Myasthenic Lambert-Eaton syndrome: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Myasthenic Sindrom Lambert-Eaton ditandai dengan kelelahan dan kelelahan otot saat berolahraga, yang paling terasa di bagian proksimal ekstremitas bawah dan batang tubuh dan kadang disertai dengan myalgia. Keterlibatan anggota badan bagian atas dan otot eksternal mata dalam sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton diamati lebih jarang dibandingkan dengan myasthenia gravis.

Pasien dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton dapat sangat sulit untuk bangkit dari posisi duduk atau berbaring. Namun, ketegangan otot sukarela maksimum jangka pendek sementara memperbaiki fungsinya. Meski kelemahan parah otot pernafasan dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton jarang terjadi, mengenali komplikasi ini, yang terkadang merupakan manifestasi utama sindrom ini, dapat menyelamatkan nyawa pasien. Sebagian besar pasien dengan sindrom Lambert-Eaton myasthenic mengembangkan disfungsi otonom, yang dimanifestasikan oleh penurunan air liur, berkeringat, hilangnya reaksi pupil terhadap cahaya, hipotensi ortostatik dan impotensi. Pada sebagian besar pasien, refleks tendon dalam dilemahkan atau putus, tetapi secara singkat dapat dinormalisasi setelah regangan otot maksimum pendek, pada tendon dimana stroke disebabkan saat refleks dipanggil.

[1], [2], [3], [4], [5],

Apa yang menyebabkan sindroma Lambert-Eaton myasthenic?

Myasthenic sindrom Lambert-Eaton sering terjadi pada pria daripada pada wanita. Kira-kira dua pertiga pasien, terutama pria berusia di atas 40 tahun, sindroma Lambert-Eaton myasthenic terjadi melawan neoplasma ganas. Sekitar 80% dari mereka memiliki kanker paru-paru sel kecil, manifestasi yang dapat terlihat pada saat diagnosis sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton, tapi kadang-kadang menjadi terlihat hanya setelah beberapa tahun. Yang kurang umum, sindroma Lambert-Eaton myasthenic muncul karena berhubungan dengan neoplasma ganas.

Patogenesis sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Data eksperimental menunjukkan bahwa pelanggaran transmisi neuromuskular dan kelemahan otot pada sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton dikaitkan dengan penurunan pelepasan asetilkolin dari ujung serat motor. Disarankan agar proses patologis dipicu oleh mekanisme autoimun, terutama antibodi terhadap saluran kalsium yang bergantung pada potensial atau protein terkait yang mengubah morfologi membran, jumlah saluran kalsium, atau arus kalsium melalui saluran ini.

Asumsi peran mekanisme kekebalan dalam patogenesis sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton pada awalnya dibuat berdasarkan pengamatan klinis. Hal ini diperkuat dengan sering kombinasi myasthenic Lambert-Eaton sindrom, penyakit autoimun (pada pasien yang tidak menderita tumor ganas), atau pentingnya mekanisme kekebalan dalam patogenesis sindrom paraneoplastic (pada pasien dengan neoplasma ganas). Bukti langsung pertama tentang pentingnya mekanisme kekebalan diperoleh dengan perpindahan pasif dari defisit fisiologis, karakteristik sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton, dengan bantuan IgG. Setelah injeksi, tikus IgG, yang diperoleh dari pasien dengan miastenia sindrom Lambert-Eaton, ada pengurangan pelepasan asetilkolin dari ujung saraf, mirip dengan yang terdeteksi oleh otot-otot interkostal biopsi dari pasien dengan miastenia sindrom Lambert-Eaton. Efek patofisiologis transfer pasif dicatat juga dalam kasus ketika pelepasan asetilkolin disebabkan oleh stimulasi listrik dan depolarisasi yang disebabkan potassium. Karena tidak ada perubahan postsynaptic yang terdeteksi, efeknya disebabkan oleh terganggunya fungsi akhir motor presinaptik.

