Gagal hati dengan kemoterapi kanker

Tidak ada definisi kekurangan insufisiensi hati (PN) secara umum. Banyak dokter di bawah PN memahami sindrom yang berkembang pada penyakit hati akut atau kronis, mekanisme patogenetik utamanya adalah insufisiensi sel hati dan hipertensi portal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologi

Hepatitis obat dengan tingkat keparahan bervariasi dikembangkan pada 2-10% pasien rawat inap yang menderita kanker.

[8], [9], [10]

Penyebab

Pada pasien lansia, efek hepatotoksik obat meningkat, yang berkontribusi terhadap perkembangan gagal hati, hal ini disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim yang terlibat dalam biotransformasi obat-obatan, penurunan volume hati dan penurunan aliran darah hati.

[11],

Bagaimana insufisiensi hati berkembang dengan kemoterapi kanker?

Metabolisme obat dalam hati bisa, walaupun agak kondisional, dibagi menjadi beberapa fase:

• Tahap 1 - metabolisme yang melibatkan sistem fraksi mikrosomal hepatosit, monooksiogenase, reduktase sitokrom-C dan sitokrom P450. Kofaktor universal dalam sistem ini adalah NADP yang telah dipulihkan.
• Tahap 2 - biotransformasi dimana obat atau metabolitnya terpapar, esensi fasa adalah konjugasi metabolit dengan molekul endogen. Sistem enzim yang menyediakan konjugasi tidak spesifik untuk hati, mereka terdeteksi dalam konsentrasi yang cukup tinggi.
• Fase 3 - transport aktif dan ekskresi produk biotransformasi dengan empedu dan urin.

Ada beberapa mekanisme utama kerusakan obat pada hati:

• Pelanggaran proses metabolisme pada hepatosit (terutama zona asinus).
• Penghancuran beracun dari struktur subselular.
• Induksi reaksi imun.
• Karsinogenesis
• Gangguan suplai darah hepatosit.
• Eksaserbasi dari lesi hepatoselular yang ada sebelumnya.

Daftar obat hepatotoksik

Gejala gagal hati dalam kemoterapi kanker

Manifestasi klinis dan morfologi lesi hati obat diklasifikasikan menjadi nekrosis hepatosit dan III zona asinus saya, tsitopatii mitokondria, steatohepatitis, fibrosis hati, penyakit pembuluh darah, hepatitis akut dan kronis, reaksi hipersensitivitas, kolestasis akut dan kronis, kolangitis, stasis empedu.

Nekrosis hepatosit dari zona III asini terjadi dengan penggunaan parasetamol, salisilat, kokain. Kerusakan pada hepatosit dalam jenis kerusakan obat pada hati ini disebabkan oleh metabolit aktif obat yang memiliki polaritas tinggi. Intermediet ini memiliki efek alkilasi atau asetilasi yang diucapkan, yang disertai dengan penurunan detoksifikasi intraselular dan ditandai dengan penurunan yang signifikan pada kandungan glutathione (peptida endogen), salah satu agen detoksifikasi intraselular yang paling penting. Gambaran klinis termasuk kekalahan organ dan sistem lain, khususnya ginjal, yang dinyatakan melanggar fungsi mereka, sampai pada perkembangan OPN.

Nekrosis hepatosit zona 1 asin menyebabkan zat besi dan senyawa organofosfat bila tertelan dalam dosis besar. Tidak ada tanda keterlibatan yang jelas dalam proses ginjal dalam gambaran klinis, bagaimanapun, kerusakan gastrointestinal (gastritis dan enteritis) sering diamati.

Sitopati mitokondria dikaitkan dengan pemberian antibiotik tetrasiklin (doksisiklin) dan analog nukleosida untuk pengobatan infeksi virus (ddI, AZT). Mekanisme aksi toksik adalah karena adanya blokade enzim rantai pernafasan di mitokondria. Gambaran morfologi dari kekalahan parenkim hepatik ditandai oleh nekrosis hepatosit, terutama di zona III. Dari sudut pandang klinis, pengembangan hyperammonemia, laktat-asidosis, hipoglikemia, sindroma dispepsia dan polineuropati diamati.

