Leukemia limfoblastik akut pada anak: gejala dan pengobatan

Leukemia limfoblastik akut pada anak adalah penyakit ganas pada sistem hematopoietik, di mana sel-sel limfoid imatur (blast) berproliferasi tak terkendali di sumsum tulang, sehingga menekan garis keturunan hematopoietik normal. Varian sel B paling umum, sedangkan varian sel T lebih jarang. Diagnosis dan pengobatan LLA modern didasarkan pada pendekatan internasional yang disepakati: imunofenotipe dengan sitometri aliran, sitogenetika, pengujian molekuler, dan penilaian penyakit residual minimal wajib dilakukan. Elemen-elemen ini, jika digabungkan, memungkinkan klasifikasi risiko pasien yang akurat dan terapi yang disesuaikan dengan genomik tumor. [1]

Kemajuan penting telah terjadi dalam beberapa tahun terakhir. Klasifikasi edisi ke-5 Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengidentifikasi subtipe baru leukemia/limfoma limfoblastik B yang didefinisikan secara genetik: ETV6::RUNX1, subtipe yang disusun ulang oleh DUX4, "mirip Philadelphia", alternatif PAX5, dan lainnya. Untuk varian sel T, subtipe disusun berdasarkan faktor pemicu (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, prekursor sel T awal). Ini bukan sekadar omong kosong akademis: subtipe mengubah prognosis dan keputusan pengobatan dalam praktik nyata. [2]

Pengobatan standar untuk anak-anak dengan LLA adalah kemoterapi multi-tahap dengan profilaksis sistem saraf pusat, eskalasi atau de-eskalasi dosis berdasarkan respons dini dan penyakit residual minimal, dan, pada varian genetik tertentu, penambahan obat-obatan target dan imun. Pada kasus refrakter dan relaps, imunoterapi (blinazumab, inozumab ozogamicin) dan terapi sel (sel T reseptor antigen kimerik) digunakan. [3]

Berkat penerapan prinsip-prinsip ini secara sistematis, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk anak-anak usia 0-14 tahun di negara-negara berpenghasilan tinggi telah melampaui 90%. Namun, gambaran global tidak merata: di negara-negara berpenghasilan menengah dan rendah, tingkatnya berkisar antara 22% hingga 79%, yang menyoroti pentingnya rute pengobatan dan standarisasi. [4]

Kode menurut ICD-10 dan ICD-11

Dalam Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-10, kode dasar untuk LLA adalah C91.0 "Leukemia limfoblastik akut". Subkategori digunakan untuk menentukan status remisi: C91.00 - "remisi belum tercapai", C91.01 - "dalam remisi", dan C91.02 - "dalam relaps". Kode-kode ini digunakan dalam dokumentasi klinis, pelaporan, dan perhitungan asuransi. [5]

Dalam Klasifikasi Penyakit Internasional, revisi ke-11, leukemia diklasifikasikan di bawah bagian "Neoplasma", menggabungkan topografi dan morfologi dalam kode stem dan memungkinkan pasca-koordinasi. Untuk leukemia akut, kategori yang sesuai dari Bagian 2B (neoplasma ganas jaringan hematopoietik dan limfoid) digunakan. Yang terpenting, ICD-11 memungkinkan kombinasi kode "inti" dan "ekspander" untuk presisi yang lebih tinggi (perilaku, karakteristik molekuler). Peramban resmi ICD-11 adalah sumber utama untuk pengkodean. [6]

Tabel 1. Pengkodean ALL (ICD-10 dan ICD-11)

Penggolong	Kode	Judul / Penjelasan
ICD-10	C91.0	Leukemia limfoblastik akut (sebutan umum)
ICD-10 (subkategori)	Rp91.00 / Rp91.01 / Rp91.02	Dengan demikian: tidak ada remisi / remisi / relaps
ICD-11 (prinsip umum)	Bagian 2B…	Model baru: penyatuan topografi dan morfologi, pasca-koordinasi
Catatan	-	Kode morfologi ICD-O-3 juga digunakan untuk register (misalnya, 9811/3, dll.)