Setelah perpindahan pasif sindrom Lambert-Eaton myasthenic dengan IgG, perubahan konsentrasi kalsium ekstraselular dapat meningkatkan pelepasan asetilkolin dari ujung serat motor ke tingkat normal. Hal ini menunjukkan bahwa IgG mengganggu berlalunya kalsium melalui saluran kalsium potensial potensial tertentu di membran presinaptik. Karena saluran ini merupakan bagian dari partikel inti, tidak mengherankan bahwa untuk mikroskop elektron dengan perubahan freeze-patah terdeteksi morfologi partikel inti dalam terminal serabut saraf pada pasien miastenia sindrom Lambert-Eaton, dan juga pada tikus pasif ditransfer penyakit menggunakan IgG . Ini bisa menjadi bukti bahwa saluran kalsium yang bergantung pada potensi potensial berfungsi sebagai target serangan kekebalan pada sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton. Penelitian lebih lanjut membuktikan bahwa IgG dalam sindroma Lambert-Eaton myasthenic mengurangi jumlah partikel inti dengan modulasi antigen. Spesifik untuk IgM IgG Lambert-Eaton juga dapat mengganggu pelepasan mediator dengan istilah simpatis atau parasimpatis, yang mempengaruhi berfungsinya satu atau lebih subtipe saluran kalsium potensial-dependen.

In vitro menunjukkan bahwa antibodi sindrom Lambert-Eaton myasthenic tertentu mengganggu fungsi saluran kalsium dalam sel-sel kanker paru-paru sel kecil, yang menegaskan hubungan antara adanya antibodi saluran kalsium dan myasthenic sindrom Lambert-Eaton diinduksi NSCLC. Saluran kalsium potensial tergantung, mempengaruhi pelepasan asetilkolin terminal presynaptic mamalia milik terutama untuk P dan Q-jenis. Jadi, meskipun IgG pada sindrom Lambert-Eaton myasthenic mampu bereaksi dengan berbagai jenis saluran kalsium dalam sel-sel kanker paru-paru sel kecil, gangguan rilis kalsium di ujung bermotor presinaptik myasthenic sindrom Lambert-Eaton, mungkin karena reaksi mereka dengan tipe p-channel.

Dengan menggunakan metode immunoprecipitation dengan ekstrak dari manusia cerebellar ligan dan saluran P dan Q-jenis, isotopically berlabel 1125 (omega-conotoxin MVIIC) di 66 dari sampel 72 serum yang diperoleh dari pasien dengan miastenia sindrom Lambert-Eaton, antibodi diidentifikasi untuk tegangan-a saluran kalsium tergantung, sedangkan antibodi terhadap saluran tipe N terdeteksi hanya pada 24 dari 72 kasus (33%). Dengan demikian, antibodi terhadap potensi-dependent saluran kalsium P dan Q-jenis terdeteksi di sebagian besar pasien dengan miastenia sindrom Lambert-Eaton, dan tampaknya memediasi transmisi neuromuskuler pelanggaran. Namun, hasil yang diperoleh oleh immunoprecipitation dengan ekstrak berlabel, dan dapat diartikan sehingga target reaksi autoimun pada miastenia protein sindrom Lambert-Eaton terkait erat, sementara tidak di diri mereka sendiri saluran kalsium. Untuk menolak asumsi ini, kita harus menunjukkan kemampuan antibodi untuk bereaksi dengan komponen protein tertentu dari saluran kalsium, yang telah dilakukan. Antibodi untuk salah satu atau kedua peptida sintetik subunit alpha2 saluran kalsium P dan Q-jenis diidentifikasi di 13 dari 30 pasien dengan miastenia sindrom Lambert-Eaton. Dalam sebuah penelitian terhadap 30 sampel serum, 9 direaksikan dengan satu epitop, 6 dengan yang lain, dan 2 dengan kedua epitop. Dengan demikian, data mengumpulkan bahwa saluran kalsium potensial bergantung pada tipe P dan Q adalah target utama serangan kekebalan tubuh. Namun, penelitian tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi antibodi dan epitop dimana perubahan patofisiologis dikaitkan dengan sindroma Lambert-Eaton myasthenic.

