Hepatitis akibat obat akut

Hepatitis obat akut hanya berkembang pada sebagian kecil pasien yang memakai obat-obatan terlarang, dan memanifestasikan dirinya kira-kira 1 minggu setelah dimulainya pengobatan. Kemungkinan berkembangnya hepatitis obat akut biasanya tidak dapat diprediksi. Ini tidak tergantung pada dosisnya, namun meningkat dengan penggunaan obat secara berulang.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Kerusakan hati berat dilaporkan terjadi pada 19 dari 2231 karyawan sehat, yang menerima isoniazid karena tes tuberkulin positif. Gejala lesi muncul dalam waktu 6 bulan setelah dimulainya obat; Penyakit kuning berkembang pada 13 pasien, 2 pasien meninggal.

Setelah asetilasi, isoniazid diubah menjadi hidrazin, dari mana agen asetil asetat kuat dibentuk di bawah aksi enzim lisos, yang menyebabkan nekrosis di hati.

Efek toksik isoniazid meningkat bila dikonsumsi dengan enzim inducer, misalnya dengan rifampisin, dan juga dengan alkohol, anestesi dan parasetamol. Kematian meningkat secara signifikan dengan kombinasi ioniazid dengan pirazinamida. Pada saat yang sama, PASK memperlambat sintesis enzim dan, barangkali, ini menjelaskan keamanan relatif kombinasi PASK dengan isoniazid, yang sebelumnya digunakan untuk mengobati tuberkulosis.

Pada orang-orang yang termasuk asetilator "lambat", aktivitas enzim N-acetyltransferase berkurang atau tidak ada. Sebagai kemampuan untuk asetil asetat pada hepatotoksisitas pengaruh isoniazid, tidak diketahui, namun ditemukan bahwa dalam asetol "cepat" Jepang lebih sensitif terhadap isoniazid.

Mungkin kerusakan hati terjadi dengan partisipasi mekanisme kekebalan tubuh. Namun, manifestasi alergi tidak diamati, dan kejadian kerusakan hati subklinis sangat tinggi - dari 12 sampai 20%.

Selama 8 minggu pertama pengobatan, peningkatan aktivitas transaminase sering diamati. Biasanya, asimtomatik, dan bahkan dengan penggunaan isoniazid secara terus-menerus, aktivitas mereka semakin berkurang. Meski demikian, aktivitas transaminase harus ditentukan sebelum dan sesudah dimulainya pengobatan setelah 4 minggu. Bila meningkat, tes diulang pada interval 1 minggu. Dengan semakin meningkatnya aktivitas transaminase, obat tersebut harus dihentikan.

Manifestasi klinis

Hepatitis berat sering berkembang pada orang yang berusia lebih dari 50 tahun, terutama pada wanita. Setelah 2-3 bulan pengobatan, gejala nonspesifik mungkin muncul: anoreksia dan penurunan berat badan. Setelah 1-4 minggu, penyakit kuning berkembang.

Setelah penghentian obat, hepatitis biasanya terselesaikan dengan cepat, tetapi jika penyakit kuning berkembang, angka kematiannya mencapai 10%.

Tingkat keparahan hepatitis meningkat secara signifikan jika setelah pengembangan manifestasi klinis atau peningkatan aktivitas transaminase, obat berlanjut. Jika setelah awal pengobatan lebih dari 2 bulan telah berlalu, hepatitis berlanjut lebih parah. Malnutrisi dan alkoholisme memperburuk kerusakan hati.

Bila biopsi hati menunjukkan gambaran hepatitis akut. Kelanjutan penggunaan obat ini mendorong peralihan hepatitis akut ke kronis. Penghapusan obat tersebut, tampaknya, mencegah perkembangan lesi lebih lanjut.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampisin

Rifampisin biasanya digunakan dalam kombinasi dengan isoniazid. Rifampisin dan dirinya sendiri bisa menyebabkan hepatitis ringan, namun biasanya terjadi sebagai manifestasi dari reaksi alergi umum.

Metildofa

Dalam pengobatan metildopa, peningkatan aktivitas transaminase, yang biasanya hilang bahkan dengan latar belakang penggunaan obat secara terus berlanjut, dijelaskan pada 5% kasus. Mungkin kenaikan ini disebabkan oleh metabolit, karena pada mikrosom manusia, metildopa dapat diubah menjadi zat arylating yang kuat.

