Disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis dan statin

Psoriasis adalah salah satu masalah medis dan sosial terpenting dari dermatologi modern. Pentingnya penyakit ini disebabkan oleh tingginya frekuensi populasi (2-3%), manifestasi sistemik, kesengsaraan terapi tradisional, penurunan kualitas hidup pasien secara signifikan.

Psoriasis adalah dermatosis rekuren kronis yang bersifat multifaktorial yang ditandai dengan hiperproliferasi dan pelanggaran diferensiasi sel epidermis, reaksi inflamasi pada dermis. Untuk penyakit ini ditandai dengan seringnya terjadi kerusakan sendi dan kemungkinan keterlibatan dalam proses patologis organ lain (jantung dan pembuluh darah, mata, usus, ginjal). Perhatian yang ketat terhadap penyakit ini disebabkan tidak hanya dengan tingginya berat jenis dermatosis di antara penyakit kulit lainnya, tetapi juga meningkatnya morbiditas, peningkatan kasus penyakit parah, luka pada anak muda, dan kecacatan dini pada pasien.

Psoriasis saat ini dianggap sebagai penyakit kulit inflamasi yang dimediasi kekebalan tubuh. Mekanisme imunologi pengembangan adalah tipe Th-1, dengan respon seluler disertai dengan ekspresi interferon (IFN) y, faktor nekrosis tumor (FIO) a, produksi interleukin (IL) 1, 2, 6, 8, 17, dll.

Pasien dengan berbagai penyakit kekebalan-dimediasi, termasuk psoriasis, memiliki risiko tinggi "Sistem" komorbiditas, misalnya, penyakit kardiovaskular (CVD), obesitas, diabetes, limfoma, multiple sclerosis. Hampir setengah dari pasien psoriasis berusia di atas 65 tahun memiliki 2-3 penyakit komorbid. Dalam psoriasis lebih cenderung daripada populasi umum, ada penyakit kardiovaskular bersamaan (hampir di 39% dari pasien.) - hipertensi (1,5 kali lebih mungkin), penyakit jantung iskemik, dll 14% dari pasien dengan psoriasis muda kardiovaskular bersamaan login - Patologi pembuluh darah dalam bentuk berbagai gangguan ritme, kelainan jantung kecil (prolaps katup mitral, akord letak abnormal), hipertensi arterial.

Sebuah studi besar tentang prevalensi CVD telah mempelajari 130.000 riwayat kasus pasien dengan psoriasis. Pada psoriasis berat, hipertensi arterial ditemukan pada 20% (pada kelompok kontrol - pada 11,9%), diabetes 7,1% (pada kelompok kontrol - 3,3%), obesitas pada 20,7% (dalam kontrol - pada 13,2%), hiperlipidemia - pada 6% pasien (dalam kontrol - pada 3,3%). Pada psoriasis, persentase perokok yang lebih tinggi - 30,1 (dalam kontrol - 21,3%). Dengan aliran dermatosis yang lebih mudah, perbedaan perbandingan dengan kontrol kurang terasa, namun tetap signifikan secara statistik. Data serupa didapat dalam analisis pasien dengan psoriasis dalam penelitian EXPRESS-II dengan infliximab]. Kejadian diabetes mellitus adalah 9,9%, hipertensi arterial 21,1%, hiperlipidemia 18,4%, yang secara signifikan lebih tinggi daripada populasi umum. Beberapa mekanisme peningkatan tekanan darah pada psoriasis telah terungkap. Pertama, produksi keratinosit endothelin-1 yang lebih tinggi, faktor vasokonstriktor yang kuat. Kedua, peningkatan tingkat oksidasi radikal bebas pada psoriasis menyebabkan terganggunya fungsi endotel dan bioavailabilitas NO.

Ilmuwan Eropa, berdasarkan data retrospektif, berpendapat bahwa psoriasis adalah faktor risiko independen untuk infark miokard. Dan pasien muda dengan manifestasi psoriasis parah memiliki risiko infark miokard terbesar. Peningkatan risiko kematian CVD sebesar 50% pada orang muda yang menderita psoriasis telah dicatat. Harapan hidup pasien tersebut kurang dari individu sehat: pria - 3,5 tahun, wanita - 4,4 tahun.

