Normotymiki

Efek pencegahan sekunder dari psychopharmacotherapy berarti kemampuan sejumlah obat dengan pemberian jangka panjang untuk mencegah serangan atau secara signifikan melunakkan tingkat keparahan fase afektif atau gangguan schizoafektif lainnya. Konsep pencegahan obat sekunder mulai diterapkan mulai tahun 60an. Abad XX Untuk menunjukkan efek pencegahan obat tersebut M. Sectour mengusulkan istilah "normotimik", yaitu i. Meratakan suasana hati. Istilah ini menyiratkan tindakan bimodal obat dalam bentuk kemampuan untuk menekan perkembangan gejala kedua kutub, tanpa menyebabkan pembalikan pengaruh, dan memperbaiki kondisi pasien pada keadaan stabil.

[1], [2], [3]

Indikasi untuk pengangkatan normotimik

Terapi obat pencegahan harus dimulai selama atau segera setelah akhir serangan schizoaffective berikutnya atau fase afektif dengan latar belakang perawatan perawatan dengan antipsikotik, antidepresan atau obat penenang, yang secara bertahap dihapus saat remisi berkembang. Indikasi untuk pengangkatan obat normotimik - kehadiran dalam dua tahun terakhir setidaknya dua eksaserbasi struktur afektif atau afektif-delirious dalam kategori diagnostik ICD-10 berikut:

• gangguan schizoafektif (F25);
• gangguan afektif bipolar (FZO);
• gangguan depresif berulang (FZZ);
• o Gangguan mood kronis;
• cyclothymia (F4.0);
• dysthymia (F34.1).

Algoritma untuk memilih terapi normotimik, dengan mempertimbangkan faktor klinis dan anamnestic dari prognosis efikasi, adalah sebagai berikut.

Carbamazepine ditunjukkan:

• awal timbulnya penyakit;
• eksaserbasi sering (lebih dari 4 kali setahun);
• o-adanya "tanah inferior organik": distimia, disforia;
• ritme sirkadian terbalik;
• ketahanan terhadap garam litium;
• gangguan schizoafektif;
• prevalensi depresi dalam bentuk apapun;
• depresi unipolar;
• mania marah;
• kurangnya pengalaman penting

Tujuan garam litium ditunjukkan:

• kejernihan herediter dari gangguan spektrum afektif;
• rendahnya gejala negatif;
• kepribadian sinonim dalam premorbid;
• tidak adanya "tanah organik inferior";
• gangguan bipolar klasik;
• gambaran yang harmonis dari serangan tersebut;
• prevalensi episode manic;
• tidak adanya inversi fase;
• ritme harian;
• adanya remisi yang baik.

Penunjukan valproate:

• gangguan bipolar;
• prevalensi episode manic;
• gangguan mood afektif kronis;
• adanya "tanah inferior organik";
• manifestasi dysphoric dalam episode;
• ritme sirkadian terbalik;
• ketahanan terhadap garam litium;
• ketahanan terhadap karbamazepin

Menurut standar yang dikembangkan oleh konsensus para ahli (The Expert Consensus Guideline Series: Pengobatan Pengobatan Bipolar Disorder, 2000), pengobatan gangguan bipolar melibatkan:

• kebutuhan untuk menggunakan normotimik pada semua tahap pengobatan;
• Sebagai obat lini pertama, penggunaan monoterapi dengan lithium atau valproate, dengan monoterapi tidak efektif - penggunaan kombinasi obat ini;
• Sebagai persiapan dari baris kedua, karbamazepin;
• Jika normotimik garis 1 dan 2 tidak efektif - penggunaan antikonvulsan lain;
• jika ada keadaan depresi yang lemah dalam gambaran klinis sebagai obat lini pertama - penunjukan monoterapi dengan lamotrigin atau valproate;
• dengan keadaan depresif yang lebih menonjol - penggunaan kombinasi antidepresan "standar" dengan lithium atau valproate.

Antidepresan digunakan selama 2-6 bulan setelah onset remisi.