Selain itu, mekanisme imun hepatotoksisitas obat yang terkait dengan aktivasi metabolit dan produksi antibodi spesifik dimungkinkan.

Lesi lebih sering terjadi pada wanita pascamenopause yang memakai methyldofu lebih dari 1-4 minggu. Biasanya hepatitis berkembang dalam 3 bulan pertama pengobatan. Hepatitis dapat didahului dengan demam jangka pendek. Dalam biopsi hati, jembatan dan nekrosis multilobular diidentifikasi. Pada tahap akut, hasil yang mematikan mungkin dilakukan, namun biasanya setelah obat dihentikan, kondisi pasien membaik.

Obat antihipertensi lainnya

Metabolisme obat antihipertensi lainnya, seperti debrisoquine, ditentukan oleh polimorfisme genetik sitokrom P450-II-D6. Hepatotoksisitas metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol dan turunan hidralazine telah terbentuk.

Enalapril (penghambat enzim pengubah angiotensin) dapat menyebabkan hepatitis disertai eosinofilia. Verapamil juga mampu menyebabkan reaksi menyerupai hepatitis akut.

Di Halle

Kekalahan hati yang disebabkan oleh halotan sangat jarang terjadi. Ini berlangsung dengan lembut, hanya ditunjukkan oleh peningkatan aktivitas transaminase, atau fulminantly (biasanya pada pasien yang sudah terpapar halotan).

Mekanisme

Hepatotoksisitas produk untuk mengurangi reaksi ditingkatkan dengan hipoksemia. Produk reaksi oksidatif juga aktif. Metabolit aktif menyebabkan LPO dan inaktivasi enzim yang memastikan metabolisme obat.

Halothane terakumulasi dalam jaringan adiposa dan disekresikan perlahan; Halotan hepatitis sering berkembang dengan latar belakang obesitas.

Mengingat perkembangan hepatitis halotan, sebagai aturan, dengan pemberian obat secara berulang, serta sifat demam dan perkembangan pada beberapa kasus eosinofilia dan ruam kulit, adalah mungkin untuk menganggap partisipasi mekanisme kekebalan tubuh. Dalam kasus hepatitis halotan, antibodi spesifik terhadap protein hati mikrosomal yang mengikat metabolit halotan dalam serum.

Pasien dan keluarga mereka didiagnosis dengan peningkatan sitotoksisitas limfosit. Kelangkaan yang ekstrem dari hepatitis fulminan membuktikan kemungkinan adanya individu biotransformasi obat berdasarkan mekanisme yang tidak biasa dan / atau reaksi patologis jaringan terhadap metabolit halotan polar.

Manifestasi klinis

Pada pasien dengan anestesi halotoxic dilakukan berulang kali, halothane hepatitis berkembang secara signifikan lebih sering. Terutama berisiko tinggi pada wanita tua yang obesitas. Kerusakan hati yang mungkin terjadi pada anak-anak.

Jika reaksi beracun berkembang dalam pengenalan pertama halotan, demam, biasanya dengan dingin disertai malaise, fenomena dispepsia nonspesifik dan nyeri di kuadran kanan atas, tidak ada lebih awal dari 7 hari (dari 8 x sampai 13-x hari) setelah operasi . Dalam kasus anestesi halotan multipel, kenaikan suhu diamati pada hari ke 1-11 setelah operasi. Segera setelah demam, biasanya 10-28 hari setelah pemberian halotan pertama dan setelah 3-17 hari dalam kasus anestesi halotane berulang, penyakit kuning berkembang. Selang waktu antara demam dan munculnya ikterus, kira-kira sama dengan 1 minggu, memiliki nilai diagnostik dan memungkinkan tidak termasuk penyebab lain penyakit kuning pasca operasi.

