Mediator sistem saraf (neurotransmitter)

Neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) - zat yang disintesis dalam neuron yang terkandung dalam terminal presynaptic dilepaskan ke celah sinaptik dalam menanggapi impuls saraf dan bertindak atas bagian tertentu sel postsynaptic, menyebabkan perubahan potensial membran dan metabolisme sel.

Sampai pertengahan abad yang lalu, hanya amina dan asam amino yang dimiliki oleh mediator, namun penemuan sifat neurotransmiter pada nukleotida purin, turunan lipid dan neuropeptida secara signifikan memperluas kelompok mediator. Pada akhir abad yang lalu terlihat bahwa beberapa ROS juga memiliki sifat yang mirip dengan mediator.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Struktur kimia dari mediator

Menurut struktur kimia, mediator adalah kelompok heterogen. Ini termasuk eter kolin (asetilkolin); sekelompok monoamina termasuk katekolamin (dopamin, norepinefrin dan epinefrin); indoles (serotonin) dan imidazol (histamin); asam (glutamat dan aspartat) dan asam amino dasar (GABA dan glisin); purin (adenosin, ATP) dan peptida (enkephalin, endorfin, zat P). Untuk kelompok yang sama ada zat yang tidak dapat diklasifikasikan sebagai neurotransmiter sejati - steroid, eikosanoid dan sejumlah ROS, terutama N0.

Sejumlah kriteria digunakan untuk mengatasi masalah sifat neurotransmitter suatu senyawa. Yang utama diuraikan di bawah ini.

1. Substansi harus menumpuk di ujung presinaptik, dilepaskan sebagai respons terhadap impuls yang masuk. Daerah presinaptik harus mengandung sistem untuk sintesis zat ini, dan zona postsynaptic harus mendeteksi reseptor spesifik untuk senyawa tersebut.
2. Dengan stimulasi daerah presinaptik, ekskresi Ca-dependent (oleh eksositosis) senyawa ini terhadap gap intersynaptic yang sebanding dengan kekuatan stimulus harus terjadi.
3. Identitas wajib efek neurotransmitter endogen dan mediator yang diusulkan saat diterapkan ke sel target dan kemungkinan pemblokiran farmakologis dari efek mediator yang diajukan.
4. Kehadiran sistem penangkapan ulang dari mediator putatif di ujung presinaptik dan / atau sel astroglial tetangga. Ada kasus ketika mediator itu sendiri tidak ditangkap kembali, namun produk pembelahannya (misalnya kolin setelah pembelahan asetilkolin oleh enzim asetilkolinesterase).

Pengaruh obat pada berbagai tahap fungsi mediator dalam transmisi sinaptik

Tahapan	Memodifikasi efek	Hasil dampak
Mediator Sintesis	Penambahan prekursor Blokade re-uptake Blokade enzim sintesis	↑ ↓ ↓
Akumulasi	Penghambatan penangkapan pada vesikel menghambat ikatan vesikula	↑ ↓ ↑ ↓
Isolasi (eksositosis)	Stimulasi autoreceptors inhibitor Blockade autoreceptor Disorders mekanisme exocytosis	↓ ↑ ↓
Aksi	Efek agonis pada reseptor	↑
Pada reseptornya	Blokade reseptor postsynaptic	↓
Penghancuran mediator	Blokade reuptake oleh neuron dan / atau glia Perlambatan deselerasi pada neuron	↑ ↑
	Deselerasi penghambatan di celah sinaptik	↑

Penggunaan berbagai metode untuk menguji fungsi mediator, termasuk yang paling modern (imunohistokimia, DNA rekombinan, dll.), Sulit karena terbatasnya ketersediaan sebagian besar sinapsis individu, dan juga karena terbatasnya agen farmakologis yang ditargetkan.

Upaya untuk mendefinisikan konsep "mediator" menemukan sejumlah kesulitan, karena dalam beberapa dekade terakhir ini daftar zat yang melakukan fungsi sinyal yang sama dalam sistem saraf karena mediator klasik telah berkembang secara signifikan, namun berbeda dari sifat kimia, rute sintesis, reseptor. Pertama-tama, di atas mengacu pada sekelompok besar neuropeptida, dan juga ROS, dan terutama pada nitrogen oksida (nitroksida, N0), yang sifatnya mediator dijelaskan dengan baik. Tidak seperti neurotransmitter "klasik", neuropeptida, pada umumnya memiliki ukuran lebih besar, disintesis dengan tingkat rendah, terakumulasi dalam konsentrasi kecil dan mengikat reseptor yang memiliki afinitas spesifik rendah, sebagai tambahan, mereka tidak memiliki mekanisme untuk melakukan pengambilan kembali oleh terminal presinaptik. Durasi efek neuropeptida dan mediator juga berbeda secara signifikan. Sejauh menyangkut nitroxide, terlepas dari partisipasinya dalam interaksi interselular, hal itu dapat dikaitkan dengan sejumlah kriteria dan bukan mediator, namun juga untuk mediator sekunder.

