Letromara

Letromara adalah obat antikanker; mengandung zat non-steroid letrozole, yang memperlambat aktivitas aromatase (memperlambat proses biosintesis estrogenik).

Dengan pertumbuhan jaringan neoplasma, tergantung pada jumlah estrogen, penghapusan efek stimulasi yang terkait dengan aktivitasnya merupakan prasyarat untuk menekan pertumbuhan tumor. Pada wanita pascamenopause, pembentukan estrogen berkembang terutama dengan bantuan enzim aromatase, yang mengubah androgen yang disintesis oleh kelenjar adrenal (terutama testosteron dengan androstenedion) menjadi estradiol dengan estron. Karena itu, perlambatan spesifik enzim aromatase memungkinkan Anda untuk menekan biosintesis estrogenik di dalam tumor, dan juga jaringan perifer. [1]

Indikasi Letromara

Ini digunakan dalam situasi seperti ini:

• pengobatan tambahan untuk karsinoma payudara invasif hormon-positif (pada tahap awal) pada wanita pascamenopause (juga untuk pengobatan tambahan yang diperpanjang dari penyakit yang dijelaskan di atas pada wanita yang telah menjalani penggunaan tamoxifen standar selama 5 tahun);
• Pengobatan lini pertama untuk karsinoma payudara yang bergantung pada hormon (umum) selama pascamenopause;
• terapi dalam kasus jenis karsinoma payudara yang umum pada wanita pascamenopause (diinduksi secara alami atau buatan), dalam kasus kekambuhan atau perkembangan penyakit (dengan penggunaan antiestrogen sebelumnya);
• pengobatan neoadjuvant untuk karsinoma payudara hormon-positif HER-2-negatif pascamenopause - dalam kasus di mana kemoterapi tidak sesuai dan operasi mendesak tidak diperlukan.

Surat pembebasan

Obat ini diproduksi dalam bentuk tablet - 10 buah di dalam pelat sel. Ada 3 catatan seperti itu di dalam kotak.

Farmakodinamik

Letrozole menghambat efek aromatase selama sintesis kompetitif dengan subunit enzim tertentu - heme hemoprotein P 450; akibatnya, biosintesis estrogenik di dalam semua jaringan melemah.

Pada wanita pascamenopause yang sehat, porsi letrozole 1 kali lipat, sama dengan 0,1, 0,5, atau 2,5 mg, masing-masing mengurangi nilai serum estron dengan estradiol (bila dibandingkan dengan angka awal), sebesar 75-78%, dan juga 78%. Penurunan maksimum dicatat setelah 48-78 jam. [2]

Dengan jenis umum karsinoma payudara selama pascamenopause, asupan harian 0,1-0,5 mg letrozole mengurangi nilai estron dengan estradiol, serta estron sulfat di dalam plasma darah sebesar 75-95% dari nilai awal. Pemberian dosis 0,5+ mg sering menyebabkan tingkat estron dengan estron sulfat, yang berada di luar batas bawah sensitivitas metode yang digunakan untuk mendeteksi hormon. Ini menunjukkan bahwa ketika menggunakan porsi seperti itu, ada penekanan pengikatan estrogen yang lebih kuat. Penekanan estrogen selama terapi didukung pada semua wanita yang menggunakan obat.

Farmakokinetik

Penyerapan.

Letrozole sepenuhnya diserap di dalam saluran pencernaan dengan kecepatan tinggi (bioavailabilitas rata-rata adalah 99,9%). Makanan secara lemah mengurangi tingkat penyerapan (periode rata-rata mencapai tingkat darah Tmax letrozole adalah 60 menit ketika diberikan dengan perut kosong dan 120 menit ketika dikonsumsi dengan makanan). Nilai rata-rata zat darah Cmax adalah 129 ± 20,3 nmol / l setelah pemberian dengan perut kosong, serta 98,7 ± 18,6 nmol / l setelah pemberian dengan makanan. Dalam hal ini, tingkat penyerapan obat tidak berubah.

Fluktuasi kecil dalam tingkat penyerapan dianggap tidak signifikan secara klinis, yang memungkinkan letrozole diambil tanpa mengacu pada asupan makanan.

Proses distribusi.

Sintesis protein letrozole adalah sekitar 60% (sebagian besar dengan albumin (55%)). Indikator zat di dalam eritrosit adalah sekitar 80% dari nilai plasma.

Dengan pengenalan 2,5 mg letrozole, ditandai dengan 14C, sekitar 82% radioaktivitas di dalam plasma darah termasuk dalam bahan aktif yang tidak berubah. Karena itu, efek sistemik unsur-unsur metabolisme zat agak lemah.