Jumlah leukosit dalam darah biasanya normal, kadang eosinofilia mungkin terjadi. Tingkat bilirubin serum bisa sangat tinggi, terutama pada kasus kematian, namun 40% pasien tidak melebihi 170 μmol / l (10 mg%). Halotan hepatitis juga bisa terjadi tanpa ikterus. Aktivitas transaminase sesuai dengan nilai karakteristik hepatitis virus. Terkadang ada peningkatan aktivitas serum alkalin fosfatase yang signifikan. Dengan perkembangan penyakit kuning, lethality meningkat secara signifikan. Menurut sebuah penelitian, 139 (46%) dari 310 pasien hepatitis halothane meninggal dunia. Dengan berkembangnya koma dan peningkatan yang signifikan di IIb, praktis tidak ada peluang pemulihan.

[11], [12], [13]

Perubahan hati

Perubahan hati tidak dapat berbeda dalam hal apapun dari virus hepatitis akut yang khas. Etiologi obat dapat dicurigai berdasarkan infiltrasi leukosit sinusoid, adanya granuloma dan perubahan lemak. Nekrosis bisa menjadi patuh dan pengeringan atau masif.

Selain itu, pada minggu ke 1, gambaran kerusakan hati mungkin terkait dengan kerusakan langsung oleh metabolit dengan nekrosis hepatosit masif zona 3, mencakup dua pertiga dari masing-masing acinus dan lebih.

Dengan sedikit kecurigaan, bahkan reaksi ringan setelah anestesi halotane pertama, pemberian halotan berulang kali tidak dapat diterima. Sebelum pengenalan anestesi lainnya sebaiknya hati-hati menganalisa sejarah penyakit ini.

Anestesi berulang dengan halothane dapat dilakukan tidak lebih awal dari 6 bulan setelah yang pertama. Jika ada kebutuhan untuk operasi sebelum masa kadaluwarsa, anestetik lain harus digunakan.

Enflurane dan isoflurane dimetabolisme sampai tingkat yang jauh lebih rendah daripada halotan, dan kelarutan yang buruk dalam darah menyebabkan pelepasan cepat mereka dengan udara yang dihembuskan. Akibatnya, metabolit yang kurang toksik terbentuk. Meski demikian, penggunaan isofluran secara berulang kali menandai perkembangan FPN. Meskipun kasus kerusakan hati setelah pemberian enflurane telah dijelaskan, mereka sangat jarang terjadi. Meski harganya mahal, obat ini lebih disukai daripada halotan, tapi sebaiknya tidak digunakan dalam interval pendek. Setelah halothane hepatitis, antibodi tetap bisa "mengenali" metabolit enfluran. Oleh karena itu, penggantian halotan dengan enfluran dalam anestesi berulang tidak akan mengurangi risiko kerusakan hati pada pasien dengan predisposisi.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketoconazole (nizoral)

Reaksi hati yang signifikan secara klinis dalam pengobatan ketokonazol sangat jarang terjadi. Meskipun demikian, 5-10% pasien yang memakai obat ini memiliki peningkatan aktivitas transaminase yang reversibel.

Lesi ini diamati terutama pada pasien usia lanjut (usia rata-rata 57,9 tahun), lebih sering pada wanita, biasanya dengan durasi pengobatan lebih dari 4 minggu; Mengambil obat kurang dari 10 hari tidak menimbulkan reaksi toksik. Pemeriksaan histologis sering mengungkapkan kolestasis, yang bisa menyebabkan kematian.

Reaksi mengacu pada keistimewaan, tapi tidak kebal, karena jarang menunjukkan demam, ruam, eosinofilia, atau granulomatosis. Dua kasus kematian akibat nekrosis hati yang besar, terutama dari zona 3 asini, dijelaskan.

Hepatotoksisitas dapat menjadi karakteristik agen antijamur modern - flukonazol dan itrakonazol.

Obat sitotoksik

Hepatotoksisitas obat ini dan BEP telah dibahas di atas.

Flutamide, obat antiandrogenik yang digunakan untuk mengobati kanker prostat, dapat menyebabkan hepatitis dan penyakit kuning kolestatik.

Hepatitis akut dapat menyebabkan cyproterone dan etoposide.

[21], [22], [23], [24]

Berarti itu mempengaruhi sistem saraf

Tacrin, obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer, menyebabkan hepatitis pada hampir 13% pasien. Peningkatan aktivitas transaminase, biasanya selama 3 bulan pertama pengobatan, dicatat pada setengah dari pasien. Manifestasi klinis jarang terjadi.