Steatogepatitis disebabkan oleh penggunaan estrogen sintetis, antagonis ion kalsium dan obat antimalaria. Secara klinis, lesi diwakili sangat luas akibat peningkatan asimtomatik pada aktivitas transaminase terhadap perkembangan gagal hati fulminan (2-6% kasus kerusakan obat jenis ini), juga memungkinkan untuk mengembangkan sindrom kolestasis.

Fibrosis hati dikaitkan dengan penggunaan sitostatika, retinoid, senyawa arsenik. Fibrosis dari satu tingkat derajat keparahan lain saat proses morfologi berkembang dengan kerusakan pada parenkim hepatik dari hampir semua jenis. Namun, dalam beberapa perwujudan, kerusakan hati aktif obat adalah fitur morfologi utama, dimana jaringan fibrosa terbentuk terutama dalam ruang perisinusoidal, menyebabkan terganggunya aliran darah di sinusoid dan batas pelanggaran fungsi hepatosit manifestasi klinis yang jauh lebih rendah - netsirroticheskaya hipertensi portal.

Kerusakan vaskular diwakili oleh peliosis, penyakit veno-occlusive dan sinusoid. Ketika pasien diperiksa, pembesaran hati, asites, sitolisis ditandai dan ikterus ringan pada tahap awal terungkap.

• Ekspansi sinusoid terutama terlokalisasi di zona I acinus, prosesnya diamati saat kontrasepsi, anabolik steroid dan azatioprin digunakan.
• Peliosis - morfologi luka hati obat varian, dimana rongga besar yang terbentuk diisi dengan kerusakan darah hati tersebut karena penggunaan kontrasepsi, androgen, steroid anabolik, obat anti-estrogenik (tamoxifen) persiapan antigonadotropnym.
• Penyakit Venokoklyuzionnaya paling sering dikaitkan dengan penggunaan sitostatika (siklofosfamid, turunan urea) dan ditandai dengan kerusakan vena hati kecil pada zona III acinus, yang sangat sensitif terhadap zat beracun.

Hepatitis akut dijelaskan dengan penggunaan agen anti-tuberkulosis (isoniazid), aminoglikosida, obat antijamur (ketokonazol, flukonazol), androgen (flutamida), tidak mungkin memprediksi perkembangan hepatitis akut. Kekalahan hati terdeteksi sekitar 5-8 hari setelah dimulainya penggunaan narkoba. Periode pra-telur ditandai dengan gejala nonspesifik anoreksia, dispepsia, adinamia. Pada periode icteric, achiolia, penggelapan urin, hepatomegali, berkorelasi dengan peningkatan aktivitas transaminase diamati. Dengan penarikan obat, kiranya menyebabkan penyakit ini, regresi gejala klinisnya cepat, namun perkembangan gagal hati fulminan adalah mungkin. Secara klinis dan morfologis membedakan kerusakan hati jenis ini dari hepatitis virus akut tidak mungkin keparahan infiltrasi inflamasi berbeda, nekrosis kian berkembang.

Hepatitis kronis, berdasarkan karakteristiknya, menyerupai hepatitis autoimun, tidak ada penanda infeksi virus, dalam beberapa kasus adalah mungkin untuk mendeteksi autoantibodi. Hepatitis akibat obat kronis sering terdeteksi secara kebetulan, tanpa episode hepatitis akut yang sebelumnya didiagnosis. Gambaran morfologi ditandai terutama oleh pelarutan acinar dan periportal lesi, kandungan sejumlah besar sel plasma di infiltrate, kadang-kadang diekspresikan oleh fibrosis. Dari obat-obatan yang bisa menyebabkan kerusakan hati pada jenis ini, Anda bisa mencatat isoniazid, nitrofuran, antibiotik.

Reaksi hipersensitivitas menyebabkan sulfonamida, NSAID, antitiroid dan antikonvulsan. Gambaran morfologi nekrosis "beraneka ragam", keterlibatan dalam proses saluran empedu, infiltrasi eosinofilik signifikan dari parenkim hati, pembentukan granuloma. Gambaran klinis kerusakan hati beragam dari manifestasi hepatitis akut biasa dengan aktivitas sedang sampai bentuk yang sangat aktif dengan ikterus, artritis, vaskulitis kulit, eosinofilia dan hemolisis yang parah.