Epidemiologi

ALL adalah tumor ganas paling umum pada anak-anak. Secara global, sekitar 58.785 kasus baru leukemia anak tercatat pada tahun 2021, di mana ALL mewakili proporsi yang signifikan; insiden global rata-rata sekitar 2,9 per 100.000 penduduk (berdasarkan standar usia). Insiden sedikit lebih tinggi pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan. [7]

Distribusi usia tidak merata: insiden puncak ALL terjadi antara usia 2 dan 5 tahun, yang berkaitan dengan karakteristik pematangan sistem imun dan "jendela kerentanan" untuk kejadian genomik. Perbedaan geografis mencerminkan ketersediaan pengobatan dan kemungkinan faktor genetik etnokultural (misalnya, penataan ulang CRLF2 yang lebih sering terjadi pada populasi tertentu). [8]

Tingkat kesintasan telah meningkat drastis selama empat dekade dan secara konsisten melampaui 90% pada tindak lanjut lima tahun di negara-negara berpenghasilan tinggi. Di negara-negara dengan keterbatasan sumber daya, variabilitasnya besar dan disebabkan oleh keterlambatan diagnosis, interupsi pengobatan, dan kurangnya akses terhadap obat-obatan dan dukungan. Kesenjangan ini merupakan tantangan besar bagi onkologi anak global. [9]

Tabel 2. Epidemiologi ALL pada anak (perkiraan)

Indikator	Arti
Insiden di seluruh dunia (berdasarkan standar usia)	≈2,9 per 100.000
Usia puncak	2-5 tahun
Kelangsungan hidup 5 tahun di negara-negara berpenghasilan tinggi	>90%
Kisaran kelangsungan hidup di negara-negara berpenghasilan rendah/menengah	22-79%

Alasan

ALL muncul dari akumulasi perubahan genetik pada prekursor limfoid: translokasi (misalnya, ETV6::RUNX1), aneuploidi (hiper dan hipodiploidi), penataan ulang struktural (penataan ulang KMT2A), dan mutasi pemicu (JAK-STAT, kaskade RAS, dll.). Peristiwa-peristiwa ini mengganggu kontrol diferensiasi dan proliferasi, menciptakan klon "beku" yang memperoleh keuntungan selektif. Banyak perubahan yang terjadi pada tahap embrionik awal, tetapi "serangan kedua" seringkali diperlukan agar penyakit klinis berkembang. [10]

Terdapat subtipe etiologi yang berbeda. ALL "Philadelphia-positif" didefinisikan oleh keberadaan gen hibrida BCR::ABL1 dan sensitif terhadap inhibitor tirosin kinase. ALL "mirip Philadelphia" (BCR::ABL1-like) secara transkriptomik serupa tetapi heterogen dalam faktor pemicunya: penataan ulang sumbu JAK-STAT (CRLF2, JAK1/2), serta kinase kelas ABL (ABL1/2, PDGFRB, dll.). Hal ini menjelaskan efektivitas obat target yang sesuai pada beberapa anak. [11]

Varian terkait sindrom Down memiliki lanskap genetik yang unik: penataan ulang CRLF2 dan mutasi kinase JAK lebih umum, sementara perubahan khas LLA masa kanak-kanak "non-spesifik", seperti ETV6::RUNX1 dan hiperdiploidi tinggi, lebih jarang terjadi. Hal ini menentukan spesifikasi pengobatan dan pemantauan pada kelompok ini. [12]

Faktor eksogen memainkan peran yang jauh lebih kecil dibandingkan pada tumor padat. Risiko dari radiasi pengion dan obat kemoterapi tertentu telah dijelaskan, tetapi pada sebagian besar anak, hubungan sebab akibat dengan pengaruh eksternal tidak terlihat. Sindrom predisposisi bawaan dan kejadian intrauterin dianggap sebagai faktor kunci. [13]

Faktor risiko

Faktor risiko terbesar yang telah diketahui adalah sindrom Down: risiko leukemia 10-20 kali lebih tinggi daripada populasi umum, dan profil molekuler serta tolerabilitas terapinya berbeda. Pasien seperti ini memerlukan protokol khusus. [14]

Kondisi keturunan langka lainnya juga dikaitkan dengan peningkatan risiko: ataksikotelangiektasia, neurofibromatosis tipe 1, sindrom gangguan perbaikan DNA, dll. Kontribusinya terhadap morbiditas secara keseluruhan kecil, tetapi untuk keluarga tertentu risikonya signifikan, dan diagnosis memerlukan konseling genetik. [15]