Obatnya luas dan didistribusikan dengan kecepatan tinggi di dalam jaringan. Indikator asumsi volume distribusi pada konsentrasi kesetimbangan adalah sekitar 1,87 ± 0,47 l / kg.

Proses metabolisme dan ekskresi.

Bagian penting dari letrozole terlibat dalam proses metabolisme dengan pembentukan elemen metabolisme karbinol non-obat - ini adalah mekanisme utama eliminasi.

Indikator pembersihan pertukaran obat adalah 2,1 l / jam, yang lebih rendah dari nilai sirkulasi intrahepatik (sekitar 90 l / jam). Perlu dicatat bahwa transformasi zat aktif menjadi komponen metabolik diwujudkan dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dengan CYP2A6 dari hemoprotein P450. Pembentukan sejumlah kecil elemen metabolisme lain yang belum ditentukan, dan selain itu, ekskresi zat yang tidak berubah dengan feses dan urin memiliki sedikit efek pada eliminasi total Letromara.

Perkiraan waktu paruh terminal dari plasma darah adalah sekitar 2-4 hari. Dengan pemberian harian 2,5 mg obat, nilai keseimbangannya muncul selama 0,5-1,5 bulan (kira-kira tujuh kali lebih tinggi dari tingkat yang diamati dengan penggunaan 1 kali dari porsi yang sama). Pada saat yang sama, indikator ekuilibrium 1,5-2 kali lebih tinggi dari tanda ekuilibrium yang diasumsikan dengan perhitungan berdasarkan nilai yang dicatat setelah pengenalan porsi 1 kali lipat obat. Dari sini dapat disimpulkan bahwa dengan penggunaan harian zat dalam porsi 2,5 mg, parameter farmakokinetiknya menjadi sedikit non-linear. Mengingat tingkat keseimbangan obat dipertahankan selama terapi untuk waktu yang lama, dapat diasumsikan bahwa akumulasi letrozole tidak akan terjadi.

Indikator linieritas / nonlinier.

Sifat farmakokinetik letrozole sesuai dengan yang setelah pengenalan dosis oral 1 kali lipat hingga 10 mg (dalam porsi 0,01-30 mg), dan sebagai tambahan, setelah porsi harian hingga 1,0 mg (dalam 0,1-5 mg).

Pemberian oral dengan porsi 1 kali lipat 30 mg menghasilkan sedikit peningkatan kadar AUC secara proporsional. Penggunaan dosis harian 2,5 dan 5 mg menyebabkan peningkatan indikator AUC sekitar 3,8, serta 12 kali (sebagai perbandingan, ketika porsi 1,0 mg diberikan per hari, nilai-nilai ini adalah 2,5 dan 5 kali).

Hal ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa porsi harian yang direkomendasikan 2,5 mg mungkin batas, dengan pengenalan yang disproporsi dapat ditentukan; dalam kasus penggunaan dosis harian 5 mg, disproporsi menjadi lebih terlihat. Disproporsi dosis kemungkinan besar terkait dengan saturasi proses ekskresi metabolik.

Nilai keseimbangan diamati setelah 1-2 bulan dalam kasus penggunaan salah satu rejimen dosis yang dipelajari (dalam kisaran 0,1-5,0 mg setiap hari).

Dosis dan administrasi

Obat harus diminum dalam dosis harian 2,5 mg. Dalam kasus pengobatan adjuvant (juga diperpanjang), siklus terapeutik harus berlanjut selama 5 tahun atau sampai timbulnya kekambuhan patologi. Untuk orang dengan metastasis, pengobatan berlanjut sampai gejala perkembangan penyakit menjadi nyata. Dalam terapi adjuvant, perlu juga mempertimbangkan pilihan menggunakan rejimen pengobatan berurutan (pemberian letrozole selama 2 tahun, diikuti dengan transisi ke penggunaan tamoxifen selama 3 tahun).

Dengan terapi neoadjuvant, pemberian obat berlanjut selama 4-8 bulan - untuk mengurangi ukuran neoplasma secara optimal. Dalam kasus respon pengobatan yang buruk, penerimaan Letromara harus dibatalkan dan operasi yang direncanakan harus dilakukan atau pilihan untuk terapi selanjutnya harus didiskusikan dengan pasien.

Gunakan pada wanita dengan disfungsi ginjal / hati.

Orang dengan gangguan hati ringan atau sedang atau gangguan ginjal (nilai CC lebih besar dari 10 ml per menit) tidak memerlukan perubahan dosis.

Pengalaman penggunaan obat pada orang dengan nilai CC <10 ml per menit atau disfungsi hati berat sangat terbatas. Penting untuk memantau dengan cermat kondisi pasien tersebut selama terapi.

Obat digunakan secara oral, tanpa mengacu pada asupan makanan, karena tidak mengubah tingkat penyerapan obat.