Awalnya, diyakini bahwa ujung saraf hanya bisa mengandung satu neurotransmiter. Sampai saat ini, telah ditunjukkan bahwa beberapa mediator yang dilepaskan di terminal dapat dilepaskan bersamaan sebagai respons terhadap denyut nadi dan bertindak pada mediator tunggal yang selektif (koeksistensi) (komeditor, cotransmitter). Dalam kasus ini, ada akumulasi mediator yang berbeda di satu wilayah presinaptik, namun di berbagai vesikel yang berbeda. Contoh komedian dapat berfungsi sebagai mediator klasik dan neuropeptida, yang berbeda di tempat sintesis dan, sebagai suatu peraturan, dilokalisasi di satu akhir. Pelepasan komedian terjadi sebagai respons terhadap serangkaian potensi menarik dari frekuensi tertentu.

Dalam neurokimia modern, selain neurotransmiter, zat yang memodulasi efeknya terisolasi: neuromodulator. Tindakan mereka bersifat tonik dan lebih lama dalam waktu daripada tindakan para mediator. Zat ini tidak hanya bisa bersifat neuronal (sinaptik), tapi juga asal glial dan belum tentu dimediasi oleh dorongan saraf. Tidak seperti neurotransmiter, modulator tidak hanya bekerja pada membran postsynaptic, tetapi juga pada bagian neuron lainnya, termasuk intraselular.

Ada modulasi pra dan postynaptic. Konsep "neuromodulator" lebih luas daripada konsep "neurotransmitter". Dalam beberapa kasus, mediator juga bisa menjadi modulator. Misalnya, norepinephrine yang dilepaskan dari saraf simpatik bertindak sebagai neurotransmiter untuk reseptor a1, namun sebagai neuromodulator, ia bekerja pada a-adrenoreseptor; Dalam kasus terakhir, hal itu memediasi penghambatan sekresi noradrenalin selanjutnya.

Zat yang melakukan fungsi mediator berbeda tidak hanya pada struktur kimia, tetapi juga cara kompartemen sel saraf sintesisnya terjadi. Mediator molekul rendah klasik disintesis di ujung akson dan termasuk dalam vesikula sinaptik kecil (diameter 50 nm) untuk penyimpanan dan pelepasan. N0 juga disintesis dalam terminologi, namun karena tidak dapat dikemas ke dalam vesikula, segera berdifusi dari ujung saraf dan mempengaruhi sasaran. Neurotransmiter peptida disintesis di bagian tengah neuron (pericarion), dikemas dalam vesikula besar dengan pusat padat (berdiameter 100-200 nm) dan diangkut dengan arus aksonal ke ujung saraf.

Asetilkolin dan katekolamin disintesis dari nenek moyang yang bersirkulasi, sedangkan mediator asam amino dan peptida akhirnya terbentuk dari glukosa. Seperti diketahui, neuron (seperti sel organisme lain dari hewan dan manusia yang lebih tinggi) tidak dapat mensintesis triptofan. Oleh karena itu, langkah pertama yang mengarah pada onset sintesis serotonin adalah transportasi triptofan yang difasilitasi dari darah ke otak. Asam amino ini, seperti asam amino netral lainnya (fenilalanin, leusin dan metionin), diangkut dari darah ke otak oleh vektor khusus milik keluarga pembawa asam monokarboksilat. Dengan demikian, salah satu faktor penting yang menentukan tingkat serotonin pada neuron serotonergik adalah jumlah relatif triptofan dalam makanan dibandingkan dengan asam amino netral lainnya. Misalnya, relawan yang diberi makan makanan berprotein rendah untuk satu hari dan kemudian memberikan campuran asam amino yang tidak mengandung tryptophan menunjukkan perilaku agresif dan perubahan siklus tidur-bangun, yang dikaitkan dengan penurunan kadar serotonin di otak.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]