Psoriasis disertai dengan peningkatan denyut jantung, baik di siang hari maupun malam hari, sesuai dengan pemantauan holter, gangguan ritme supraventrikular. Pada psoriasis berat, keadaan hiperkoagulasi berkembang.

Trombosit menempel pada sel endotel yang diaktivasi, mengeluarkan sejumlah sitokin pro-inflamasi, menciptakan dasar pembentukan awal plak aterosklerotik pada psoriasis.

Hal ini diyakini bahwa perkembangan kondisi co-morbid, kemungkinan besar, berdasarkan penyakit umum patogenesis dikombinasikan dan tidak tergantung pada faktor-faktor ekonomi, akses ke perawatan kesehatan, dan lain-lain. Peradangan memainkan peran kunci dalam patogenesis banyak penyakit kronis inflamasi sistemik, termasuk psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus , serta dalam perkembangan aterosklerosis. Dalam doktrin psoriasis modern, peran patogenik yang signifikan diberikan pada peradangan kronis, yang bersama dengan komponen "patogenetik" imunopatologis (sifat imunopatologis peradangan) menyebabkan gangguan metabolik dan vaskular.

Menurut studi klinis, psoriasis itu sendiri secara keseluruhan dapat menjadi faktor risiko untuk aterosklerosis, yang konsisten dengan representasi diketahui dari partisipasi inflamasi sistemik kronis dalam perkembangan penyakit. Studi klinis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa peran kunci dalam perkembangan aterosklerosis, dan psoriasis menguntungkan memainkan sitokin yang sama (IL-1, -6, TNF dan m. P.). Penyebab asosiasi psoriasis dengan aterosklerosis tetap menjadi subyek perdebatan ilmiah, tetapi pada kondisi patologis dapat terjadi aktivasi umum peradangan non-spesifik dan kerusakan endotel radikal bebas reaktif oleh teroksidasi lipoprotein low density (LDL), tekanan hidrostatik tinggi, hiperglikemia dan N. Gangguan fungsi sebagainya. Endothelium adalah salah satu mekanisme universal patogenesis banyak penyakit, menyebabkan perkembangan angiopati yang meningkat, aterosklerosis t. D.

Dalam literatur ada beberapa informasi tentang keadaan fungsional endotelium vaskular pada psoriasis. Pada pasien dengan psoriasis pria, peningkatan aktivitas faktor von Willebrand, endothelin I, didirikan, terutama dalam proses yang lazim dan kombinasi dengan sindrom metabolik. Disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis dan hipertensi mungkin karena pelanggaran terhadap aktivitas metabolisme oksidatif dari L-arginin dan penurunan bioavailabilitas muncul N0 dan tingkat tinggi inaktivasi, keadaan stres oksidatif dan pelanggaran status antioksidan. Pada pasien dengan psoriasis, menurut ultrasonografi, terganggu fungsi endotel, menebal lapisan intima-media dibandingkan dengan orang yang sehat, yang menunjukkan bahwa psoriasis merupakan faktor risiko independen untuk aterosklerosis subklinis.

Kerusakan pada endotelium bisa menjadi hasil tindakan berbagai faktor, termasuk peningkatan kadar homosistein, LDL, resistensi insulin, dan lain-lain, tingkatnya berkorelasi dengan disfungsi endotel. Data klinis dan statistik akumulasi penelitian mengkonfirmasi fakta gangguan metabolisme lipid pada psoriasis, karakteristik proses aterosklerotik. Pada 72,3% pasien dengan psoriasis, tipe dislipidemia IIb terdeteksi, yang dikaitkan dengan psoriasis berat, pada 60% pasien dengan CVD. Dengan hipertensi arterial bersamaan, pasien dengan psoriasis pria memiliki profil serum aterogenik. Kerusakan berulang pada endotelium (tekanan mekanis pada dinding pembuluh darah dengan hipertensi arteri, dll.) Dan peningkatan aliran fokus lipoprotein plasma adalah mekanisme utama aterogenesis.

