Kambuhnya leukemia limfoblastik akut

Titik kemenangan dalam pengobatan leukemia limfoblastik akut pada anak-anak dapat dilakukan hanya setelah perbaikan yang signifikan dalam hasil pengobatan kambuh. Dibandingkan dengan hasil pengobatan pasien primer, kelangsungan hidup anak-anak dengan kambuhan leukemia limfositik akut tetap rendah, kelangsungan hidup 5 tahun pasien ini tidak melebihi 35-40%. Kemungkinan pemulihan secara langsung tergantung pada pengembangan pendekatan baru untuk kemoterapi, pilihan untuk transplantasi sumsum tulang, dan lain-lain. Ada yang terisolasi dan dikombinasikan, sumsum tulang dan extramedullary (lesi SSP, testis, dengan infiltrasi organ lain), sangat awal (dalam waktu 6 bulan dari pembentukan diagnosis), awal (sampai 18 bulan setelah diagnosis) dan kemudian (18 bulan setelah diagnosis) kambuh. Berbeda dengan pengobatan leukemia limfoblastik akut primer, pengalaman pengulangan kemoterapi dari kemoterapi secara global sangat terbatas. Dalam beberapa publikasi, kelompok yang tidak lebih dari 50-100 pasien dianalisis. Satu-satunya pengecualian adalah serangkaian studi kelompok BFM Jerman, yang dimulai pada tahun 1983. Pada bulan Maret 1997, dalam kerangka penelitian ini, hasil pengobatan lebih dari seribu pasien dengan relaps pertama dari leukemia limfoblastik akut dianalisis. Pasien dialokasikan ke kelompok risiko hanya tergantung pada lokalisasi kambuh. Program kemoterapi untuk pengobatan kekambuhan telah dikembangkan dengan mempertimbangkan pengetahuan yang diperoleh dalam pengobatan pasien dengan primer leukemia limfositik akut, sebagai rangkaian protokol ALL-BFM, dan protokol internasional lainnya, serta dengan mempertimbangkan pengalaman dunia kemoterapi intensif di onkologi. Pengobatan didasarkan pada penggunaan dua kombinasi dosis tinggi yang berbeda dari sitostatika - unsur terapeutik (blok) bergantian satu sama lain pada interval 2-3 minggu dari awal satu ke awal yang lain. Setiap blok kemoterapi termasuk dosis tinggi metotreksat (HD-MTX) yang dikombinasikan dengan 4-5 kemoterapi lainnya (unsur-unsur terapeutik R1 dan R2). Dalam penelitian ALL-REZ-BFM-90, unsur terapeutik baru R, (dosis tinggi sittarabin) ditambahkan. Hasil penelitian ini dipublikasikan. Berikut adalah ketentuan utama mereka.

• Faktor yang paling penting menentukan prognosis kambuh pertama leukemia limfoblastik akut - titik waktu kambuh dalam kaitannya dengan diagnosis awal dan pada saat akhir perlakuan pemeliharaan (sangat awal, awal dan akhir kambuh), lokalisasi (terisolasi sumsum tulang, extramedullary dan gabungan) dan imunofenotipe leukemia sel.
• Bergantung pada waktu terjadinya, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun adalah 38% untuk kambuh terlambat. Di awal - 17%, sangat awal - 10%.
• Bergantung pada lokasi, tingkat ketahanan hidup 10 tahun adalah 44% untuk kambuhan ekstramedulla, dan 34% untuk kambuhan gabungan. Dengan sumsum tulang terisolasi - 15%.
• Dengan terulangnya leukemia limfositik akut sel T, kelangsungan hidup jangka panjang adalah 9%, dengan kambuhnya leukemia limfositik akut dengan immunophenotype lain - 26%.
• Perbedaan hasil pengobatan dengan rejimen metotreksat dosis tinggi yang berbeda (1 g / m ² selama 36 jam dan 5 g / m ² selama 24 jam) tidak terdeteksi.
• Pengenalan elemen terapeutik R, (dosis tinggi sittarabin) dalam studi ALL-REZ-BFM-90 tidak memperbaiki hasil pengobatan.
• Pencegahan irradiasi kranial dengan kambuhan sumsum tulang belakang terisolasi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup sebesar 20-25%.

Dalam studi ALL-REZ-BFM-90, efek intensitas kemoterapi, yaitu durasi interupsi antara blok (antara onset satu dan awal elemen terapeutik berikutnya, menurut protokol, seharusnya tidak memakan waktu lebih dari 21 hari) ditunjukkan untuk pertama kalinya dengan andal. Pada 66 pasien dengan istirahat antara blok pertama dan kedua kurang dari 21 hari, kelangsungan hidup adalah 40%, dan pada 65 pasien dengan istirahat lebih dari 25 hari - 20%. Dengan demikian, intensitas kemoterapi ditentukan tidak hanya oleh modifikasi dosis, tetapi juga oleh densitas unsur terapeutik.