Faktor biologis yang memperburuk prognosis saat diagnosis meliputi aberasi genetik yang tidak menguntungkan (misalnya, kaskade IKZF1-del dan CRLF2/JAK pada LLA tipe-Ph), leukositosis tinggi, dan respons dini yang "lambat" terhadap terapi. Saat ini, beberapa risiko ini "dicegah" oleh obat-obatan yang ditargetkan dan bersifat imun. [16]

Tabel 3. Faktor risiko dan signifikansi klinis

Faktor	Jenis	Signifikansi klinis
Sindrom Down (trisomi 21)	Turun temurun	Peningkatan risiko ALL; genomik dan taktik khusus
Sindrom perbaikan DNA, NF1, dll.	Turun temurun	Jarang, memerlukan konseling genetik
Perubahan CRLF2/JAK, IKZF1 del	Biologis	Berkaitan dengan hasil yang mirip dengan Ph dan lebih buruk tanpa terapi yang ditargetkan
Leukositosis tinggi pada awal penyakit	Klinis	Tanda risiko kambuh yang lebih tinggi

Patogenesis

Mekanisme yang mendasarinya adalah penghambatan diferensiasi dan keuntungan proliferatif limfoblas. Translokasi klasik (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), aneuploidi (hiperdiploidi tinggi), dan penataan ulang KMT2A mengubah fungsi faktor transkripsi perkembangan limfoid awal. Hal ini menciptakan klon yang "terjebak" pada tahap awal dan sensitif terhadap agen antileukemia. [17]

Jalur pensinyalan (JAK-STAT, RAS/MAPK, kelas ABL) memastikan pertumbuhan dan kelangsungan hidup klon. Oleh karena itu, inhibitor tirosin kinase (imatinib/dasitinib untuk BCR::ABL1) dan inhibitor sumbu JAK (dalam uji klinis untuk tipe mirip-Ph) merupakan tambahan yang logis untuk kemoterapi pada subkelompok dengan faktor pemicu yang sesuai. [18]

Pengawasan imun terganggu tidak hanya oleh jumlah dan fungsi limfosit normal, tetapi juga oleh lingkungan mikro sumsum tulang. Hal ini memiliki implikasi praktis: kedalaman penyakit residual minimal setelah induksi tidak hanya mencerminkan "sel-sel sisa" tetapi juga biologi holistik tumor dan sensitivitasnya. Ambang batas 0,01% (10⁻⁴) banyak digunakan sebagai tolok ukur yang relevan secara klinis untuk eskalasi terapi. [19]

Pada ALL sel T, patogenesisnya berhubungan dengan aktivasi program transkripsi (TLX, LMO, HOXA), dan prekursor sel T awal (ETP-ALL) memiliki fitur myeloid campuran dan seringkali memiliki perjalanan penyakit yang lebih agresif, yang diperhitungkan dalam stratifikasi risiko. [20]

Gejala

Gambaran tersebut terdiri dari tanda-tanda hematopoiesis normal yang terhambat: pucat, lemas, sesak napas saat beraktivitas (anemia), kecenderungan memar dan berdarah (trombositopenia), demam, dan infeksi (neutropenia). Gejala seringkali berkembang selama beberapa minggu, tetapi pada anak kecil dapat berkembang dengan cepat. Orang tua khawatir dengan kombinasi gejala "sering sakit", "memar tanpa cedera", dan "menjadi lesu". [21]

Temuan klasik meliputi limfadenopati generalisata, hepatosplenomegali, dan nyeri tulang. Terkadang, onsetnya berupa nyeri kaki dan kepincangan, yang disalahartikan sebagai masalah ortopedi. Pada varian sel T, massa mediastinum yang disertai batuk atau sesak napas mungkin terjadi. [22]

Kerusakan sistem saraf pusat bermanifestasi sebagai sakit kepala, muntah, gejala meningeal, dan kelumpuhan saraf kranial, tetapi seringkali hanya terdeteksi melalui pungsi lumbal. Infiltrat kulit dan pembesaran testis lebih jarang terjadi tetapi memerlukan pemeriksaan. [23]

Penting untuk diingat: gejala non-spesifik tidak boleh menunda tes darah. Demam persisten tanpa fokus, memar, kelelahan parah, atau nyeri tulang pada anak merupakan alasan untuk segera melakukan hitung darah lengkap "hari ini." [24]

