Neksavar

Nexavar adalah obat yang melemahkan proliferasi sel tumor.

Obat tersebut mengandung komponen sorafenib, yang memperlambat kerja sejumlah enzim dari subkategori kinase. Di antaranya adalah kinase dari tipe intraseluler, serta yang terletak di permukaan sel (BRAF dan c-CRAF dengan FLT-3, dan di samping KIT dengan VEGFR-1, -2 dan -3, dan juga RET dengan PDGFR-β). Banyak kinase, yang tindakannya diperlambat oleh sorafenib, adalah partisipan dalam pergerakan sinyal ke sel-sel neoplasma, dan selain itu proses angiogenesis dan apoptosis.

Indikasi Neksavara

Ini digunakan untuk mengobati karsinoma sel ginjal yang umum. Misalnya, obat ini diresepkan dalam kasus bentuk progresif penyakit pada orang yang tidak dibantu oleh terapi sebelumnya dengan interferon-α atau IL-2.

Selain itu, karsinoma hepatoseluler digunakan dalam karsinoma (sebagai sarana pilihan dalam patologi ini).

[1], [2],

Surat pembebasan

Pelepasan agen terapeutik diimplementasikan dalam tablet - 28 buah di dalam kemasan sel. Di dalam kotak - 4 paket.

Farmakodinamik

Selama pengujian, sorafenib menekan neoplasma karsinoma hepatoseluler pada manusia, serta karsinoma sel ginjal dan beberapa xenografts tumor manusia lainnya pada tikus percobaan yang telah menghilangkan timusnya.

Pada model yang menunjukkan karsinoma sel ginjal dan karsinoma hati, ada penurunan angiogenesis di dalam jaringan tumor, serta peningkatan apoptosis di dalam sel-sel neoplasma. Model kanker hati juga menunjukkan melemahnya pergerakan sinyal ke sel neoplasma ketika sorafenib digunakan.

[3], [4], [5]

Farmakokinetik

Setelah konsumsi sorafenib di dalam tingkat bioavailabilitas sekitar 38-49%. Istilah half-life adalah dalam kisaran 25-48 jam.

Setelah penggunaan berulang-ulang siklus sorafenib 7-hari, akumulasi obat di dalam tubuh meningkat 2,5-7 kali (dibandingkan dengan pemberian tablet tunggal). Selama periode mingguan penggunaan obat secara konstan, indikator serum keseimbangan sorafenib tercapai (proporsi Cmax ke Cmin kurang dari 2).

Setelah pemberian oral, nilai Cmax dari sorafenib dicatat setelah 3 jam. Ketika digunakan bersama dengan makanan, yang mengandung jumlah lemak sedang, indeks bioavailabilitas obat hampir tidak berubah, tetapi ketika diberikan dengan makanan berlemak, ia menurun hingga 29% (dibandingkan dengan makan dengan perut kosong).

Pengenalan sebagian lebih dari 0,4 g mengarah ke peningkatan nonlinear dalam serum Cmax dan AUC (nilai yang diperoleh kurang dari yang diharapkan dalam kasus kinetika linear).

Dalam pengujian in vitro, sorafenib adalah 99,5% disintesis dengan protein.

Oksidasi sorafenib diwujudkan di dalam hati menggunakan elemen CYP3 A4. Bersamaan dengan ini, glukurorisasi terjadi dengan bantuan UGT1 A9. Adalah perlu untuk mempertimbangkan bahwa di dalam saluran pencernaan konjugat obat dipecah di bawah pengaruh bakteri glukuronidase, sebagai akibatnya komponen aktif yang tidak terkonjugasi diserap kembali (pemberian bersama dengan neomycin mengurangi pembentukan unsur yang tidak terkonjugasi di dalam saluran pencernaan, menghasilkan tingkat ketersediaan hayati obat rata-rata 54%).

Setelah konsumsi obat ke dalam larutan (sebagian 0,1 g) selama 14 hari, sekitar 96% zat diekskresikan (77% melalui usus, dan 19% melalui ginjal sebagai turunan). Sekitar 51% obat diekskresikan tidak berubah - hanya melalui usus (tidak ada komponen yang tidak berubah diamati di dalam urin).

