Leflutab

Leflutab adalah obat dengan aktivitas terapi imunosupresif. Ini termasuk dalam kelompok zat antirematik dasar.

Obatnya mencegah proses reproduksi sel, mengatur fungsi kekebalan, dan di samping itu, menghambat respons kekebalan dan memiliki efek anti-inflamasi. [1]

Komponen leflunomide efektif dalam mengobati radang sendi dan patologi autoimun lainnya, dan selain transplantasi organ - sebagian besar bila digunakan selama tahap sensitisasi. [2]

Indikasi Leflutab

Ini digunakan sebagai elemen dasar (untuk mengurangi intensitas manifestasi penyakit dan menunda proses kerusakan pada struktur sendi) dalam pengobatan fase aktif arthritis yang bersifat rheumatoid atau psoriatik .

Surat pembebasan

Pelepasan zat terapeutik dibuat dalam bentuk tablet - 30 atau 90 buah (volume 10 mg) di dalam wadah atau 15, 30 atau 90 buah (volume 20 mg) di dalam wadah.

Farmakodinamik

Leflunomide memiliki efek yang lebih efektif pada penyakit autoimun bila digunakan pada awal perkembangan lesi. In vivo, komponen hampir sepenuhnya dan pada tingkat tinggi ditukar dengan pembentukan A771726, yang memiliki efek in vitro dan memberikan aktivitas terapeutik.

Elemen A771726, yang merupakan komponen metabolisme aktif leflunomide, menghambat aksi enzim dehydroorotate dehydrogenase dan memiliki sifat antiproliferatif. [3]

Farmakokinetik

Leflunomide dengan kecepatan tinggi diubah menjadi produk peluruhan aktif A771726 - selama proses pertukaran prasistemik (pembukaan cincin) di dalam hati dan dinding usus.

Informasi ekskresi yang diperoleh dari tes menggunakan 14C-leflunomide berlabel menunjukkan bahwa kurang dari 82-95% obat yang diserap. Istilah yang diperlukan untuk mendapatkan Cmax plasma A771726 adalah variabel; indikator ini dapat diamati dalam kisaran 1-24 jam dari saat penerapan bagian pertama obat.

Leflunomide diperbolehkan untuk dikonsumsi dengan makanan, karena tingkat keparahan penyerapan tidak berbeda dari indikator bila digunakan dengan perut kosong. Karena waktu paruh A771726 yang panjang (sekitar 14 hari), dalam uji klinis untuk mendapatkan tahap dataran tinggi dengan cepat di A771726, sebagian dari saturasi yang sama dengan 0,1 g digunakan selama periode 3 hari. Tanpa menggunakan dosis saturasi bisa kurang lebih 2 bulan.

Dalam tes dengan beberapa penggunaan obat pada orang dengan rheumatoid arthritis, farmakokinetik A771726 linier pada dosis apa pun dalam kisaran 5-25 mg. Dalam tes ini, efek klinis terkait erat dengan tingkat plasma A771726 dan dosis harian leflunomide. Setelah menggunakan dosis 20 mg per hari, nilai rata-rata A771726 di dalam plasma pada tahap plateau adalah 35 g/ml. Pada tahap dataran tinggi, nilai intraplasma yang terakumulasi sekitar 33-35 kali lebih tinggi daripada dalam kasus menggunakan satu porsi.

Di dalam plasma darah manusia, A771726 mengalami sintesis protein ekstensif (dengan albumin). Fraksi yang tidak disintesis dari elemen A771726 adalah sekitar 0,62%. Sintesis A771726 linier pada dosis terapi apa pun. Sintesis A771726 yang sedikit berkurang dan lebih bervariasi diamati di dalam plasma pada individu dengan rheumatoid arthritis atau gagal ginjal kronis.