Kolestasis tubular berkembang dengan asupan obat hormonal (androgen, estrogen) yang mengandung cincin siklopentana perhydrophenanthrene. Juga, patologi hati ini menginduksi steroid anabolik, siklosporin proses Patofisiologi A. Didasarkan pada pengurangan aliran empedu, yang independen dari asam empedu menurun fluiditas membran dan sinusoid kontraktilitas okolokanaltsevyh mikrofilamen mengatasi kepadatan antar kontak. Tanda morfologi adalah architectonics hati yang diawetkan, komponen cholestatic terutama mempengaruhi zona III acinus dengan perkembangan reaksi seluler yang lemah. Manifestasi klinis utama meliputi pruritus dengan tingkat bilirubin yang tidak signifikan, peningkatan aktivitas transaminase sementara, sementara peningkatan aktivitas alkaline phosphatase (APF) tidak selalu tercatat, seringkali tetap berada dalam kisaran normal.

Pada kolestasis tubulus parenkim, kerusakan yang lebih signifikan pada hepatosit dicatat. Obat utama yang menyebabkan kerusakan hati jenis ini adalah sulfonamida, penisilin, makrolida (eritromisin). Gambaran morfologi diwakili oleh komponen cholestatic, kebanyakan di zona III dan I acinus, dengan reaksi seluler yang diucapkan yang terlokalisasi terutama di portal, sementara di infiltrate eosinofil terdeteksi dalam jumlah besar, mungkin juga pembentukan granuloma. Gambaran klinis yang khas adalah sindrom kolestasis berkepanjangan (beberapa bulan atau tahun, meskipun penarikan obat).

Kolestasis intra-aliran. Saluran dan tubulus diisi dengan bekuan yang mengandung bilirubin dan empedu konsentrat, tanpa reaksi inflamasi di jaringan sekitarnya. Kerusakan obat ini pada hati sangat jarang (dijelaskan reaksi serupa saat mengambil hanya benoxiprofen, yang perawatannya saat ini dilarang).

Sludge empedu mencirikan pelanggaran saluran empedu melalui saluran ekstrahepatik. Fenomena ini disebabkan oleh pelanggaran pengangkutan asam empedu di hati dan ekskresi lipid dengan empedu. Perubahan sifat fisikokimia empedu dikombinasikan dengan peningkatan kandungan garam kalsium dari sediaan obat. Obat utama, penggunaan yang dikaitkan dengan pengembangan sindrom lumpur, adalah antibiotik dari kelompok sefalosporin (ceftriaxone, ceftazidime). Secara klinis, lumpur sering terjadi secara asimtomatik, namun beberapa pasien mengembangkan serangan kolik empedu.

Sclerosing cholangitis berkembang ketika agen antitumor diresepkan (5-fluorourasil, cisplatin) langsung ke arteri hepatik, terapi sinar-X dengan iradiasi pada perut bagian bawah. Gambaran klinis ditandai dengan kolestasis persisten dan gigih. Tanda utama bahwa komplikasi ini dapat dibedakan dari primary sclerosing cholangitis adalah introduksi saluran pankreas.

Diagnostik

[12], [13], [14], [15]

Penelitian laboratorium

Studi klinis dan biokimia terhadap integritas sel, kapasitas ekskretoris dan kolestasis, fungsi hati, aktivitas mesenchymal dan respons kekebalan digunakan untuk menilai kerusakan hepatosit.

Studi Integritas Sel

Gejala klinis dinyatakan dengan intoksikasi dan penyakit kuning dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Tes enzim adalah indikator sitolisis hepatosit yang sangat sensitif, yang menentukan peran mereka dalam diagnosis primer hepatitis akut dari etiologi yang berbeda. Hitung koefisien ACT / ALT, biasanya mendekati 1. Penurunannya kurang dari 0,7 juga menguatkan hati, dan timbulnya genesis hyperfermentemia 1,3 - non-hati. Penurunan yang sangat signifikan dalam koefisien dianggap sebagai indikator kerusakan hati parah. Untuk menilai sifat hyperfermentemia, ketergantungan hepatogeniknya, penelitian tentang aktivitas enzim spesifik hati - sorbitol dehydrogenase (SDG), fruktosa-1-fosfataldolase, urokinase dan beberapa lainnya digunakan. Kerusakan yang lebih parah pada sel hati timbul dari penghancuran mitokondria dan disertai dengan peningkatan kadar glutamat dehidrogenase (GldgH).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Kajian kemampuan ekskretoris dan kolestasis