Seperti penyakit autoimun lainnya, antibodi pada sindroma Lambert-Eaton myasthenic dapat diarahkan melawan beberapa protein. Dengan demikian, pasien dengan sindrom Lambert-Eaton myasthenic juga menunjukkan antibodi terhadap synaptotagmine, imunisasi yang dapat menginduksi model sindroma Lambert-Eaton myasthenic pada tikus. Antibodi terhadap synaptotagmine, bagaimanapun, telah terdeteksi hanya pada sebagian kecil pasien dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah antibodi memainkan sinaptotagnin peran apapun dalam patogenesis sindrom miastenia Lambert-Eaton setidaknya dalam persentase kecil pasien ini atau merupakan manifestasi dari "tumpang tindih antigen" dengan produksi antibodi terhadap protein yang berkaitan erat dengan kalsium tergantung voltase saluran yang tidak memiliki signifikansi patogenetik.

Gejala sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Versi idiopatik sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton dapat terjadi pada usia berapapun, lebih sering pada wanita, dan dikombinasikan dengan penyakit autoimun lainnya, termasuk patologi tiroid, diabetes anak-anak dan myasthenia gravis. Myasthenic Sindrom Lambert-Eaton biasanya mudah dibedakan dari myasthenia oleh distribusi kelemahan otot. Pada saat bersamaan, gejala sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton mampu mensimulasikan polineuropati motorik dan bahkan penyakit motor neuron. Untuk memastikan diagnosis dan menyingkirkan penyakit neuromuskular lainnya, diperlukan metode penelitian tambahan.

Diagnosis sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Dalam diagnosis sindrom myasthenic Lambert-Eaton, EMG sangat berguna. Peningkatan kekuatan otot jangka pendek setelah beban maksimum mereka dengan EMG sesuai dengan peningkatan respons M pada usaha sewenang-wenang yang maksimal. Amplitudo respons M pada stimulasi saraf oleh rangsangan supramaeksimal tunggal biasanya berkurang, yang sesuai dengan pelepasan asetilkolin yang berkurang, yang tidak cukup untuk menghasilkan potensial aksi di banyak sinapsis neuromuskular. Namun, setelah ketegangan otot maksimum, amplitudo respons M meningkat selama periode 10-20 detik, yang mencerminkan peningkatan pelepasan asetilkolin. Bila dirangsang pada frekuensi melebihi 10 Hz untuk 5-10 detik, amplitudo respons M meningkat sementara. Stimulasi dengan frekuensi 2-3 Hz dapat menyebabkan penurunan dengan penurunan amplitudo respon-M, sedangkan setelah beban, pemulihan dan peningkatan amplitudo respon-M adalah 10-300%. Dengan jarum EMG, potensi arus pendek dengan amplitudo rendah dari unit motor dan potensi polyphase yang bervariasi meningkat. Dengan EMG serat individu, interval interpotential rata-rata dapat ditingkatkan bahkan pada otot klinis utuh, yang mencerminkan pelanggaran transmisi neuromuskular. Perubahan dalam EMG setelah latihan maksimal dan stimulasi membantu membedakan sindroma Lambert-Eaton myasthenic dari polineuropati motorik, penyakit neuron motorik dan miastenia gravis.

Sebuah studi tentang biopsi otot dengan sindrom Lambert-Eaton myasthenic biasanya tidak mengungkapkan patologi, namun terkadang perubahan nonspesifik diamati, misalnya atrofi serat tipe 2. Terlepas dari kenyataan bahwa data yang ada menunjukkan peran penting gangguan transmisi neuromuskular, terutama pada tingkat akhiran presinaptik, mikroskop elektron konvensional biasanya tidak mengungkapkan perubahan. Hanya metode lanjutan mikroskop elektron dengan pembekuan dan pembungkaman yang mengungkapkan perubahan spesifik, namun metode ini biasanya tidak digunakan di laboratorium klinis.

