Metotreksat: petunjuk dan penggunaan

Metotreksat, kelompok masuk dan antimetabolit, menyerupai asam folat (pteroylglutamic), yang terdiri dari kelompok pteridin yang terkait dengan asam para-aminobenzoat yang dikombinasikan dengan residu asam glutamat.

Metotreksat berbeda dari asam folat dengan substitusi gugus amino untuk gugus karboksil pada posisi keempat dari molekul pteridinik dan penambahan kelompok metil B10 ke posisi asam 4-aminobenzoat.

[1], [2], [3], [4]

Kapan methotrexate ditunjukkan?

Berdasarkan hasil analisis uji coba terkontrol dan meta analisisnya, serta bahan percobaan yang panjang dan terbuka, kesimpulan berikut ditarik.

1. Methotrexate adalah obat pilihan ("standar emas") untuk seropositif rheumatoid arthritis aktif.
2. Dibandingkan dengan yang lain, BPRI memiliki rasio efisiensi / toksisitas terbaik.
3. Gangguan pengobatan paling sering dikaitkan dengan toksisitas obat, dan tidak dengan efeknya yang kurang.
4. Pada tahap awal (kurang dari 3 tahun) monoterapi rheumatoid arthritis parah tidak kalah dengan efektivitas monoterapi dengan TNF-inhibitor.
5. Methotrexate adalah obat utama dalam terapi kombinasi dengan BPVP.
6. Metotreksat, dibandingkan dengan pendekatan standar lainnya, dikaitkan dengan penurunan risiko kematian pada pasien.

Ada juga data yang mengkonfirmasi keefektifan metotreksat pada penyakit rheumatologis inflamasi lainnya.

Karakteristik Umum

Bila diminum secara oral, metotreksat diserap di saluran pencernaan karena transport aktif, lalu masuk ke hati melalui vena portal. Obat dalam dosis 10-25 mg diserap rata-rata 25-100%, rata-rata - 60-70%, dan bioavailabilitasnya bervariasi dari 28 menjadi 94%. Fluktuasi dalam bioavailabilitas metotreksat untuk pemberian oral pada pasien yang berbeda merupakan salah satu alasan yang membatasi penggunaan obat tersebut.

Konsentrasi maksimum obat dalam darah dicatat setelah 2-4 jam. Jika methotrexate dikonsumsi dengan makanan, maka akan memperlambat konsentrasi puncak sekitar 30 menit, namun tingkat penyerapan dan ketersediaan hayati tidak berubah, sehingga pasien dapat mengkonsumsi metotreksat saat makan. Obat ini berikatan dengan albumin (50%) dan bersaing dengan obat lain untuk mengikat situs dengan molekul ini.

Methotrexate diekskresikan dari tubuh terutama oleh ginjal (80%) oleh filtrasi glomerulus dan sekresi tubular dan pada tingkat yang lebih rendah oleh sistem empedu (10-30%). T1 / 2 obat dalam plasma darah adalah 2-6 jam. Perkembangan gagal ginjal menyebabkan perlambatan ekskresi obat dan meningkatkan toksisitasnya; Bila klirens kreatinin kurang dari 50 ml / menit, dosis metotreksat harus dikurangi paling sedikit 50%.

Meskipun eliminasi yang cukup cepat dari darah, metabolit metotreksat terdeteksi secara intraselular selama 7 hari atau lebih setelah satu dosis obat. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis, methotrexate secara intensif terakumulasi di jaringan sinovial sendi. Dalam kasus ini, metotreksat tidak memiliki efek toksik signifikan pada kondrosit in vitro dan in vivo.

Bagaimana cara kerja methotrexate?

