Mediator sistem saraf (neurotransmiter)

Neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) adalah zat yang disintesis dalam neuron, terkandung dalam ujung presinaptik, dilepaskan ke celah sinaptik sebagai respons terhadap impuls saraf dan bekerja pada area khusus sel postsinaptik, yang menyebabkan perubahan dalam potensial membran dan metabolisme sel.

Hingga pertengahan abad lalu, hanya amina dan asam amino yang dianggap sebagai mediator, tetapi penemuan sifat neuromediator dalam nukleotida purin, turunan lipid, dan neuropeptida secara signifikan memperluas kelompok mediator. Pada akhir abad lalu, ditunjukkan bahwa beberapa ROS juga memiliki sifat yang mirip dengan mediator.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Struktur kimia mediator

Dalam hal struktur kimia, mediator merupakan kelompok yang heterogen. Mediator meliputi kolin ester (asetilkolin); sekelompok monoamina, meliputi katekolamin (dopamin, norepinefrin, dan adrenalin); indoles (serotonin) dan imidazol (histamin); asam amino asam (glutamat dan aspartat) dan basa (GABA dan glisin); purin (adenosin, ATP) dan peptida (enkefalin, endorfin, substansi P). Kelompok ini juga meliputi zat-zat yang tidak dapat diklasifikasikan sebagai neurotransmiter sejati - steroid, eikosanoid, dan sejumlah ROS, terutama NO.

Untuk menentukan apakah suatu senyawa merupakan neurotransmitter, sejumlah kriteria digunakan. Kriteria utama diuraikan di bawah ini.

1. Zat tersebut harus terakumulasi di ujung presinaptik dan dilepaskan sebagai respons terhadap impuls yang masuk. Wilayah presinaptik harus berisi sistem untuk mensintesis zat ini, dan zona postsinaptik harus mendeteksi reseptor spesifik untuk senyawa ini.
2. Ketika daerah presinaptik terstimulasi, harus ada pelepasan senyawa ini ke celah intersinaptik yang bergantung pada Ca (melalui eksositosis), sebanding dengan kekuatan stimulus.
3. Identitas wajib mengenai efek neurotransmitter endogen dan mediator yang diduga pada penerapannya pada sel target dan kemungkinan pemblokiran farmakologis terhadap efek mediator yang diduga.
4. Adanya sistem untuk penyerapan kembali mediator yang diduga ke dalam terminal presinaptik dan/atau ke dalam sel astrosit di sekitarnya. Mungkin ada kasus ketika bukan mediator itu sendiri yang diserap kembali, tetapi produk dari pembelahannya (misalnya, kolin setelah pembelahan asetilkolin oleh enzim asetilkolinesterase).

Pengaruh obat pada berbagai tahap fungsi mediator dalam transmisi sinaptik

Tahapan	Mengubah pengaruh	Hasil dampaknya
Sintesis mediator	Suplementasi prekursor Blokade reuptake Blokade enzim sintesis	↑ ↓ ↓
Akumulasi	Penghambatan penyerapan vesikel Penghambatan pengikatan vesikel	↑↓ ↑↓
Ekskresi (eksositosis)	Stimulasi autoreseptor penghambat Blokade autoreseptor Gangguan mekanisme eksositosis	↓ ↑ ↓
Tindakan	Efek agonis pada reseptor	↑
Pada reseptor	Blokade reseptor postsinaptik	↓
Penghancuran mediator	Blokade reuptake oleh neuron dan/atau glia Penghambatan penghancuran pada neuron	↑ ↑
	Penghambatan penghancuran di celah sinaptik	↑

Penggunaan berbagai metode untuk menguji fungsi mediator, termasuk yang paling modern (imunohistokimia, DNA rekombinan, dll.), menjadi rumit karena terbatasnya ketersediaan sebagian besar sinapsis individual, serta terbatasnya jangkauan sarana untuk tindakan farmakologis yang ditargetkan.