Dengan penarikan obat, aktivitas transaminase menurun, dengan dimulainya kembali penerimaan biasanya tidak melebihi norma, yang menunjukkan kemungkinan mengadaptasi hati untuk tacrine. Kasus kematian akibat efek hepatotoksik obat tidak dijelaskan, namun selama 3 bulan pertama pengobatan dengan tacrin, aktivitas transaminase harus dipantau.

Pemoline, stimulan sistem saraf pusat yang digunakan pada anak-anak, menyebabkan hepatitis akut (mungkin disebabkan oleh metabolit), yang dapat menyebabkan kematian pasien.

Disulfiram, yang digunakan untuk mengobati alkoholisme kronis, menyebabkan hepatitis akut, terkadang berakibat fatal.

Glafenin. Reaksi hati terhadap analgesik ini berkembang dalam waktu 2 minggu - 4 bulan setelah dimulainya prosedur. Secara klinis, ini menyerupai reaksi terhadap zinhoven. Dari 12 pasien dengan reaksi toksik terhadap glaphenin 5 terbunuh.

Clozapine. Obat untuk pengobatan skizofrenia ini bisa menyebabkan FPN.

Obat-obatan asam nikotinat lama (niasin)

Obat-obatan asam nikotinat long-acting (berbeda dengan bentuk kristal) dapat memiliki efek hepatotoksik.

Reaksi toksik berkembang 1-4 minggu setelah dimulainya pengobatan dengan dosis 2-4 mg / hari, memanifestasikan dirinya sebagai psikosis dan bisa berakibat fatal.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gejala hepatitis obat akut

Pada periode pra-zheltushnom ada gejala nonspesifik dari lesi saluran cerna, yang diamati pada hepatitis akut. Setelah ini, penyakit kuning berkembang, disertai dengan kotoran berwarna dan penggelapan urin, serta peningkatan dan rasa sakit hati. Sebuah studi biokimia menunjukkan peningkatan aktivitas enzim hati, yang menunjukkan adanya sitolisis hepatosit. Tingkat globulin y dalam serum meningkat.

Pada pasien yang sembuh, tingkat bilirubin serum mulai menurun dari minggu ke 2-3 minggu. Jika alirannya tidak baik, hati menurun dan pasien meninggal karena gagal hati. Kematian di antara mereka dengan diagnosis yang ditetapkan lebih tinggi - lebih tinggi daripada pasien hepatitis virus sporadik. Dengan perkembangan precoma hati atau koma, tingkat kematiannya mencapai 70%.

Perubahan histologis pada hati mungkin tidak berbeda dengan cara apapun dari pola yang diamati pada hepatitis virus akut. Dengan aktivitas moderat, motilitas nekrotik terungkap, zona yang meluas dan dapat menyebar ke seluruh hati dengan perkembangan keruntuhannya. Nekrosis jembatan sering berkembang; Infiltrasi inflamasi diekspresikan dalam derajat yang berbeda. Terkadang kemudian berkembang hepatitis kronis.

Mekanisme kerusakan hati semacam itu dapat berupa efek merusak langsung dari metabolit toksik obat-obatan atau efek tidak langsungnya saat metabolit ini, bertindak sebagai haptens, mengikat protein sel dan menyebabkan kerusakan kekebalan pada hati.

Hepatitis obat dapat menyebabkan banyak obat. Terkadang properti obat ini terdeteksi setelah mulai dijual. Informasi tentang produk individu dapat diperoleh dengan manual khusus. Reaksi toksik terhadap isoniazid, methyldofu dan halotan dijelaskan secara rinci, walaupun mungkin terjadi dengan penggunaan obat lain. Setiap obat individual dapat menyebabkan beberapa jenis reaksi, dan manifestasi hepatitis akut, kolestasis dan reaksi alergi dapat dikombinasikan.

Reaksi biasanya berlangsung sangat keras, terutama jika Anda tidak berhenti minum obat. Dalam kasus pengembangan FPN, transplantasi hati mungkin diperlukan. Efektivitas kortikosteroid belum terbukti.

Hepatitis obat akut sangat umum terjadi pada wanita yang lebih tua, sementara pada anak-anak jarang terjadi.