Klasifikasi, bentuk dan tahapan

Nomenklatur saat ini mengikuti WHO-HAEM5. Untuk varian sel B, subtipe berdasarkan genetika telah diidentifikasi: ETV6::RUNX1, sangat hiperdiploid, hipodiploid, BCR::ABL1, mirip BCR::ABL1, penataan ulang DUX4, penataan ulang MEF2D, penataan ulang ZNF384, PAX5alt/PAX5 p.P80R, dll. ALL sel T mencakup subtipe berdasarkan aktivator transkripsi dan bentuk terpisah dari prekursor sel T awal. [25]

Stadium yang serupa dengan tumor padat tidak digunakan untuk leukemia; sebagai gantinya, tingkat keparahan penyakit (termasuk sistem saraf pusat dan testis), respons dini, dan penyakit residual minimal dijelaskan. Penyakit residual minimal setelah induksi/konsolidasilah yang menentukan pilihan pengobatan utama. [26]

Tabel 4. Leukemia/limfoma limfoblastik B (fragmen subtipe WHO-HAEM5)

Subtipe	Contoh notasi
B-ALL dengan ETV6::RUNX1	t(12;21)
B-ALL sangat hiperdiploid	≥51 kromosom
B-SEMUA BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1-seperti	Mirip dengan Ph, berbagai driver kelas JAK/ABL

Tabel 5. Estimasi prevalensi pada awal timbulnya ALL

Wilayah	Apa yang kita cari?	Cara memperbaikinya
Sumsum tulang	Persentase ledakan	Morfologi + aliran
Sistem saraf pusat	Sel dalam cairan serebrospinal/sitosis	Pungsi lumbal
Testis	Pembesaran, infiltrasi	Pemeriksaan/USG sesuai indikasi
Mediastinum (biasanya T-ALL)	Paket node/berat	Pemindaian sinar-X/CT

Komplikasi dan konsekuensi

Pada awal pengobatan, keadaan darurat yang paling umum adalah sindrom lisis tumor: penghancuran sel blas yang cepat menyebabkan hiperurisemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, dan gagal ginjal akut. Pencegahan meliputi hidrasi, alopurinol atau rasburicase, dan pemantauan elektrolit dini. [27]

Komplikasi infeksi yang berkaitan dengan neutropenia merupakan penyebab utama rawat inap; protokol profilaksis dan pemberian antibiotik segera selama demam diperlukan. Toksisitas terkait asparaginase meliputi hipersensitivitas, pankreatitis, dan trombosis; pemantauan dan, jika perlu, penggantian atau penghentian penggunaan asparaginase diperlukan. [28]

Efek jangka panjang meliputi kardiotoksisitas antrasiklin, gangguan neurokognitif dan endokrin (terutama setelah iradiasi kranial), dan keganasan sekunder. Protokol saat ini cenderung menghindari iradiasi otak sepenuhnya atau hanya menggunakannya untuk indikasi terbatas. [29]

Kekambuhan tetap menjadi ancaman utama. Prognosis bergantung pada waktu kekambuhan, lokasi (sumsum tulang/sistem saraf pusat/gabungan), genetika, dan kedalaman respons terhadap terapi penyelamatan. Hal ini menentukan pilihan terapi imun dan seluler serta kebutuhan transplantasi sel punca hematopoietik. [30]

Kapan harus ke dokter

Anda harus segera mencari pertolongan medis "hari ini" jika mengalami kombinasi dua atau tiga gejala berikut: demam terus-menerus tanpa fokus, memar atau pendarahan tanpa cedera, kelelahan parah, pucat, nyeri tulang, pembengkakan kelenjar getah bening, atau penurunan berat badan. Satu-satunya tes yang tidak boleh ditunda adalah hitung darah lengkap. [31]

Bantuan segera diperlukan jika terdapat tanda-tanda gagal napas (diduga massa mediastinum), kejang, sakit kepala parah dan muntah disertai leher kaku (kemungkinan kerusakan sistem saraf pusat), serta gejala sindrom lisis tumor (nyeri punggung bawah, kelemahan, aritmia). [32]

Anak-anak dengan sindrom predisposisi bawaan dan keluarga mereka mendapatkan manfaat dari rencana penanganan demam dan sitopenia yang telah disepakati sebelumnya, serta informasi kontak untuk pusat spesialis. Hal ini mengurangi risiko keterlambatan dan komplikasi. [33]