Nilai tukar bilirubin secara signifikan melengkapi penilaian klinis ikterus dan menentukan tingkat kerusakan pada parenkim hati. Yang lebih informatif adalah hasil penentuan kuantitatif yang terpisah dari fraksi bilirubin bebas dan terikat dalam darah. Indeks Bilirubin adalah rasio fraksi terikat total isinya pada hepatitis virus dan 50-60%, sementara di bawah kondisi fisiologis fraksi terkait tidak hadir atau isinya tidak melebihi 20-25%. Penyempitan alam jaundice (dominasi sitolisis atau kolestasis) adalah penting untuk menginformasikan rencana perawatan pasien, memilih agen terapi yang paling rasional. Cholestasis adalah konsep fungsional, yang menandai pelanggaran arus keluar empedu. Dengan demikian, di hati dan menumpuk di dalam darah tidak hanya pigmen empedu (bilirubinglyukuronidy) sebagai penyakit kuning cytolytic alam, tetapi komponen lain dari asam empedu empedu, kolesterol, enzim ekskretoris, yaitu. E. Alkaline fosfatase, leusin aminopeptidase (LAP), y glutamintranspeptidase COGT), dan dengan kolestasis dan tembaga berkepanjangan. Munculnya ikterus itu sendiri belum menunjukkan perkembangan kolestasis. Secara signifikan lebih jarang, tanda-tanda pelanggaran aliran empedu terdeteksi dengan bentuk anicteric dari gagal hati. Kriteria kolestasis dalam kasus ini adalah data ultrasound hati, deteksi saluran empedu yang melebar.

Tes fungsi hati

Dengan kerusakan parah pada parenkim hati, atau PN fulminan, sintesis hampir semua protein plasma berkurang. Penurunan tingkat albumin, cholinesterase (CE) dan faktor koagulasi dalam plasma menyertai penyakit hati kronis.

Studi aktivitas mesenkim

Penelitian ini dilakukan dengan menentukan kadar globulin-globulin, imunoglobulin dan peptida procollagen-III. Penyakit hati kronis disertai dengan peningkatan kadar globulin-globulin, IgA, IgG dan IgM. Selain itu, imunoglobulinemia mengindikasikan proses autoimun yang diucapkan.

Evaluasi respon imun

Metode ini digunakan untuk diagnosis banding dan evaluasi jalannya penyakit hati.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Penelitian instrumental

Untuk mengkonfirmasi hasil berbagai studi klinis dan biokimia, studi instrumental CT, skintigrafi hati, ultrasound dan laparoskopi digunakan.

Pengobatan gagal hati dalam kemoterapi kanker

Program pengobatan harus komprehensif dan mencakup dua area utama (terapi etiotropik dan patogenetik). Terapi Etiotropik ditujukan untuk koreksi terapi antitumor, hal ini dilakukan sesuai dengan rekomendasi WHO, yang membedakan lima tingkat intensitas efek samping obat antitumor dan manifestasi hepatotoksisitas dari 0-tidak adanya manifestasi pada koma 4-hati. Mengingat hal ini, penyesuaian dosis sitostatika telah dikembangkan tergantung pada fungsi hati. Dengan deviasi indikator laboratorium yang terus-menerus dari tingkat normal, dianjurkan untuk menghentikan terapi antitumor.

Pengurangan dosis anthracyclines sebesar 50%, dari sitostatika lainnya sebesar 25% dengan peningkatan kadar bilirubin total sebesar 1,26-2,5 kali, transaminase 2-5 kali.

Pengurangan dosis anthracyclines sebesar 75%, sitostatika lainnya sebesar 50% dengan peningkatan kadar bilirubin total sebesar 2,6-5 kali, transaminase sebesar 5,1-10 kali.