Efikasi terapeutik dan reaksi toksik yang terjadi selama pengobatan sebagian besar disebabkan oleh sifat antifolat obat. Pada manusia, asam folat dibelah oleh reduktase enzim dihydrofolate untuk membentuk produk metabolik aktif asam dihydrofolic dan tetrahydrofolic yang terlibat dalam konversi homosistein untuk metionin, purin dan pembentukan timidilat diperlukan untuk sintesis DNA. Salah satu efek farmakologis utama metotreksat adalah inaktivasi reduktase dihidrofolik. Selain itu, di dalam sel, metotreksat mengalami poligutamilasi dengan pembentukan metabolit. Sangat mempengaruhi aktivitas biologis obat tersebut. Metabolit ini, tidak seperti methotrexate asli, dan mengerahkan tindakan hambat tidak hanya pada dihidrofolat reduktase, tetapi juga pada enzim folatzavisimye lainnya, termasuk timidilat synthase, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Disarankan agar penghambatan dihidrogenadetradase yang lengkap, yang menyebabkan penurunan sintesis DNA, terutama terjadi pada pemberian dosis metotreksat ultra-tinggi (100-1000 mg / m2) dan merupakan dasar dari efek antiproliferatif obat tersebut, yang sangat penting dalam pengobatan pasien kanker. Jika metotreksat digunakan dalam dosis rendah, efek farmakologis obat dikaitkan dengan tindakan metabolit glutaminnya, yang menghambat aktivitas 5-aminoimidazole-4-carboxamidoboronucleotide, yang menyebabkan akumulasi adenosin yang berlebihan. Purine nukleosida adenosin, terbentuk setelah pembelahan intraselular adenosin trifosfat, memiliki kemampuan untuk menekan agregasi trombosit dan memodulasi respon kekebalan dan inflamasi.

Beberapa efek farmakologis metotreksat mungkin terkait dengan pengaruhnya terhadap sintesis poliamina yang diperlukan untuk proliferasi sel jangka panjang dan sintesis protein dan terlibat dalam respons kekebalan yang dimediasi oleh sel.

Metotreksat memiliki efek anti-inflamasi dan imunomodulator, efek ini didasarkan pada mekanisme berikut:

• induksi apoptosis sel proliferasi cepat, dan khususnya limfosit T, fibroblas dan synoviocytes;
• penghambatan sintesis sitokin proinflamasi IL-1 dan TNF-a:
• peningkatan sintesis sitokin anti-inflamasi IL-4 dan IL-10;
• penghambatan aktivitas matrik metaloproteinase.

Metotreksat: Apa yang pasien perlu ketahui?

• meyakinkan mereka untuk menghindari minum alkohol (minuman keras, anggur dan bir): risiko kerusakan hati meningkat; kelebihan asupan kafein: efektivitas pengobatan, asupan NSAID yang tidak terkontrol berkurang;
• menginformasikan pria dan wanita usia subur tentang kebutuhan kontrasepsi;
• untuk membahas interaksi obat potensial, terutama penggunaan salisilat dan NSAID non-resep.
• Bujuk segera untuk berhenti minum methotrexate jika ada tanda-tanda infeksi, batuk, sesak napas, pendarahan;
• Beri perhatian khusus pada fakta bahwa metotreksat diminum sekali seminggu, dan asupan obat harian dapat menyebabkan komplikasi fatal;
• perhatikan kebutuhan pengamatan dinamis yang cermat;
• Beritahu tentang efek samping pengobatan yang paling sering dan berikan rekomendasi untuk mengurangi risiko dan tingkat keparahannya.

Dosis

Metotreksat diresepkan seminggu sekali (secara oral atau parenteral), asupan obat yang lebih sering dikaitkan dengan perkembangan reaksi toksik akut dan kronis.

Obat ini diambil fraksional, dengan interval 12 jam, di pagi dan sore hari. Dosis awal adalah 7,5 mg / minggu, dan untuk orang tua dan dengan disfungsi ginjal, 5 mg / minggu. Khasiat dan toksisitas dinilai setelah sekitar 4 minggu; dengan tolerabilitas normal, dosis metotreksat meningkat sebesar 2,5-5 mg per minggu.

Kemanjuran klinis metotreksat bergantung pada dosis di kisaran 7,5 sampai 25 mg / minggu. Mengambil obat dengan dosis lebih dari 25 -30 mg / minggu tidak tepat (kenaikan efeknya tidak terbukti).

Jika tidak ada efek dengan pemberian oral atau dengan pengembangan reaksi toksik dari saluran pencernaan, perlu beralih ke pemberian parenteral (secara intramuskular atau subkutan). Tidak adanya efek methotrexate oral dapat dikaitkan dengan penyerapan yang rendah pada saluran cerna.