Dokter anak/dokter keluarga harus memiliki ambang batas yang rendah untuk merujuk pasien untuk menjalani tes: “lebih baik melihat apusan darah sekali lagi daripada melewatkan leukemia.” [34]

Diagnostik

Langkah pertama adalah hitung darah lengkap (CBC) dengan jumlah sel darah putih (WBC) dan apusan darah tepi. Anemia, trombositopenia, dan leukositosis atau leukopenia sering terjadi; adanya blas pada apusan darah tepi mengonfirmasi kecurigaan, tetapi ketiadaannya tidak menyingkirkan LLA. Setiap sitopenia yang signifikan memerlukan konsultasi segera dengan ahli hematologi. [35]

Standar emas untuk konfirmasi adalah aspirasi sumsum tulang dengan morfologi dan sitometri alir. Sitometri alir selama 24-48 jam menentukan fenotipe imun (sel B/T), menyingkirkan mimik, dan menyediakan penanda "jangkar" untuk pemantauan selanjutnya terhadap penyakit residual minimal. Bersamaan dengan itu, material dikumpulkan untuk sitogenetika (hibridisasi kariotipe/fluoresensi in situ) dan panel molekuler (reaksi berantai polimerase/sekuensing) untuk penentuan subtipe. [36]

Pilar ketiga adalah penentuan stadium dan evaluasi lokasi suaka. Pungsi lumbal dengan sitologi wajib dilakukan sebelum pemberian steroid dosis besar (jika aman secara klinis) untuk mendiagnosis keterlibatan sistem saraf pusat. Pencitraan (rontgen dada, CT scan jika diindikasikan) diperlukan jika dicurigai adanya massa mediastinum. Pada anak laki-laki, testis diperiksa dan, jika diindikasikan, diuji. [37]

Elemen keempat adalah penyakit residu minimal: kedalaman pembersihan klon setelah induksi merupakan prediktor utama risiko kekambuhan. Ambang batas 0,01% (10⁻⁴) berdasarkan metode aliran atau molekuler banyak digunakan dalam protokol untuk keputusan eskalasi/de-eskalasi. Penyakit residu minimal kemudian dipantau pada akhir konsolidasi dan sesuai indikasi. [38]

Tabel 6. Algoritma diagnostik untuk dugaan ALL

Panggung	Apa yang sedang kita lakukan?	Untuk apa
1	Hitung darah lengkap + apusan	Skrining sitopenia/blast cepat
2	Aspirasi + aliran sumsum tulang	Fenotipe, konfirmasi, "jangkar" untuk penyakit sisa minimal
3	Sitogenetika/tes molekuler	Stratifikasi risiko, terapi yang ditargetkan
4	Pungsi lumbal	Status sistem saraf pusat
5	Pengendalian penyakit sisa minimal	Membuat keputusan tentang risiko dan taktik

Diagnosis banding

Cara utama untuk membedakan LLA dari leukemia myeloid akut adalah melalui imunofenotipe (penanda myeloid versus limfoid B/T). Anemia aplastik menyebabkan sitopenia tanpa blas dan tanpa infiltrasi sumsum tulang, tetapi pada sumsum tulang hiposelular dan blas yang jarang, diperlukan pemeriksaan berulang. [39]

Mononukleosis infeksius, parvovirus, dan infeksi lainnya dapat menghasilkan limfosit atipikal dan sitopenia, tetapi memiliki profil serologis yang khas dan tidak menunjukkan fenotipe blast monoklonal. Jika ragu, pengujian aliran dan molekuler adalah langkah terakhir. [40]

Limfoma (terutama limfoblastik) dapat bermanifestasi dengan keterlibatan sumsum tulang. Volume infiltrasi dan morfologi berperan penting dalam hal ini: jika jumlah blas di sumsum tulang <25%, limfoma lebih sering dipertimbangkan; ≥25%, leukemia, meskipun tatalaksana klinis umumnya serupa. [41]

Nyeri tulang dan demam pada anak terkadang salah didiagnosis sebagai patologi reumatologi. Aturan sederhana ini membantu menghindari kesalahan: jika terjadi nyeri persisten dan sitopenia, selalu periksakan apusan darah dan rujuk anak ke ahli hematologi. [42]