Bagian yang terlewat harus segera diambil setelah diingat. Tetapi jika ini terjadi sesaat sebelum menerapkan dosis baru (misalnya, 2-3 jam), porsi sebelumnya harus dilewati, mengambil yang baru sesuai dengan rejimen yang ditentukan. Dilarang menggunakan dosis ganda, karena dalam kasus dosis harian melebihi 2,5 mg, paparan total melebihi norma proporsional dicatat.

• Aplikasi untuk anak-anak

Di pediatri, obat ini tidak diresepkan, karena tidak ada informasi mengenai efektivitas dan keamanan terapeutiknya pada kelompok usia ini. Informasi yang tersedia tentang penggunaan sangat terbatas, sehingga tidak memungkinkan untuk memilih porsi dosis.

Gunakan Letromara selama kehamilan

Pasien dengan perimenopause atau usia subur.

Letromar hanya dapat digunakan pada wanita yang pascamenopausenya telah didiagnosis dengan andal. Ada informasi tentang kasus aborsi spontan atau malformasi kongenital pada bayi baru lahir saat menggunakan letrozole selama kehamilan.

Mempertimbangkan informasi mengenai pembaruan aktivitas ovarium saat menggunakan letrozole, bahkan dengan pascamenopause yang mapan pada saat dimulainya pengobatan, dokter, jika perlu, perlu berkonsultasi dengan pasien tentang kontrasepsi yang andal.

Kehamilan.

Mempertimbangkan pengalaman menggunakan obat-obatan, yang menunjukkan situasi individu dengan munculnya anomali kongenital (alat kelamin eksternal, yang memiliki bentuk perantara, serta penyatuan bibir), dapat dinyatakan bahwa obat tersebut dapat menyebabkan kelainan bawaan. Jika diperkenalkan selama kehamilan. Tes pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi. Karena itu, obat ini tidak diresepkan untuk wanita hamil.

Periode menyusui.

Tidak ada informasi apakah letrozole, dengan elemen metabolismenya, dapat diekskresikan dalam ASI, sehingga risiko pada bayi tidak dapat dikecualikan. Dalam hal ini, Letromar tidak digunakan untuk HS.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• sensitivitas parah terhadap bahan aktif atau elemen obat lainnya;
• status endokrin, yang sesuai dengan periode pramenopause;
• pasien usia subur.

Efek samping Letromara

Di antara tanda-tanda samping:

• invasi dan infeksi: lesi pada saluran kemih;
• tumor, ganas atau jinak, serta dari jenis yang tidak diketahui (termasuk polip dan kista): nyeri di area tumor1;
• masalah dengan fungsi darah dan getah bening: leukopenia;
• gangguan kekebalan: manifestasi anafilaksis;
• gangguan rezim nutrisi dan proses metabolisme: anoreksia, hiperkolesterolemia dan peningkatan nafsu makan;
• masalah mental: kecemasan (juga perasaan gugup), depresi dan lekas marah;
• manifestasi yang terkait dengan NS: kantuk, stroke, sakit kepala, gangguan memori dan gangguan rasa, serta pusing, insomnia, disestesia (ini termasuk hipestesia dengan parestesia) dan sindrom terowongan karpal;
• gangguan penglihatan: iritasi pada area mata, katarak dan penglihatan kabur;
• gangguan dalam pekerjaan jantung: takikardia, palpitasi1 dan kasus iskemia miokard (di antaranya adalah memburuknya perjalanan angina pektoris atau perkembangannya, iskemia dan infark miokard, serta angina pektoris, yang memerlukan pembedahan);
• lesi pada sistem vaskular: emboli paru, hot flashes, tromboflebitis (juga mempengaruhi vena dalam dan superfisial), peningkatan tekanan darah, infark tipe serebrovaskular dan trombosis di daerah arteri;
• masalah yang bersifat toraks, pernapasan, dan mediastinum: batuk atau dispnea;
• disfungsi saluran pencernaan: nyeri di daerah perut, xerostomia, mual, sembelit, stomatitis1, muntah, diare dan dispepsia1;
• gangguan aktivitas hepatobilier: hepatitis dan peningkatan enzim hati;
• lesi jaringan subkutan dan epidermis: gatal, alopecia, SEPULUH, hiperhidrosis, urtikaria, kekeringan epidermis, ruam (juga makulopapular, eritematosa, vesikular dan psoriasis), edema Quincke dan eritema multiforme;
• masalah dengan fungsi jaringan ikat dan struktur muskuloskeletal: osteoporosis, nyeri otot, radang sendi atau artralgia, patah tulang atau nyeri di daerah tulang1 dan ligamen stenosing;
• gangguan fungsi ginjal dan kemih: peningkatan buang air kecil;
• gejala yang berhubungan dengan payudara dan aktivitas reproduksi: keluarnya cairan atau pendarahan dari vagina dan kekeringan vagina, serta nyeri di area payudara;
• gangguan sistemik: edema perifer atau umum, haus, peningkatan kelelahan (ini termasuk malaise dan asthenia), kekeringan pada selaput lendir dan peningkatan suhu;
• indikasi uji: kenaikan atau penurunan berat badan.