Sintesis protein ekstensif A771726 dapat memicu perpindahan obat lain dengan ikatan protein tingkat tinggi. Pengujian in vitro interaksi sintesis protein in vitro menggunakan warfarin pada parameter yang relevan secara klinis tidak mengungkapkan interaksi apa pun. Hal ini menunjukkan bahwa diklofenak dengan ibuprofen tidak dapat menggantikan A771726, sedangkan fraksi bebas komponen A771726 berlipat ganda/tiga kali lipat bila menggunakan tolbutamida. Elemen A771726 menggantikan diklofenak dengan ibuprofen dan tolbutamid, tetapi nilai fraksi bebas obat ini hanya meningkat 10-50%. Tidak ada bukti bahwa paparan tersebut memiliki signifikansi klinis. Karena sintesis protein A771726 yang diucapkan, indikator volume distribusinya yang jelas agak rendah (sekitar 11 liter). Tidak ada penyerapan obat yang signifikan oleh eritrosit.

Leflunomide mengalami pertukaran dengan pembentukan primer (A771726) dan banyak sekunder, termasuk TFMA, elemen metabolik. Transformasi obat menjadi A771726 dan proses metabolisme lebih lanjut dari A771726 tidak terjadi dengan bantuan enzim tunggal, tetapi diwujudkan di dalam fraksi sel sitosol dan mikrosomal.

Pengujian interaksi menggunakan cimetidine (yang secara nonspesifik memperlambat aksi hemoprotein P450), serta rifampisin (yang secara nonspesifik menginduksi hemoprotein P450) mengungkapkan bahwa enzim CYP in vivo tidak terlibat secara signifikan dalam proses metabolisme leflunomide.

Ekskresi A771726 dilakukan pada kecepatan rendah dengan jarak bersih sekitar 31 ml / jam. Waktu paruhnya sekitar 14 hari.

Saat menggunakan dosis leflunomide berlabel, ekskresi label radioaktif dalam jumlah yang sama terjadi melalui urin dan feses (mungkin dengan ekskresi melalui empedu). Di dalam tinja dan urin, A771726 ditentukan setelah 36 hari setelah 1 kali penggunaan obat. Di dalam urin, elemen metabolik utama adalah glukuronida, turunan leflunomida (terutama dalam sampel 24 jam pertama), serta asam oksanilat (turunan A771726). Di dalam kotoran, terutama A771726 tercatat.

Ketika digunakan di dalam suspensi karbon aktif atau cholestyramine, laju dan laju ekskresi A771726 meningkat secara signifikan, serta nilai plasmanya menurun. Dipercaya bahwa efek ini berkembang sehubungan dengan dialisis di dalam saluran pencernaan atau dengan gangguan penggunaan di dalam hati dan usus kecil.

Dosis dan administrasi

Penting untuk melakukan terapi di bawah pengawasan dokter.

Pengobatan dimulai dengan pemberian oral bagian syok 0,1 g, diminum sekali sehari selama 3 hari. Dosis pemeliharaan dalam kasus rheumatoid arthritis adalah 10-20 mg (sekali sehari), dan dalam kasus arthritis psoriatik - 20 mg (sekali sehari).

Perkembangan efek terapeutik sering dicatat setelah 1-1,5 bulan, dan peningkatannya berlanjut hingga 4-6 bulan.

• Aplikasi untuk anak-anak

Leflutab tidak digunakan pada orang di bawah usia 18 tahun - tidak ada informasi mengenai keamanan dan kemanjuran terapi obat untuk rheumatoid arthritis tipe remaja.

Gunakan Leflutab selama kehamilan

Dilarang menggunakan obat selama menyusui atau kehamilan. Kemungkinan kehamilan harus disingkirkan sebelum memulai terapi.

Pria yang menggunakan obat harus diperingatkan tentang efek fetotoksik obat dan perlunya menggunakan kontrasepsi.

Kontraindikasi

Di antara kontraindikasi:

• sensitivitas parah terhadap leflunomide atau elemen tambahan obat;
• jenis defisiensi imun yang parah (misalnya, AIDS);
• disfungsi hati;
• gangguan signifikan dari proses hematopoietik dalam sumsum tulang, leuko- atau trombositopenia berat dan anemia yang terkait dengan faktor lain (tidak termasuk rheumatoid arthritis);
• infeksi parah yang tidak dapat dikendalikan;
• tahap hipoproteinemia yang parah (misalnya, selama sindrom nefrotik);
• gagal ginjal sedang atau berat (karena pengalaman klinis penggunaan yang terbatas pada gangguan tersebut);
• wanita usia subur yang tidak menggunakan alat kontrasepsi.