Analisis multivariat terhadap hasil pengobatan lebih dari 1000 pasien yang menggunakan protokol ALL-REZ-BFM-83 dan ALL-REZ-BFM-90 menunjukkan bahwa stratifikasi ke dalam kelompok risiko dan oleh karena itu, pilihan pengobatan harus ditinjau ulang. Sekelompok kecil pasien dengan prognosis yang baik dapat diidentifikasi (kelompok S, dalam penelitian baru ALL-REZ-BFM-95). Ini adalah pasien dengan kambuhan ekstramedulla yang terisolasi akhir-akhir, yang tidak lebih dari 5-6% dari semua pasien (60 dari 1188) dengan kekambuhan pertama dari SEMUA. Kelangsungan hidup kelompok ini adalah 77%. Sekitar 15% (175 dari 1188) adalah pasien kelompok prognosis yang tidak menguntungkan dengan kambosan sumsum tulang belakang yang terisolasi (kelompok S ₃ ). Mereka harus dibedakan dari kelompok pasien dengan prediksi yang sangat tidak baik: dengan kambuhan sumsum tulang (terisolasi dan gabungan) yang sangat awal dan kekambuhan tulang belakang dari leukemia sel T (25% dari semua pasien - 301 dari 1188). Ini adalah kelompok S ₄. Kelangsungan hidup pada kelompok S ₃ dan S ₄ hanya 1-4%. Meskipun hasil pengobatan sama buruknya pada kedua kelompok, ada perbedaan yang signifikan pada tingkat pencapaian remisi dan tingkat mortalitas yang diobati secara terapeutik pada periode induksi. Jika pada kelompok S ₃ remisi mencapai 80% pasien, maka pada kelompok S ₄ - hanya di 50%. Selain kejadian kejadian refraktori dan kambuhan yang tinggi, sangat banyak pasien di kelompok S ₄, tidak seperti kelompok S ₃, meninggal akibat efek toksik obat-obatan terapeutik. Pada saat yang sama di kelompok S, kelangsungan hidup yang rendah dikaitkan dengan tingkat kekeringan yang berulang dan durasi remisi yang singkat jarang melebihi 8 bulan. Kelompok yang paling banyak diwakili oleh pasien dengan prognosis intermediate (kelompok S ₂ ). Ini adalah pasien dengan kambuhan sumsum tulang belakang yang terlambat dan dikombinasikan, dengan kambuhan ekstramedula awal dan kekambuhan extramedullary sel T leukemia (652 dari 1188 atau 55% dari semua pasien). Kelangsungan hidup pada kelompok ini adalah rata-rata 36% (dari 30 sampai 50%).

Stratifikasi ini menjadi kelompok risiko mendasari protokol ALL-REZ-BFM-95. Gagasan terapeutik utama penelitian ini untuk pasien dalam kelompok S ₃ dan S ₄ adalah waktu yang lebih intensif untuk kemoterapi selama periode induksi dan penurunan toksisitas akibat penurunan jumlah dosis total obat sitotoksik. Untuk tujuan ini, penggantian dua elemen pengobatan pertama R ₁ dan R. ₂ di blok kurang intens F1 dan F2 "elemen terapi R3dikecualikan Pengobatan pasien dengan prognosis yang sangat tidak baik (kelompok S ₄ ) juga mengalami perubahan. Intinya adalah upaya untuk mengatasi resistansi obat pada sel tumor dengan bantuan kombinasi tes baru dari sitostatika. Termasuk idarubikin dan thiotepu. Kemoterapi intensif dosis tinggi pada pasien ini tidak disertakan sepenuhnya. Keputusan untuk melanjutkan kemoterapi setelah setiap elemen terapeutik diambil secara terpisah pada masing-masing kasus tertentu.

Pendekatan baru terhadap terapi kambuhan leukemia limfoblastik akut (transplantasi sumsum tulang belakang, imunoterapi, dan lain-lain) sedang dikembangkan. Studi kelompok BFM menunjukkan bahwa metode optimal untuk merawat anak-anak dengan kambuh terlambat adalah polychemotherapy. Transplantasi sumsum tulang paling baik dilakukan dengan kambuhan awal (sangat awal) atau berulang, asalkan tumor peka terhadap terapi, karena hasil yang baik dalam pengobatan kambuhan terlambat dengan polikemia harus didahulukan dari toksisitas rejimen pengkondisian untuk transplantasi otak kosmik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],