 1 secara eksklusif dalam kasus pengobatan lesi metastasis.

Overdosis

Ada data sporadis tentang perkembangan keracunan Letromara.

Tidak ada rejimen pengobatan khusus untuk overdosis. Tindakan simtomatik dan suportif dilakukan.

Interaksi dengan obat lain

Proses metabolisme obat sebagian diwujudkan dengan bantuan elemen CYP2A6 dengan CYP3A4. Oleh karena itu, ekskresi total letrozole dapat dipengaruhi oleh obat-obatan yang memiliki efek pada enzim di atas. Jelas, proses metabolisme letrozole memiliki afinitas rendah untuk CYP3A4, karena enzim ini tidak mengalami kejenuhan pada nilai 150 kali lebih tinggi daripada tingkat letrozole yang diamati di dalam plasma darah pada keseimbangan dalam kasus gambaran klinis yang khas.

Tamoxifen, serta zat atau obat antiestrogenik lain yang mengandung estrogen, mampu menetralkan aktivitas terapeutik letrozole. Pada saat yang sama, ditemukan bahwa ketika obat tersebut dikombinasikan dengan tamoxifen, parameter plasma yang pertama berkurang secara signifikan. Hal ini diperlukan untuk berhenti menggunakan letrozole bersama dengan tamoxifen, estrogen atau antagonis estrogenik lainnya.

Obat-obatan yang dapat meningkatkan kadar serum letrozole.

Obat yang memperlambat aksi CYP3A4 dengan CYP2A6 mampu melemahkan proses metabolisme letrozole, yang meningkatkan nilai plasmanya. Pemberian bersama dengan obat yang sangat menekan enzim ini (di antara zat yang sangat menghambat CYP3A4, itrakonazol dan ritonavir dengan ketokonazol, telithromycin, vorikonazol dan klaritromisin; di antara unsur-unsur yang bekerja melawan CYP2A6, metoksalen) dapat meningkatkan paparan Letromara. Karena itu, wanita yang menggunakan obat ini harus menggunakannya dengan sangat hati-hati.

Obat yang dapat menurunkan kadar letrozole serum.

Zat yang menginduksi efek CYP3A4 mampu meningkatkan proses metabolisme obat, yang mengarah pada penurunan tingkat plasma letrozole. Penggunaan bersamaan dengan obat-obatan yang merangsang aksi CYP3A4 (termasuk carbamazepine dengan fenitoin, fenobarbital, dan St. John's wort) dapat menyebabkan penurunan paparan letrozole. Karena itu, orang yang menggunakan penginduksi kuat komponen CYP3A4 harus sangat berhati-hati saat menggabungkannya dengan Letromara. Tidak ada data tentang agen mana yang menginduksi aktivitas CYP2A6.

Penggunaan obat 2,5 mg bersama dengan tamoxifen (20 mg sekali sehari) menyebabkan penurunan rata-rata indeks letrozole plasma sebesar 38%.

Bukti klinis yang diperoleh dari pengujian pengobatan karsinoma payudara lini kedua menunjukkan bahwa efek obat dari penggunaan letrozole, serta timbulnya tanda-tanda negatif, tidak meningkat ketika obat digunakan segera setelah tamoxifen. Belum mungkin untuk menentukan mekanisme interaksi yang dijelaskan.

Zat yang nilai intra-serum sistemiknya dapat berubah karena paparan letrozole.

In vitro, obat tersebut menekan isoenzim hemoprotein P 450 - elemen CYP2A6, serta CYP2C19 (cukup), tetapi signifikansi klinis dari reaksi ini tidak diketahui. Penting untuk menggabungkan obat dengan sangat hati-hati dengan zat yang ekskresinya tergantung pada aktivitas CYP2C19, yang juga memiliki kisaran obat yang sempit (di antaranya clopidogrel dan fenitoin).

Kondisi penyimpanan

Letromara harus dijauhkan dari jangkauan anak kecil. Nilai suhu berada dalam tanda 25 ° C.

Kehidupan rak

Letromara dapat digunakan untuk jangka waktu 4 tahun sejak zat terapeutik dipasarkan.

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah Letero, Femara dengan Aralet, Letrozole dengan Lezra, Letrotera dengan Etruzil dan Letorayp.