Dalam program terapi patogenetik, terapi dasar dan non-spesifik diberikan.

Terapi dasar adalah kompleksitas tindakan yang tidak terkait dengan penggunaan obat-obatan dan ditujukan untuk menyediakan rezim pelindung dan nutrisi terapeutik yang memadai.

Terapi obat nonspesifik meliputi normalisasi asam amino dan homeostasis elektrolit, pencapaian keseimbangan nitrogen positif, pencegahan dan pengobatan PE, serta detoksifikasi dan terapi metabolik.

Obat

Terapi obat melibatkan penggunaan obat yang ditargetkan untuk kerusakan hati, obat-obatan yang mengurangi penyerapan amonia yang terbentuk di usus besar, dan obat-obatan yang memperbaiki pembentukan amonia di hati.

Persiapan yang mengurangi pembentukan, penyerapan amonia dan racun lainnya yang terbentuk di usus besar.

Laktulosa 10-30 ml 3 kali sehari, laktitol 0,3-0,5 g / kg per hari. Dosisnya dipilih secara individu, optimal, jika pengangkatannya mencapai tinja lunak 2-3 kali sehari.

Antibiotik (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Efektivitas antibiotik mirip dengan laktulosa. Selain itu, antibiotik cepat menghentikan gejala PE dan lebih baik ditoleransi daripada laktulosa. Kerugian yang signifikan dari perawatan antibiotik adalah durasi penggunaannya yang terbatas (5-7 hari).

Obat yang ditargetkan oleh target dengan kerusakan hati kecil. Ademetionine, asam ursodeoxycholic (UDCA), fosfolipid esensial, flumecinol, dan metadoksin dapat diklasifikasikan.

Ademethionine diproduksi dalam botol dengan lyophilizate untuk injeksi dan tablet dalam lapisan enterik. Obat ini awalnya diberikan secara parenteral selama 5-10 ml (400-800 mg) secara intravena atau intramuskular selama 10-14 hari, kemudian 400-800 mg (1-2 tablet) 2 kali sehari. Durasi pengobatan adalah 30 hari. Jika perlu, mungkin untuk memperpanjang atau mengulangi kursus. Pasien yang berisiko harus terus menerima ademetionine selama kemoterapi. Kontraindikasi terhadap penunjukan ademetionine belum dilakukan.

Indikasi untuk penggunaan:

• munculnya ikterus dan hyperfermentemia (peningkatan transaminase 5 kali atau lebih) dengan hepatitis beracun atau virus, dengan kolestasis,
• pasien yang awalnya terinfeksi virus hepatitis B dan C,
• pencegahan hepatotoksisitas pada pasien yang memiliki riwayat kerusakan hati pada program polikemoterapi sebelumnya,
• pengurangan manifestasi hepatopati yang sudah dikembangkan,
• rencana polychemotherapy dosis tinggi,
• transplantasi sumsum tulang

UDCA - asam empedu tersier, terbentuk di hepatosit dan usus, bersifat hidrofilik dan tidak beracun. Saat meresepkan obat, mekanisme berikut dianggap choleretic, immunomodulating, choleretic, antifibrotic actions, serta efek sitoprotektif yang diarahkan ke hepatosit dan saluran empedu. Tetapkan 10-15 mg / kg per hari untuk resolusi cholestasis. Agen Cholagogue membantu menjaga sekresi empedu dan mencegah pengembunan empedu. Penggunaan obat yang disarankan hanya setelah penghentian achiolia lengkap, jika tidak, stimulasi sekresi empedu dapat memicu hipertensi biliaris dan mendorong perkembangan kolestasis.