Upaya untuk mendefinisikan konsep "mediator" menemui sejumlah kesulitan, karena dalam beberapa dekade terakhir daftar zat yang menjalankan fungsi pensinyalan yang sama dalam sistem saraf seperti mediator klasik, tetapi berbeda dari mereka dalam sifat kimia, jalur sintesis, dan reseptor, telah berkembang secara signifikan. Pertama-tama, ini berlaku untuk sekelompok besar neuropeptida, serta untuk ROS, dan terutama untuk oksida nitrat (nitroksida, NO), yang sifat mediatornya telah dijelaskan dengan cukup baik. Tidak seperti mediator "klasik", neuropeptida, sebagai suatu peraturan, berukuran lebih besar, disintesis pada tingkat yang rendah, terakumulasi dalam konsentrasi kecil dan mengikat reseptor dengan afinitas spesifik yang rendah, di samping itu, mereka tidak memiliki mekanisme untuk penyerapan kembali oleh terminal presinaptik. Durasi efek neuropeptida dan mediator juga bervariasi secara signifikan. Adapun nitroksida, meskipun berpartisipasi dalam interaksi antarsel, menurut sejumlah kriteria ia dapat diklasifikasikan bukan sebagai mediator, tetapi sebagai pembawa pesan sekunder.

Awalnya, diyakini bahwa ujung saraf hanya dapat mengandung satu mediator. Sekarang, kemungkinan adanya beberapa mediator di terminal, dilepaskan bersama-sama sebagai respons terhadap impuls dan memengaruhi satu sel target - mediator yang menyertai (berdampingan) (pelawak, kotransmiter) - telah ditunjukkan. Dalam hal ini, akumulasi mediator yang berbeda terjadi di satu wilayah presinaptik, tetapi di vesikel yang berbeda. Contoh pelawak adalah mediator klasik dan neuropeptida, yang berbeda di tempat sintesis dan, sebagai aturan, terlokalisasi di satu ujung. Pelepasan pelawak terjadi sebagai respons terhadap serangkaian potensi rangsang dengan frekuensi tertentu.

Dalam neurokimia modern, selain neurotransmitter, zat yang memodulasi efeknya dibedakan - neuromodulator. Tindakannya bersifat tonik dan berlangsung lebih lama daripada tindakan mediator. Zat-zat ini tidak hanya berasal dari neuronal (sinaptik), tetapi juga glia dan tidak selalu dimediasi oleh impuls saraf. Tidak seperti neurotransmitter, modulator bekerja tidak hanya pada membran postsinaptik, tetapi juga pada bagian lain neuron, termasuk intraseluler.

Perbedaan dibuat antara modulasi pra- dan pascasinaps. Konsep "neuromodulator" lebih luas daripada konsep "neuromediator". Dalam beberapa kasus, mediator juga dapat menjadi modulator. Misalnya, norepinefrin yang dilepaskan dari ujung saraf simpatik bertindak sebagai neuromediator pada reseptor a1, tetapi sebagai neuromodulator pada adrenoreseptor a2; dalam kasus terakhir, ia memediasi penghambatan sekresi norepinefrin berikutnya.

Zat-zat yang menjalankan fungsi mediator berbeda tidak hanya dalam struktur kimianya, tetapi juga dalam kompartemen sel saraf tempat zat-zat tersebut disintesis. Mediator klasik dengan berat molekul rendah disintesis di terminal akson dan dimasukkan ke dalam vesikel sinaptik kecil (berdiameter 50 nm) untuk penyimpanan dan pelepasan. NO juga disintesis di terminal, tetapi karena tidak dapat dikemas dalam vesikel, zat tersebut segera berdifusi dari ujung saraf dan memengaruhi target. Neurotransmitter peptida disintesis di bagian tengah neuron (perikarion), dikemas dalam vesikel besar dengan pusat padat (berdiameter 100-200 nm) dan diangkut oleh arus akson ke ujung saraf.

Asetilkolin dan katekolamin disintesis dari prekursor yang beredar dalam darah, sedangkan mediator asam amino dan peptida pada akhirnya terbentuk dari glukosa. Seperti diketahui, neuron (seperti sel-sel lain dalam tubuh hewan tingkat tinggi dan manusia) tidak dapat mensintesis triptofan. Oleh karena itu, langkah pertama yang mengarah pada timbulnya sintesis serotonin adalah pengangkutan triptofan yang difasilitasi dari darah ke otak. Asam amino ini, seperti asam amino netral lainnya (fenilalanin, leusin, dan metionin), diangkut dari darah ke otak oleh pembawa khusus yang termasuk dalam keluarga pembawa asam monokarboksilat. Dengan demikian, salah satu faktor penting yang menentukan tingkat serotonin dalam neuron serotonergik adalah jumlah relatif triptofan dalam makanan dibandingkan dengan asam amino netral lainnya. Misalnya, relawan yang diberi makan makanan rendah protein selama satu hari dan kemudian diberi campuran asam amino yang tidak mengandung triptofan menunjukkan perilaku agresif dan siklus tidur-bangun yang berubah yang terkait dengan penurunan kadar serotonin di otak.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]