Perlakuan

Pengobatan terdiri dari fase-fase berikut: induksi remisi, konsolidasi/intensifikasi, terapi pemeliharaan, dan pencegahan kerusakan sistem saraf pusat. Selama fase induksi, kombinasi glukokortikoid, vinkristin, antrasiklin, dan asparaginase digunakan, dengan pemantauan wajib terhadap respons dini dan meminimalkan sisa penyakit. Tujuannya adalah untuk mengurangi jumlah blas di bawah ambang batas deteksi dan memulihkan hematopoiesis normal. Faktor risiko sudah diketahui pada tahap ini. [43]

Profilaksis sistem saraf pusat saat ini utamanya adalah kemoterapi: pemberian metotreksat intratekal secara teratur (terkadang dikombinasikan dengan sitarabin dan glukokortikoid) dan metotreksat/sitarabin sistemik dosis tinggi. Iradiasi kranial telah diminimalkan atau dihilangkan dalam protokol pediatrik modern; hal ini hanya diperuntukkan bagi sekelompok pasien tertentu dengan indikasi ketat, mengingat risiko jangka panjangnya. [44]

Stratifikasi risiko didasarkan pada fitur klinis (usia, leukositosis), genetika (misalnya, BCR::ABL1, hipodiploidi, IKZF1-del), dan penyakit residual minimal setelah induksi/konsolidasi. Ambang batas 0,01% sering kali menjadi pedoman untuk mengintensifkan terapi dan memilih transplantasi pada masing-masing pasien. Pendekatan ini memungkinkan "meminimalkan terapi berisiko rendah dan meningkatkan terapi berisiko tinggi", meningkatkan peluang kesembuhan dan mengurangi efek samping jangka panjang. [45]

Pada LLA positif Philadelphia, inhibitor tirosin kinase (imatinib atau dasitinib) ditambahkan ke kemoterapi. Studi terbaru menunjukkan bahwa kombinasi dasitinib dengan protokol pediatrik memberikan efikasi yang tinggi, sehingga transplantasi sel punca hematopoietik menjadi kurang diperlukan pada remisi pertama jika respons yang mendalam tercapai. [46]

Mirip Philadelphia (BCR::ABL1-like) adalah subtipe heterogen. Untuk penataan ulang kelas ABL, penambahan inhibitor ABL sedang dipertimbangkan, dan untuk aktivasi aksis JAK, inhibitor JAK (sebagai bagian dari uji klinis) sedang dipertimbangkan. Skrining genetik untuk kelainan ini menjadi praktik standar di berbagai pusat, karena mengubah rencana perawatan sejak awal. [47]

Pada anak-anak dengan penyakit residual minimal setelah induksi atau di akhir konsolidasi, blinazumatab (aktivator sel T anti-CD3×CD19 bispesifik) semakin banyak digunakan. Uji coba acak AALL1731 dari Children's Oncology Group menunjukkan bahwa penambahan dua siklus blinazumatab selama 28 hari pada kemoterapi pada anak-anak dengan risiko standar tetapi risiko kekambuhan yang meningkat secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan. Hal ini menggeser keseimbangan ke arah "minimalisasi kemoterapi" sambil mempertahankan kontrol tumor. [48]

Pada LLA sel B yang kambuh/refrakter, inosumab ozogamicin (konjugat anti-CD22) digunakan. Pada tahun 2024, obat ini disetujui untuk anak-anak ≥1 tahun dengan LLA B CD22-positif yang kambuh atau refrakter; obat ini menunjukkan tingkat remisi yang tinggi dan tingkat eradikasi penyakit residual yang minimal, tetapi memerlukan pemantauan risiko sindrom hati obstruktif sinusoidal, terutama selama transplantasi selanjutnya. [49]

Terapi sel CAR-T (tesagenlecleucel, anti-CD19) telah menjadi pilihan bagi anak-anak dan dewasa muda dengan LLA B yang kambuh/refrakter. Berdasarkan data registrasi, tingkat remisi dalam 3 bulan pertama melebihi 80%, dengan proporsi yang signifikan mencapai penyakit residual minimal negatif. Toksisitas (sindrom pelepasan sitokin, neurotoksisitas) dapat ditangani dengan protokol modern. Hal ini menawarkan peluang remisi jangka panjang pada pasien yang sakit parah. [50]

ALL sel T membutuhkan "keranjang" pilihannya sendiri. Nelarabine digunakan dalam rejimen penyelamatan dan, menurut NCCN 2.2025, tetap menjadi elemen penting dalam penyakit relaps/refrakter; kombinasi dengan bortezomib, venetoclax, dan target baru pada subtipe tertentu juga sedang dibahas. Transplantasi sel punca hematopoietik dipertimbangkan pada kasus berisiko tinggi dan refrakter. [51]