[6], [7], [8]

Dosis dan administrasi

Untuk melakukan perawatan obat hanya bisa dokter dengan pengalaman dalam menggunakan agen antikanker.

Pada siang hari diperlukan untuk menerapkan 0,8 g obat (2 tablet dengan volume 0,2 g, 2 kali sehari). Anda tidak dapat menggunakan obat dengan makanan yang kaya lemak. Tablet ditelan utuh, sambil memerasnya dengan banyak air putih.

Durasi siklus perawatan dipilih oleh dokter, dengan mempertimbangkan tolerabilitas dan efek medis yang diberikan. Jika tanda-tanda toksik yang kuat diamati, obat ditarik; dalam kasus manifestasi negatif lemah atau sedang, kurangi dosis obat atau batalkan pengobatan untuk sementara waktu.

Bila diperlukan, porsi per hari dapat dikurangi menjadi 0,4 g, yang dibagi menjadi 2 penggunaan.

Dengan mempertimbangkan tingkat keparahan indeks toksisitas, dosis diubah sesuai dengan skema berikut:

• Derajat pertama toksisitas epidermal - terapi berlanjut tanpa menyesuaikan sebagian obat; resep tambahan zat simtomatik dilakukan;
• Derajat 2 (episode 1) - dosis harian obat dikurangi menjadi 0,4 g, dan sebagai tambahan, tindakan simtomatik ditentukan. Dengan menghilangnya tanda-tanda toksik atau pengurangan ke tingkat toksisitas 1 setelah 28 hari, porsinya meningkat menjadi 0,8 g. Dengan tidak adanya efek, terapi dihentikan sampai gejala hilang atau melemah ke derajat 1. Selanjutnya, pengobatan dipulihkan dengan dosis harian 0,4 g (siklus 28 hari). Dengan tidak adanya toksisitas atau tingkat 1, porsi ditingkatkan menjadi 0,8 g;
• Derajat 2 (episode 2/3) - sebagian diubah sesuai dengan skema yang digunakan dalam kasus episode 1, tetapi selama pemulihan kursus, dosis 0,4 g diperlukan untuk jangka waktu tidak terbatas;
• Derajat 2 (episode ke-4) - dengan mempertimbangkan kondisi pasien dan respons pribadi terhadap pengobatan, pemberian sorafenib harus dibatalkan;
• Tingkat 3 (episode 1) - tindakan simptomatis segera dilakukan, dan pengenalan sorafenib dihentikan selama 7+ hari (sampai tanda-tanda toksisitas berkurang hingga derajat 1 atau hilang sepenuhnya). Setelah perawatan ini, mereka mengembalikan 0,4 g per porsi (asupan 28 hari), dan kemudian, jika toksisitas tidak berkembang lebih dari 1 derajat atau tidak muncul sama sekali, dosis ditingkatkan menjadi 0,8 g;
• Derajat ke-3 (episode ke-2) - porsi diubah dalam mode yang digunakan dalam episode ke-1, tetapi selama pemulihan siklus perawatan, porsi harian 0,4 g diambil dalam jangka waktu tidak terbatas;
• Tingkat 3 (episode ke-3) - penghapusan total perawatan menggunakan Nexavar diperlukan.

Orang dengan gangguan ginjal atau adanya faktor risiko gagal ginjal, harus dipantau untuk EBV selama perawatan dengan obat ini.

[13], [14], [15]

Gunakan Neksavara selama kehamilan

Sorafenib mengganggu aktivitas reproduksi pada hewan (terlepas dari jenis kelamin) selama pengujian.

Pengujian obat yang adekuat selama kehamilan belum dilakukan. Informasi yang diperoleh dari tes dengan hewan, menunjukkan toksisitas reproduksi obat yang signifikan - misalnya, Nexavar ketika diberikan kepada wanita hamil dapat menyebabkan munculnya kelainan bawaan pada janin atau kematian janinnya.