[6], [7], [8], [9]

Pengobatan sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Dengan sindroma Lambert-Eaton myasthenic, yang terjadi dengan latar belakang neoplasma ganas, pengobatan harus diarahkan terutama untuk melawan tumor. Terapi tumor yang berhasil dapat menyebabkan regresi gejala dan MCLI. Dengan sindroma Lambert-Eaton myasthenic, tidak terkait dengan neoplasma ganas, pengobatan harus diarahkan pada proses kekebalan dan peningkatan asupan kalsium. Yang terakhir dapat dicapai dengan menghalangi pelepasan potassium dari sel pada tingkat akhir presinaptik. Untuk mendapatkan efek fisiologis ini, 3,4-diaminopiridin dapat digunakan. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa ini mampu mengurangi tingkat keparahan manifestasi motorik dan otonom dari sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton. Dosis efektif 3,4-diaminopiridin bervariasi dari 15 sampai 45 mg / hari. Mengambil obat dengan dosis melebihi 60 mg / hari, dikaitkan dengan bahaya serangan epilepsi. Saat mengambil dosis rendah, efek samping seperti paresthesia, peningkatan sekresi bronkus, diare, dan palpitasi mungkin terjadi. Saat ini, obat ini tidak digunakan dalam praktik klinis yang luas.

Perbaikan simtomatik pada sindrom Lambert-Eaton myasthenic dapat dicapai dengan guanidin, namun obat ini sangat beracun. Pada saat yang sama, dilaporkan bahwa kombinasi dosis kecil guanidin (di bawah 1000 mg / hari) dengan pyridostigmine aman dan mampu memberikan efek simtomatik yang langgeng pada sindrom myasthenic Lambert-Eaton.

Dalam jangka panjang, pengobatan sindrom myasthenic Lambert-Eaton harus ditujukan untuk menghilangkan alasan utama untuk membatasi masuknya kalsium ke dalam sel, yaitu proses kekebalan dan produksi antibodi terhadap saluran kalsium preseteptik yang bergantung pada potensial. Dalam sindrom myasthenic dari Lambert-Eaton, khasiat kortikosteroid, plasmaferesis, dan / atau imunoglobulin telah ditunjukkan. Namun, pengalaman menggunakan alat ini terbatas, oleh karena itu, tidak ada data ilmiah yang relevan berdasarkan mana memungkinkan untuk membuat pilihan metode pengobatan yang rasional untuk pasien tertentu ini. Dalam percobaan acak, double blind, placebo-controlled, cross-over, 8 minggu, 9 pasien dengan imunoglobulin IV (2 g / kg selama 2 hari) membaik setelah 2-4 minggu, namun pada akhir 8 minggu, efek terapeutik secara bertahap berkurang. Penasaran bahwa perbaikan jangka pendek terjadi dengan latar belakang penurunan titer antibodi ke saluran kalsium. Namun, penurunan ini diamati untuk jangka waktu yang singkat, yang tampaknya disebabkan oleh netralisasi antibodi imunoglobulin secara langsung atau tidak langsung ke saluran kalsium - ini mungkin menjadi alasan perbaikan klinis. Namun, seseorang tidak dapat menyingkirkan efek tertunda dari antibodi anti-idiotipik atau beberapa mekanisme lainnya. Dalam salah satu laporan, pemberian imunoglobulin iv secara bulanan (2 g / kg selama 5 hari) menyebabkan perbaikan yang terus-menerus pada pasien dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton, yang terjadi tanpa adanya proses onkologis eksplisit. Seperti telah disebutkan, efek samping imunoglobulin IV relatif kecil. Penggunaan imunoglobulin dan plasmaferesis dibatasi terutama oleh biaya tinggi dan efek jangka pendek relatif, yang memerlukan prosedur berulang secara teratur. Akan tetapi, ada kemungkinan bahwa penambahan kortikosteroid intravena terhadap imunoglobulin intravena mempotensiasi efeknya dan memungkinkan mempertahankan efek klinis tanpa beralih ke pemberian berulang yang sering.