Terapi pemeliharaan (biasanya 6-merkaptopurin dan metotreksat dosis rendah selama 1,5–2 tahun) tetap menjadi landasan untuk mencegah kekambuhan lanjut. Kualitas hidup dan keselamatan dipastikan dengan profilaksis infeksi yang memadai, pengendalian trombosis dengan asparaginase, pemantauan jantung dengan antrasiklin, dan pembatasan atau penghindaran radiasi kranial. Setelah pengobatan selesai, program pemantauan untuk efek lanjut menjadi penting. [52]

Tabel 7. Komponen utama terapi untuk ALL anak

Komponen	Apa saja yang termasuk?	Target
Induksi	Kombinasi kemoterapi + pengendalian penyakit residual minimal	Pengampunan
Pencegahan SSP	Kemoterapi intratekal ± dosis tinggi sistemik; radiasi - jarang	Mencegah kekambuhan SSP
Ditargetkan/kekebalan	Inhibitor tirosin kinase pada Ph+, blinazumb/inozumab pada B-ALL	Perdalam jawabannya
KERANJANG	Anti-CD19 untuk R/R B-ALL	Remisi jangka panjang tanpa transplantasi pada beberapa pasien

Pencegahan

Tidak ada pencegahan primer spesifik untuk LLA. Tujuannya adalah mengenali gejala sejak dini dan segera merujuk ke pusat spesialis jika dicurigai. Dokter anak dan orang tua harus mewaspadai "trias yang perlu diwaspadai": demam terus-menerus, memar/perdarahan, dan kelelahan parah. [53]

Keluarga dengan sindrom predisposisi turunan memerlukan konseling genetik, edukasi tentang "tanda-tanda bahaya", dan rencana tindakan yang telah dirumuskan sebelumnya untuk demam dan sitopenia. Hal ini tidak menghilangkan risiko, tetapi mengurangi keterlambatan diagnosis. [54]

Pencegahan tersier - pengurangan efek jangka panjang: menghindari radiasi kranial jika aman, pembatasan dosis kumulatif antrasiklin, skrining kardio dan endokrin setelah terapi selesai, vaksinasi sesuai jadwal individu. [55]

Terakhir, partisipasi dalam uji klinis adalah cara untuk mendapatkan standar terbaik yang tersedia saat ini dan berkontribusi untuk meningkatkan standar tersebut bagi pasien di masa depan, terutama di negara-negara dengan sumber daya rendah dan menengah. [56]

Prakiraan (dengan tabel)

Secara keseluruhan, di negara-negara berpenghasilan tinggi, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk anak-anak dengan LLA melebihi 90%, dan tingkat kesembuhan terus meningkat berkat pendekatan dan terapi terarah dan berbasis imun yang bertujuan meminimalkan penyakit residual. Faktor-faktor merugikan utama adalah kekambuhan dini, kekambuhan sumsum tulang, varian genetik tertentu (hipodiploidi, beberapa penataan ulang KMT2A), dan penyakit residual minimal yang persisten. [57]

Philadelphia positif tidak lagi berarti "diperlukan transplantasi": ketika dikaitkan dengan penghambat tirosin kinase, beberapa pasien mencapai remisi mendalam tanpa transplantasi pada remisi pertama, terutama dengan kontrol yang baik terhadap penyakit sisa minimal. [58]

Pada kasus kambuh, metode imun dan seluler (blinazumab, inosumab, anti-CD19 CAR-T) secara signifikan meningkatkan peluang. Metode ini memungkinkan hasil negatif dari penyakit residual minimal sebelum transplantasi atau bahkan menghindarinya sama sekali pada beberapa pasien dengan remisi jangka panjang setelah CAR-T. [59]

Tabel 8. Penilaian prakiraan terpadu

Situasi	Kelangsungan hidup 5 tahun / komentar
Remisi pertama, negara berpenghasilan tinggi	>90%
Kambuhnya sumsum tulang dini	Jauh lebih buruk; memerlukan terapi imun/seluler
Ph+ dalam pengobatan modern	Peluang remisi tinggi dengan TKI; HSCT bersifat individual
R/R B-ALL dengan akses ke CAR-T	Frekuensi tinggi remisi mendalam