Pengujian dengan tikus menunjukkan bahwa sorafenib mengatasi plasenta. Ada kemungkinan obat ini menghambat proses angiogenesis pada janin.

Saat menggunakan sorafenib, Anda perlu menggunakan kontrasepsi yang andal. Mempertimbangkan kemungkinan risiko, tidak mungkin merencanakan kehamilan selama terapi (wanita yang berada dalam usia subur harus diberitahu tentang efek toksik dari obat-obatan). Kontrasepsi yang andal harus diterapkan setidaknya 14 hari dari saat penghentian obat.

Pada kehamilan, obat hanya diresepkan dengan indikasi ketat; Keputusan ini dibuat oleh dokter yang hadir.

Tidak ada informasi mengenai alokasi obat bersama dengan ASI manusia. Dalam tes yang melibatkan hewan, ditemukan bahwa sorafenib yang tidak berubah dan turunannya dikeluarkan dengan susu.

Diperlukan untuk membatalkan menyusui saat menggunakan obat Nexavar.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• sensitivitas yang kuat terkait dengan sorafenib atau unsur tambahan obat;
• Penerimaan untuk individu dengan karsinoma paru yang bersifat skuamosa yang dirawat dengan carboplatin dan paclitaxel.

Perhatian diperlukan jika terjadi pelanggaran seperti:

• sindrom koroner pada fase aktif atau infark miokard yang ada dalam sejarah baru-baru ini (dalam kelompok tersebut, keamanan obat tidak diteliti; sukarelawan menunjukkan peningkatan risiko iskemia miokard);
• perpanjangan interval QT, memiliki sifat yang berbeda (misalnya, penggunaan obat yang mempengaruhi indikator ini, kelainan bawaan atau kelainan, di mana terdapat perubahan indikasi EKG);
• gangguan fungsi hepatobilier, yang diucapkan (karena sorafenib terutama diekskresikan melalui hati; tes belum dilakukan pada orang dengan gangguan serupa).

[9], [10]

Efek samping Neksavara

Di antara efek samping yang paling serius dari sorafenib adalah: serangan jantung atau iskemia miokard, krisis hipertensi, perforasi pada saluran pencernaan, serta hepatitis dan perdarahan yang diinduksi oleh obat.

Seringkali penggunaan obat menyebabkan munculnya gejala seperti gangguan tinja, alopecia, ruam epidermis dan LPS.

Selama tes klinis, gejala negatif berikut berkembang:

• lesi dengan bentuk infeksi atau invasif: folikulitis atau komplikasi yang disebabkan oleh infeksi;
• gangguan fungsi darah: neutro, leukosit, trombosit atau limfopenia, serta anemia;
• masalah dengan pekerjaan sistem saraf pusat: episode depresi, dering telinga, polyneuropathy sensorik, serta leukoencephalopathy yang dapat diobati dari karakter posterior;
• gangguan yang mempengaruhi sistem kardiovaskular: CHF, krisis hipertensi, iskemia atau infark miokard, perpanjangan celah QT dan perdarahan (mempengaruhi saluran pencernaan atau otak);
• gejala yang berhubungan dengan sistem pernapasan: pneumonitis atau pneumonia (juga interstitial), rinore, suara serak atau gangguan pernapasan;
• pelanggaran saluran pencernaan: muntah, stomatitis, gangguan pada kursi, GERD, tanda-tanda dispepsia dan mual, dan selain perforasi ini di area saluran pencernaan, gastritis, disfagia atau pankreatitis;
• masalah dengan fungsi hepatobilier: penyakit kuning, hepatitis obat, hiperbilirubinemia, kolangitis atau kolesistitis;
• lesi yang mempengaruhi sistem ODA: mialgia, rhabdomyolysis, atau arthralgia;
• gangguan yang terkait dengan sistem urogenital: ginekomastia, gagal ginjal, atau disfungsi ereksi;
• gangguan metabolisme: anoreksia, hipokalsemia atau natriemia, hipo atau hipertiroidisme, dehidrasi, peningkatan ALT atau AST, serta lipase dengan amilase dan alkali fosfatase, dan di samping itu penurunan nilai serum fosfor, perubahan tingkat INR atau protrombin;
• gejala negatif lainnya: gejala seperti flu, perubahan berat badan, peningkatan kelelahan, rasa sakit di tempat dan kelemahan yang berbeda;
• gejala alergi: anafilaksis, urtikaria, angioedema, dan manifestasi epidermal (termasuk pruritus, eksim, alopesia, LPS, SJS, jerawat, karsinoma epidermis sel skuamosa, eritema, PET, dermatitis yang diinduksi radiasi, dan vaskulitis yang diinduksi radiasi).