Dengan standar modern, methotrexate pada rheumatoid arthritis harus dikombinasikan dengan asupan asam folat (5-10 mg / minggu setelah minum methotrexate), yang mengurangi risiko efek samping esofagus, gastrointestinal dan hati; sitopenia dan tingkat homosistein.

Dalam kasus overdosis metotreksat atau pengembangan efek samping hematologis akut, dua sampai delapan dosis asam folat (15 mg setiap 6 jam) dianjurkan tergantung pada dosis metotreksat.

[5], [6], [7], [8],

Kapan kontraindikasi metotreksat?

Kontraindikasi absolut:

• penyakit hati;
• infeksi berat;
• kehamilan;
• kerusakan paru parah;
• gagal ginjal berat (klirens kreatinin <50 mL / menit);
• pansitopenia;
• neoplasma ganas;
• konsumsi alkohol berlebih;
• Terapi sinar-X.

Kontraindikasi relatif:

• obesitas;
• diabetes melitus;
• insufisiensi ginjal sedang;
• sitopenia;
• neoplasma ganas;
• tukak lambung dan ulkus duodenum;
• terapi antikoagulan;
• infeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV);
• konsumsi alkohol moderat;
• penggunaan obat hepatotoksik lainnya.

Sebelum metotreksat diresepkan dan selama menjalani terapi, pemeriksaan klinis rutin pasien diperlukan untuk memantau kondisinya.

Data tentang risiko komplikasi pasca operasi pada pasien yang memakai methotrexate kontradiktif. Bagi beberapa orang, methotrexate tidak meningkatkan risiko pengembangan infeksi pascaoperasi dini atau komplikasi lainnya selama tahun observasi. Pada pasien yang menerima metotreksat, penurunan frekuensi eksaserbasi rheumatoid arthritis pada periode pasca operasi dicatat.

Indikasi pembatalan methotrexate sebelum operasi operasi: usia tua, gagal ginjal, diabetes melitus yang tidak terkontrol, kerusakan hati dan paru-paru parah, minum glukokortikosteroid> 10 mg / hari.

Efek Samping

Metotreksat dapat menyebabkan berkembangnya berbagai efek samping. Mereka secara konvensional dibagi menjadi tiga kategori utama:

1. Efek yang terkait dengan defisiensi folat (stomatitis, hematopoietic suppression), dapat diperbaiki dalam pengangkatan asam folat atau asam folinat.
2. "Idiosyncratic" atau reaksi alergi (pneumonitis), terkadang berlabuh saat gangguan pengobatan.
3. Reaksi yang terkait dengan akumulasi metabolit polyglutaminate (kerusakan hati).

Perlu ditekankan bahwa banyak efek samping dapat disebabkan oleh asupan obat yang tidak tepat karena kesalahan pasien, apoteker atau dokter.

Faktor risiko untuk pengembangan reaksi merugikan meliputi:

• hiperglikemia;
• peningkatan indeks massa tubuh;
• tidak adanya asam folat dalam terapi (menyebabkan peningkatan kadar transaminase hati);
• penurunan tingkat albumin (menyebabkan trombositopenia);
• konsumsi alkohol;
• dosis kumulatif tinggi dan penggunaan jangka panjang metotreksat (menyebabkan kerusakan hati);
• gangguan fungsi ginjal;
• adanya gejala ekstraartikular (gangguan hematologi).

Untuk mengurangi tingkat keparahan efek samping metotreksat, disarankan:

• gunakan dalam terapi kombinasi dengannya, NSAID berdurasi pendek;
• hindari penunjukan asam asetilsalisilat (dan jika mungkin, diklofenak);
• pada hari pengambilan metotreksat, ganti NSAID dengan glukokortikosteroid dalam dosis rendah;
• ambil methotrexate di malam hari;
• kurangi dosis NSAID sebelum dan / atau setelah minum metotreksat;
• beralih ke NSAID lain;
• beralih ke pemberian parenteral metotreksat;
• meresepkan obat antiemetik;
• Kecualikan penggunaan alkohol (meningkatkan toksisitas methotrexate) dan zat atau makanan yang mengandung kafein (mengurangi keefektifan metotreksat).

Methotrexate tidak boleh diberikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal, juga pada pasien dengan dugaan kerusakan paru-paru yang parah.

Rekomendasi untuk dokter tentang pelatihan pasien yang memakai metotreksat.