Tabel pivot tambahan

Tabel 9. Pemeriksaan laboratorium wajib di awal

Memblokir	Tes	Untuk apa
Klinis umum	Tes darah umum, apusan	Skrining sitopenia/blast
Biokimia	Laktat dehidrogenase, asam urat, kreatinin, elektrolit	Massa tumor, risiko lisis
Pembekuan	Rasio normalisasi internasional, fibrinogen	Risiko pendarahan
Infeksi	Hepatitis virus, virus imunodefisiensi manusia	Keamanan terapi

Tabel 10. Penyakit sisa minimal: ambang batas dan metode

Metode	Kepekaan	Ambang pengambilan keputusan
Sitometri aliran	Hingga 10⁻⁴	≥0,01% - tingkat yang mengkhawatirkan
Pelacakan reaksi berantai polimerase/NGS	Hingga 10⁻⁵-10⁻⁶	Mengonfirmasi kedalaman respons

Tabel 11. Obat-obatan yang ditargetkan/imun pada anak-anak (referensi singkat)

Persiapan	Tujuan/target	Dimana ini digunakan?
Imatinib/dasitinib	BCR::ABL1	Debut Ph+/dari siklus pertama
Blinazumab	CD19×CD3	Penyakit sisa minimal+, kambuh/refrakter
Inosumab ozogamisin	CD22	Kambuh/refrakter B-ALL (disetujui untuk anak-anak mulai tahun 2024)
CAR-T (tesagen lecleucel)	CD19	B-ALL kambuh/refrakter sebelum usia 25 tahun

Tabel 12. Kapan membahas transplantasi sel induk hematopoietik

Konteks	Komentar
Kambuhnya sumsum tulang dini	Sering diindikasikan setelah mencapai remisi
Mempertahankan penyakit sisa minimal pada akhir konsolidasi	Pertimbangkan, terutama jika genetikanya tidak menguntungkan
Refrakter terhadap lini pertama	Setelah terapi jembatan imun/seluler

Tabel 13. Toksisitas dan pemantauan

Mempertaruhkan	Apa yang sedang kita lakukan?
Sindrom lisis	Hidrasi, allopurinol/rasburicase, pemantauan elektrolit
Infeksi pada neutropenia	Pencegahan, "antibiotik siap pakai" untuk demam
Asparaginase: pankreatitis/trombosis	Pemantauan, penggantian/pembatalan sesuai indikasi
Efek samping yang terlambat	Skrining jantung, pemantauan kognitif/endokrin

FAQ (pertanyaan yang sering diajukan)

1) Apakah iradiasi kranial selalu diperlukan untuk LLA? Tidak. Protokol modern untuk anak-anak hampir sepenuhnya meninggalkan iradiasi kranial, dan mengandalkan kemoterapi intratekal dan sistemik. Iradiasi hanya dilakukan untuk indikasi yang sangat spesifik karena risiko efek samping yang lambat. [60]

2) Apa yang dimaksud dengan "tingkat penyakit residual minimal 0,01%"? Ini adalah 1 blast per 10.000 sel normal. Tingkat ini setelah induksi merupakan tanda peningkatan risiko dan alasan untuk mengintensifkan pengobatan atau menambahkan terapi berbasis imun; keputusan spesifik dibuat oleh panel ahli. [61]

3) Benarkah anak-anak dengan kromosom Philadelphia kini membutuhkan transplantasi lebih jarang? Ya. Kombinasi protokol pediatrik dengan inhibitor tirosin kinase memberikan efikasi yang tinggi; pada remisi mendalam, pertanyaan tentang transplantasi pada remisi pertama diputuskan secara individual. [62]

4) Apa yang berubah dalam pengaturan lini pertama untuk pasien risiko standar? Penambahan blinazumb pada kemoterapi pada beberapa anak dengan risiko standar tetapi dengan peningkatan risiko kekambuhan meningkatkan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dan menjadi norma baru dalam protokol. [63]

5) Kapan CAR-T dipertimbangkan? Untuk B-ALL yang kambuh/refrakter pada anak-anak dan dewasa muda di bawah usia 25 tahun, terutama ketika beberapa lini telah gagal. Tingkat remisi mendalam tinggi, tetapi komitmen untuk mengelola sindrom pelepasan sitokin dan neurotoksisitas diperlukan. [64]