Efek samping Leflutab

Efek samping utama:

• gangguan pada saluran pencernaan: mual, penyakit yang mempengaruhi mukosa mulut (ulkus pada bibir, stomatitis aphthous), mencret, nyeri di daerah peritoneum dan kehilangan nafsu makan, dan di samping itu, hepatitis, kolestasis dengan penyakit kuning, pankreatitis dan stadium parah gangguan hati (insufisiensi atau fase aktif nekrosis);
• masalah dengan proses hematopoietik: leuko- atau trombositopenia, agranulositosis, anemia dan eosinofilia;
• disfungsi CVS: peningkatan tekanan darah dan vaskulitis yang kuat atau sedang;
• perubahan proses metabolisme: hipokalemia, asthenia dan penurunan berat badan;
• masalah pernapasan: proses interstisial (di antaranya pneumonia);
• gangguan neurologis: pusing, gangguan rasa, parestesia, asthenia, polineuropati, kecemasan dan sakit kepala;
• lesi epidermis: alopecia parah, kekeringan epidermal, eksim, alergi, dan eritema poliformis;
• gangguan yang terkait dengan pekerjaan ODA: peradangan atau pecahnya tendon;
• infeksi: infeksi berat (juga tipe oportunistik) dan sepsis.

Overdosis

Dalam kasus keracunan, nyeri di daerah perut, leukopenia, diare, anemia dan peningkatan tes intrahepatik berkembang.

Obat dibatalkan, serta penggunaan sorben dengan cholestyramine.

Interaksi dengan obat lain

Tingkat keparahan gejala samping dapat ditingkatkan dengan penggunaan zat hematotoksik atau hepatotoksik baru-baru ini atau bersama, dan sebagai tambahan, dalam kasus pemberian obat setelah penggunaan leflunomide, ketika waktu yang diperlukan untuk eliminasi penuh tidak diperhitungkan.. Karena itu, pada tahap awal setelah transisi, perlu untuk memantau dengan cermat indikator enzim hati dan nilai hematologis.

Proses vaksinasi.

Vaksinasi dengan vaksin hidup tidak boleh diberikan. Jika prosedur tersebut direncanakan setelah penghentian obat, waktu paruh leflunomide yang lebih lama harus diperhitungkan.

Warfarin dan koagulan lain dari jenis pengaruh tidak langsung.

Ada informasi mengenai peningkatan nilai PTV dalam kasus penggunaan obat dalam kombinasi dengan warfarin. Interaksi parameter farmakokinetik dengan warfarin diamati dalam uji klinis menggunakan A771726. Karena itu, dalam kasus penggunaan kombinasi dengan warfarin atau antikoagulan kumarin lainnya, Anda perlu memantau indikator MHB dengan cermat.

GCS atau NSAID.

Dalam kasus di mana pasien sudah menggunakan GCS atau NSAID, penggunaannya dapat diperpanjang setelah dimulainya penggunaan Leflutab.

Dampak obat lain pada leflunomide.

Suspensi karbon aktif atau cholestyramine.

Orang yang menggunakan leflunomide tidak boleh menggunakan zat di atas, karena menyebabkan penurunan yang signifikan dan sangat cepat pada tingkat plasma A771726. Diasumsikan bahwa efek ini berkembang karena gangguan proses pemanfaatan elemen di dalam hati dan usus kecil atau dialisis A771726 di dalam saluran pencernaan.

Obat yang menginduksi atau memperlambat aktivitas hemoprotein P450.

Tes in vitro terpisah, di mana mikrosom intrahepatik digunakan, menunjukkan bahwa hemoprotein P450 (CYP) 1A2, dan selain 2C19 dengan 3A4, adalah peserta dalam proses metabolisme leflunomide.

Saat menggunakan satu porsi obat pada individu yang menggunakan beberapa dosis rifampisin (yang secara tidak spesifik menginduksi aksi hemoprotein P450), nilai Cmax A771726 meningkat sekitar 40%, sedangkan indikator AUC tetap hampir tidak berubah. Belum mungkin untuk menentukan mekanisme reaksi semacam itu.

Efek leflunomide dalam kaitannya dengan obat lain.