Kami telah menunjukkan adanya disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis biasa berdasarkan studi tentang kandungan faktor penghambat endotel tertentu dalam serum dan zat dimana endotelium mengatur pertumbuhan pembuluh darah. Salah satu dari sekian banyak penanda biokimia yang bertujuan mendeteksi disfungsi endotel adalah protein C-reaktif (CRP). Pada pasien dengan psoriasis, peningkatan yang signifikan dalam kandungan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dalam darah telah terbentuk. Pada 83,9% pasien, tingkat VEGF melebihi 200 pg / ml (lebih dari 3 kali kelompok kontrol). Tingkat perubahan pada indikator ini bergantung pada stadium dan prevalensi dermatosis, adanya patologi bersamaan (kardiovaskular), kelainan metabolisme lipid. Peningkatan CRP yang signifikan diamati pada pasien dengan psoriasis lanjut. Korelasi langsung antara tingkat CRP dan indeks PASI terungkap. Studi tentang profil lipid serum darah memungkinkan untuk menetapkan pelanggaran metabolisme lipid pada 68% pasien, perbedaan yang signifikan pada OXC, kolesterol LDL, kolesterol VLDL dan TG pada pasien sebelum dan sesudah 45 tahun dibandingkan dengan orang sehat (p <0,05) . Hiperkolesterolemia terdeteksi pada 30,8% pasien di bawah usia 45 tahun dan 75,0% pada pasien berusia di atas 45 tahun. Pada 68% pasien tingkat kolesterol LDL lebih tinggi dari biasanya, kebanyakan pasien memiliki hipertrigliseridemia. Kandungan kolesterol HDL lebih rendah pada subyek sehat pada 56% kasus, lebih sering pada pasien yang berusia lebih dari 45 tahun.

Pilihan metode pengobatan pasien dengan psoriasis, sebagai aturan, ditentukan oleh tingkat keparahan penyakit. Menurut beberapa perkiraan, 60-75% pasien memiliki pengobatan eksternal yang efektif, namun dengan psoriasis lanjut, penggunaan fototerapi tambahan, perawatan sistemik atau kombinasi dari keduanya diperlukan. Semua metode pengobatan psoriasis sistemik dirancang untuk kursus singkat karena spektrum efek klinis yang signifikan secara signifikan dari obat yang digunakan. Terapi sistemik tidak memungkinkan pemantauan jalannya penyakit untuk waktu yang lama, pasien dengan bentuk psoriasis parah sering kecewa dengan rendahnya efektivitas pengobatan. Perlu dicatat efek terapi sistemik (cytostatika) psoriasis pada keadaan endotelium vaskular dan, oleh karena itu, peningkatan risiko pengembangan komplikasi kardiovaskular. Dengan demikian, pengobatan dengan metotreksat, disertai efek hepatotoksik, disertai dengan peningkatan tingkat homosistein yang signifikan, salah satu tanda risiko penyakit kardiovaskular. Perubahan yang merugikan pada metabolisme lipid ditandai dengan terapi dengan acitretin. Cyclosporine memiliki efek nefrotoksik, menyebabkan gangguan metabolik berupa hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia. Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian lebih diberikan pada penggunaan inhibitor HMG-CoA reduktase - statin untuk berbagai penyakit peradangan kronis. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis menemukan hubungan yang menguntungkan antara statin (simvastatin, atorvastatin), aktivitas penyakit, serta tingkat penanda peradangan - .. CRP, IL-6 dll Ada pandangan bahwa statin berhubungan dengan agen hipolipidemik, memiliki sejumlah efek non-lipid tambahan, pleiotropik dan dapat digunakan pada pasien dengan penyakit kulit inflamasi kronis (skleroderma terbatas, lupus eritematosus kronis). Efek statoprotektif statin - perbaikan fungsi endotel, penurunan tingkat marker peradangan, kerusakan jaringan - berkembang lebih cepat daripada kadar OKHS darah menurun. Pada pasien dengan penyakit kulit inflamasi kronis, salah satu yang paling penting dalam mewujudkan mekanisme kerja statin adalah sifat imunomodulatorinya. Statin memiliki kemampuan untuk mengurangi ekspresi dan efek dari berbagai molekul pada permukaan leukosit, mampu memblokir migrasi transendothelial neutrofil chemotaxis dan sekresi beberapa sitokin proinflamasi seperti TNF a, IFN y.