Klasifikasi normotimik

Saat ini, obat-obatan normotimik meliputi:

• garam litium (lithium carbonate, preparat lithium yang diperpanjang);
• obat antiepilepsi;
• turunan karbamazepin;
• turunan asam valproik;
• obat antiepilepsi dari generasi ketiga (lamotrigin);
• penghambat saluran kalsium (verapamil, nifedipine, diltiazem).

[4], [5]

Garam litium

Sebagai alat terapi pencegahan, garam lithium telah digunakan sejak tahun 1963, dan pada akhir tahun 1960an, ditemukan bahwa penggunaan jangka panjang mereka memiliki efek pencegahan yang jelas pada pasien dengan gangguan afektif berulang. Ternyata lithium mencegah gangguan fase patologis aktivitas mood dan mental, mis. Menstabilkan latar belakang keadaan emosional seseorang. Itulah sebabnya garam litium berkontribusi pada isolasi kelas independen obat psikotropika yang disebut normotimik, atau timostabilizer (timo-isoleptik - sesuai dengan nomenklatur Delay J., Deniker P., 1961).

Menurut data modern, indikasi utama penggunaan terapeutik dari garam litium adalah keadaan hypomanic dan manic dengan tingkat keparahan sedang, dan efektivitas terapi lebih tinggi semakin mudah sindrom ini, mis. Semakin banyak fitur psikopatologisnya mendekati mania khas (klasik). Kelayakan penggunaan lithium dalam pengobatan depresi tetap kontroversial. Garam Lithium tidak bisa dianggap antidepresan yang efektif. Lithium memiliki efek terapeutik positif hanya dengan kondisi depresif dangkal yang bercampur dengan pengaruh, i. Mempertahankan impregnasi fasa maniak sebelumnya. Lithium tidak diindikasikan untuk pengobatan depresi endogen berat, juga tidak tepat untuk penggunaannya dalam depresi reaktif dan neurotik. Pada saat yang sama, ada rekomendasi untuk memasukkan lithium dalam skema kuratif dalam pengobatan keadaan depresi yang resisten. Terapi profilaksis dilakukan untuk waktu yang lama (kadang-kadang selama bertahun-tahun). Sebuah penghentian tajam normotimics dapat menyebabkan onset cepat gangguan afektif. Penghapusan terapi pencegahan harus bertahap, dalam beberapa minggu. Pasien harus diberi peringatan tentang kemungkinan kemunduran kondisi tersebut.

Terlepas dari kenyataan bahwa efek pencegahan yang telah terbukti dari garam lithium dan pengenalan obat-obatan ini ke dalam praktik klinis adalah salah satu pencapaian paling signifikan psikofarmakologi klinis, penggunaan lithium saat ini dibatasi oleh faktor-faktor berikut.

Frekuensi efek samping yang tinggi:

• tremor litium;
• gangguan dispepsia (mual, muntah, diare);
• peningkatan berat badan (terutama karena minum berat);
• gangguan fungsi ginjal (poliuria dengan polidipsia sekunder, glomerulopati, nefritis interstisial, gagal ginjal);
• efek kardiotoksik (hipokalemia);
• pelanggaran metabolisme garam air;
• Kejang kejang (yang membuat tidak mungkin menggunakannya pada pasien dengan epilepsi);
• kurang sering - efek pada fungsi kelenjar tiroid (gondok exophthalmos, hipertiroidisme).

Kompleksitas kontrol: kandungan litium dalam darah pasien harus ditentukan setiap minggu selama 1 bulan, lalu 1 kali dalam 2 minggu selama 2 bulan. Setelah 6 bulan - setiap 2 bulan, dan hanya jika kondisi pasien pada lithium stabil selama setahun, Anda dapat mengontrol levelnya 3-4 kali setahun.