Dalam kasus peningkatan nilai tekanan darah yang resisten terhadap pengobatan saat mengambil obat, mungkin perlu untuk membatalkannya. Selain itu, penghentian penggunaan Nexavar mungkin diperlukan saat munculnya pendarahan hebat.

[11], [12]

Overdosis

Pengujian dilakukan dengan penggunaan obat dalam porsi 0,8 g, dengan dosis 2 kali per hari. Dalam kasus seperti itu, masing-masing pasien memiliki gejala epidermal dan diare. Studi dengan pengenalan dosis yang lebih tinggi tidak dilakukan. Jika overdosis dicurigai pada pasien, perlu untuk menunda terapi dan melakukan kursus menggunakan zat simtomatik.

Sampai saat ini tidak ada informasi mengenai perawatan khusus dalam kasus keracunan sorafenib.

[16], [17]

Interaksi dengan obat lain

Sangat penting untuk memberikan obat bersama dengan docetaxel atau irinotecan.

Zat yang menginduksi aksi CYP3 A4, ketika dikombinasikan dengan sorafenib, meningkatkan proses metabolisme dan mengurangi indeks serum unsur yang tidak berubah. Nexavar harus dikombinasikan dengan sangat hati-hati dengan deksametason, fenitoin dan rifampisin, dan di samping itu, dengan Hypericum, fenobarbital dan carbamazepine.

Saat menguji, ketoconazole tidak berpengaruh pada tingkat AUC dari sorafenib dalam kasus kombinasi mereka. Ketika diberikan bersama dengan obat yang memperlambat aktivitas CYP3 A4, kemungkinan perubahan dalam farmakokinetik obat sangat rendah.

Selama tes, obat hampir tidak berpengaruh pada tingkat INR pada orang yang menggunakan warfarin, tetapi pemberian bersama mereka membutuhkan pemantauan cermat nilai-nilai PTV dan INR.

Menggabungkan obat dan karboplatin dengan paclitaxel menyebabkan peningkatan nilai paparan zat-zat ini. Dalam kasus istirahat 3 hari dalam pemberian sorafenib selama periode penggunaan carboplatin dengan paclitaxel, tidak ada perubahan signifikan dalam farmakokinetik obat ini. Diperlukan untuk menghentikan penggunaan Nexavar selama 3 hari jika perlu untuk memberikan paclitaxel dengan carboplatin.

Obat meningkatkan tingkat pajanan capecitabine sebesar 15-50% (tetapi tidak ada informasi tentang signifikansi klinis dari aktivitas tersebut).

Kombinasi dengan neomisin menyebabkan penurunan bioavailabilitas sorafenib (karena paparan proses metabolisme obat-obatan di dalam hati dengan usus, serta mikroflora gastrointestinal).

[18], [19]

Kondisi penyimpanan

Nexavar harus disimpan pada indikator suhu standar, di tempat tertutup dari anak kecil.

[20]

Kehidupan rak

Nexavar dapat digunakan dalam periode 36 bulan sejak tanggal penjualan produk farmasi.

Aplikasi untuk anak-anak

Penggunaan obat-obatan dalam pediatri dilarang.

[21], [22], [23]

Analog

Analogi obat adalah zat Tayverb, Votrient, Sutent dengan Giotrifom, Sprysel dan Ibrans dengan Tufinlar, dan selain itu, Imatero, Tasigna dan Imatinib.

[24], [25], [26], [27]