Koleretik obat empedu zhelchesoderzhaschie (digunakan setelah makan), sayuran bunga Immortelle, rambut jagung, choleretic biaya flakumin, tanatsehol, naik pinggul ekstrak, minyak vitamin yang larut dalam retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipid, atau fosfogliserida diklasifikasikan sebagai golongan lipida yang sangat khusus, yaitu ester dari asam gliserofosfat. Fungsi utamanya adalah pembentukan lapisan lipid ganda pada selaput sel. Modus yang disarankan untuk menggunakan fosfolipid + multivitamin adalah 2 kapsul 2-4 kali sehari selama paling sedikit 2-3 bulan, fosfolipid - ampul 2-4 5 ml selama 4-6 minggu (1 ampul mengandung 250 mg fosfolipid esensial), kapsul memberi resep 3 sehari sekali, 4-6 minggu (sebelum makan). Saat meresepkan obat golongan ini, adalah mungkin untuk mencapai efek klinis yang signifikan:

• Penurunan tingkat indikator enzim hati dalam plasma darah,
• melemahnya peroksidasi lipid,
• pengurangan tingkat kerusakan membran,
• percepatan regenerasi hepatosit,
• Perbaiki proses metabolisme yang terjadi di hati.

Flumecinol diklasifikasikan sebagai sekelompok induser tipe fenobarbital. Bila diberikan, peningkatan yang signifikan dalam kandungan total enzim kunci dari sistem monooxygenase sitokrom P450 dicatat, dan aktivitas enzim hati glukosa-glukathione-B transferase meningkat. Pemberian flumecinol diindikasikan untuk pasien yang awalnya terinfeksi virus hepatitis B dan C, dan pada pasien dengan riwayat reaksi hati yang signifikan terhadap terapi sebelumnya. Regimen yang direkomendasikan untuk flumecinol adalah 10 mg / kg berat badan (tapi tidak lebih dari 800 mg) seminggu sekali. Untuk mengurangi manifestasi hepatopati - 1-2 obat yang sudah dikembangkan, untuk mencegah manifestasi hepatotoksisitas, Anda memerlukan asupan obat secara konstan selama kemoterapi.

Metadoksin adalah pasangan ion pyridoxine dan pyrrolidone dari asam karboksilat. Obat ini diresepkan terlebih dahulu dalam 5-10 ml (300-600 mg) secara intravena atau intramuskular selama 10-14 hari, dan kemudian 500-1000 mg (1-2 tablet) 2 kali sehari. Dengan pemberian intravena, dosis obat yang dibutuhkan diencerkan dalam 500 ml larutan natrium klorida isotonik atau larutan glukosa 5% dan injeksi injeksi selama 1,5 jam. Durasi kursus adalah 30 hari. Jika perlu, mungkin untuk memperpanjang atau mengulangi kursus. Penggunaan metadoksin dapat memperbaiki keadaan subjektif pasien, mengurangi tanda-tanda depresi. Tujuan metadoksin ditunjukkan:

• pasien yang mengalami anamnesis kerusakan hati alkoholik,
• pasien dengan anamnesis yang memiliki informasi tentang reaksi toksik hati di program polikemoterapi sebelumnya,
• dengan polychemotherapy dosis tinggi yang direncanakan,
• Saat transplantasi sumsum.

Obat yang memperbaiki pembentukan amonia di hati - ornithine aspartate mempengaruhi bagian-bagian tertentu dari gangguan metabolisme hepar dan patogenesis PE. Granulat dilarutkan dalam 200 ml cairan dan diambil setelah makan, konsentrat larutan infus dilarutkan dalam 500 ml larutan infus. Pasien dengan insufisiensi hati kronis pada periode remisi direkomendasikan untuk minum oral ornithine dosis 9-18 g per hari.

Skema penerapan ornithine

Granulate	Konsentrasilah untuk infus
Hepatitis kronis dari berbagai genesis (termasuk virus, alkohol beracun), degenerasi lemak	Hepatitis kronis dari berbagai genesis (dalam virus, beracun alkohol), degenerasi lemak
Dengan gejala berat, 3 kali 2 paket granulate per hari	Pada simtomatologi neurologis yang diekspresikan (dosis tinggi) sampai 4 ampul sehari
Dengan gejala sedang 2-3 kali per 1 paket granulate per hari	Sirosis hati dengan simtomatologi ringan 1-4 ampul sehari
Sirosis hati dengan simtomatologi berat PE 3 kali per 1-2 bungkus granulate per hari, tergantung dari tingkat keparahan penyakitnya.	Sirosis hati dengan gejala PE berat dengan gangguan jiwa (precoma) atau koma hingga 8 ampul sehari.