Paparan relatif terhadap repaglinide (merupakan substrat elemen CYP2C8).

Nilai Cmax rata-rata, serta AUC zat, meningkat 1,7, serta 2,4 kali saat menggunakan dosis berulang A771726. Ini menunjukkan bahwa elemen A771726 memperlambat enzim CYP2C8 ketika bekerja secara in vivo. Diperlukan untuk memantau kondisi orang yang menggunakan obat yang proses metabolismenya dilakukan dengan partisipasi CYP2C8 (di antaranya, selain repaglinide, juga pioglitazone dengan paclitaxel atau rosiglitazone), karena mereka mampu memiliki efek yang lebih intens.

Dampak pada kafein (yang merupakan substrat untuk elemen CYP1A2).

Saat menggunakan porsi berulang A771726, tingkat rata-rata Cmax, serta AUC zat, turun 18%, serta 55%. Dari sini dapat disimpulkan bahwa A771726 mampu menginduksi aksi CYP1A2 secara lemah dalam kondisi in vivo. Oleh karena itu, zat yang metabolismenya terkait dengan elemen CYP1A2 (di antaranya alosetron dengan duloxetine, tizanidine, dan teofilin) harus digunakan dengan sangat hati-hati - karena efektivitasnya dapat melemah.

Efek pada substrat elemen OATP 3.

Ada peningkatan nilai rata-rata cefaclor - Cmax (1,43 kali) dan AUC (1,54) dengan pengenalan dosis berulang A771726. Ini menunjukkan bahwa elemen A771726 memperlambat aktivitas OATP 3 in vivo. Karena itu, Leflutab harus digunakan dengan sangat hati-hati dalam kombinasi dengan substrat zat OATP 3 (selain cefaclor, di antaranya adalah siprofloksasin, metotreksat dengan benzilpenisilin, zidovudin dengan indometasin, simetidin dan ketoprofen, dan selain furosemide ini).

Paparan substrat protein resistensi karsinoma payudara BCRP atau komponen OATP P1B1 / B3.

Ada peningkatan nilai Cmax rata-rata, serta AUC zat rosuvastatin (sebesar 2,65, serta 2,51 kali) dengan pemberian berulang porsi A771726. Namun peningkatan tersebut tidak menimbulkan pengaruh yang signifikan terhadap aktivitas HMG-CoA reduktase. Dalam hal pemberian dengan obat-obatan, dosis harian rosuvastatin harus maksimal 10 mg.

Saat menggunakan zat BCRP lainnya (ini termasuk sulfasalazine, doxorubicin dengan metotreksat, daunorubisin dan topotecan), serta substrat elemen OATP, khususnya yang menghambat aksi HMG-CoA reduktase (ini termasuk pravastatin dengan rifampisin, simvastatin dan repagstatin dengan atorva ), hati-hati juga. Diperlukan untuk terus memantau kondisi pasien agar tepat waktu mengidentifikasi tanda-tanda paparan berlebihan terhadap obat-obatan di atas dan mengurangi porsinya, jika perlu.

Efek pada kontrasepsi oral (etinilestradiol 0,03 mg dan levonogestrel 0,15 mg).

Ada peningkatan nilai Cmax rata-rata, serta AUC di etinilestradiol (1,58 dan 1,54 kali) dan levonorgestrel (1,33, dan 1,41 kali) dengan penggunaan berulang elemen A771726. Meskipun tidak ada dampak negatif yang teridentifikasi sehubungan dengan keefektifan kontrasepsi, jenis kontrasepsi oral yang digunakan harus diperhitungkan.

Efek tentang warfarin.

Ada penurunan 25% dalam nilai puncak INR dalam kasus penggunaan A771726 dalam kombinasi dengan warfarin (bila dibandingkan dengan pemberian warfarin saja). Karena itu, dengan kombinasi ini, tingkat MHB harus dipantau secara ketat.

Kondisi penyimpanan

Leflutab harus dijauhkan dari jangkauan anak kecil, di dalam wadah tertutup rapat untuk mencegah penetrasi kelembaban.

Kehidupan rak

Leflutab dapat digunakan dalam jangka waktu 30 bulan sejak tanggal pembuatan produk terapeutik.

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah obat Arava.