Pada tahun 2007, hasil studi simvastatin pertama pada pasien psoriasis dipaparkan. Terapi dengan pasien simvastatin 7 selama 8 minggu menghasilkan penurunan indeks PASI yang signifikan sebesar 47,3%, serta peningkatan kualitas hidup pada skala DLQJ. Pengobatan dengan atorvastatin 48 pasien dengan psoriasis lanjut dan hipertensi arterial yang dikombinasikan dengan terapi standar secara signifikan mengurangi kandungan OXC, TG dan LDL, indeks PASI pada akhir bulan pertama pengobatan. Pada bulan ke 6 terapi, peningkatan lebih lanjut efek klinis dicatat.

Rosuvastatin adalah statin dari generasi terakhir, penghambat sintetis HMG-CoA reduktase sepenuhnya. Obat ini memiliki paruh terpanjang di antara semua statin dan merupakan satu-satunya statin yang dimetabolisme minimal oleh sistem sitokrom P450, dan oleh karena itu kemungkinan interaksinya dengan banyak obat rendah. Properti rosuvastatin ini memfasilitasi pengangkatannya sebagai bagian dari terapi pasien yang kompleks. Molekul Rosewastatin lebih bersifat hidrofilik daripada molekul statin lain, sangat selektif untuk membran hepatosit dan memiliki efek penghambatan yang lebih nyata pada sintesis kolesterol LDL dibandingkan statin lainnya. Salah satu fitur utama rosuvastatin adalah khasiat penurunan lipid yang sudah ada pada dosis awal (10 mg per hari), yang meningkat dengan dosis meningkat hingga maksimum. Juga ditetapkan bahwa obat ini mampu meningkatkan kadar kolesterol HDL secara andal, yang merupakan penanda independen risiko kardiovaskular, dan efek ini lebih unggul daripada atorvastatin. Potensi anti-inflamasi rosuvastatin yang kuat dapat dijelaskan dengan kemampuannya memasuki sirkulasi sistemik pada konsentrasi sangat tinggi, sementara statin lainnya "bekerja" hanya di hati.

Pengalaman penggunaan terapi kompleks pada 24 pasien dengan psoriasis biasa pada usia 47-65 tahun rosuvastatin (dalam dosis 10 mg) tidak hanya menunjukkan efek hipolipidemia tetapi juga efek antiinflamasi obat pada akhir minggu ke-4. Selama pengobatan dengan rosuvastatin, penurunan yang signifikan pada tingkat VEGF (sebesar 36,2%) dan CRP (sekitar 54,4%), OCS (25,3%), TG (32,6%), kolesterol LDL (dengan 36, 4%) relatif terhadap indikator pra-pengobatan. Terjadi penurunan yang signifikan pada indeks PASI (dari 19,3 ± 2,3 sampai 11,4 ± 1,1 poin).

Perlu dicatat bahwa tidak ada efek samping, serta perubahan tingkat transaminase hati, bilirubin dan glukosa darah pada latar belakang rosuvastatin tidak terdeteksi.

Dengan demikian, terapi rosuvastatin menyebabkan tidak hanya untuk mengurangi aterogenik fraksi lipid dan faktor peradangan, tetapi juga mengurangi faktor pertumbuhan endotel vaskular. Kurangnya korelasi antara CRP dan VEGF menunjukkan bahwa VEGF adalah reduksi langsung, tidak dimediasi melalui efek pada lipid darah dan faktor inflamasi efek obat. Saat ini, membuktikan bahwa efek statin multifaset - mereka memiliki efek positif pada profil lipid, pertumbuhan neoplastik, menghambat perkembangan proses ini, memiliki efek pleiotropic menguntungkan (termasuk meningkatkan fungsi endotel, meningkatkan bioaktivitas oksida nitrat dapat menstabilkan psoriasis dan aterosklerosis plak per memperhitungkan penghambatan angiogenesis di dalamnya). Mengingat efek statin yang dijelaskan di atas, dan juga keamanan penggunaannya, kemungkinan pemberian oral dan biaya yang relatif rendah, tampaknya tepat untuk menggunakannya dalam psoriasis.

EI Sarian Disfungsi endotel pada pasien dengan psoriasis dan statin // International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]