Kebutuhan untuk mematuhi diet air garam. Perubahan jumlah air dalam tubuh dan kandungan berbagai garam mempengaruhi jumlah lithium yang dikeluarkan dari tubuh, akibatnya konsentrasinya dalam darah menurun atau naik. Konsumsi garam natrium yang berlebihan menyebabkan penurunan tingkat litium, dan sebaliknya, kekurangannya dapat menyebabkan tingkat toksik lithium. Mengurangi jumlah cairan dalam tubuh (misalnya dengan berkeringat berlebihan) menyebabkan dehidrasi dan intoksikasi dengan lithium. Lithium harus digunakan dengan hati-hati dalam kasus gangguan metabolisme elektrolit air (dehidrasi, penggunaan gabungan dengan diuretik, diet bebas garam, muntah, diare).

Sulit bagi lithium untuk menggunakan interval terapeutiknya yang kecil. Seringkali efek klinis terjadi pada dosis lithium tersebut, yang menghasilkan efek samping yang signifikan, yang menyebabkan keracunan lithium. Dalam garam lithium, interval antara konsentrasi terapeutik dan toksik adalah yang terkecil dari semua obat yang digunakan dalam psikiatri. Efek terapeutik garam litium adalah karena kehadiran konstan sejumlah lithium dalam tubuh. Pada konsentrasi yang terlalu rendah, efek obat tidak muncul, dengan konsentrasi sangat tinggi - pengembangan keracunan lithium adalah mungkin. Interval optimum untuk manifestasi tindakan pencegahan garam lithium adalah konsentrasi litium dalam plasma darah 0,6-1 mmol / l.

Terapi pencegahan dengan lithium carbonate dimulai dengan dosis harian minimal. Setelah seminggu, konsentrasi lithium dalam darah ditentukan, dan jika tidak mencapai 0,6 mmol / l, dosis harian lithium meningkat dan setelah seminggu konsentrasinya diperiksa lagi. Biasanya, bila menggunakan dosis rata-rata lithium carbonate, konsentrasinya dalam darah dipertahankan dalam kisaran 0,4-0,6 mmol / l. Ada hubungan yang pasti antara hasil terapi dan dosis lithium yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang stabil: ramalan lebih baik pada kasus di mana cukup dosis obat kecil (sampai 1000 mg) dan, sebaliknya, di mana konsentrasi terapeutik dicapai pada dosis yang lebih tinggi. 1500 mg - ramalannya lebih buruk.

Pada sejumlah gangguan psikopatologis, rendahnya efektivitas terapi garam lithium telah terbukti. Diantaranya adalah:

• sebuah perubahan cepat dalam siklus episode manik dan depresi (lebih dari 3-4 per tahun); Sebagai aturan, tidak dapat diobati dengan lithium, karena efek pencegahan obat biasanya terjadi 5-6 bulan setelah dimulainya pengobatan;
• negara-negara afektif campuran (marah, cemas mania, depresi gelisah);
• Lesi otak organik (Parkinsonisme, aterosklerosis serebral, konsekuensi dari CCT);
• epilepsi;
• Debutnya berupa fase penyakit yang depresif, dalam gambaran klinisnya ada fluktuasi afektif bipolar yang diucapkan.

Obat lain digunakan untuk mengobati gangguan afektif

Carbamazepine digunakan untuk mengobati gangguan afektif sejak usia 80-an. Abad XX mengingat sifat antimanic dan thimostabilizing yang ada di dalamnya. Pembenaran teoritis untuk aksi carbamazepine normotimicheskoe menjadi dikemukakan oleh R. Pos dan J. Ballenger (1982) hipotesis adalah amygdaloid "ranting", yang menurut adanya gangguan afektif, berkepanjangan, stimulasi subthreshold periodik menyebabkan penipisan potensi sistem GABAergic. Mekanisme normotimik aksi karbamazepin dijelaskan baik oleh blokade stimulasi nonspesifik dari struktur otak dan blokade fungsi penghambatan oleh sistem GABA-ergic (penghambatan transaminase di hippocampus, ganglia basal dan korteks serebral). Menurut teori ini, kemampuan karbamazepin untuk menekan "proses penanganan", terutama yang dinyatakan dalam sistem limbik, menjelaskan keefektifannya dalam pengobatan gangguan afektif.

Studi pertama tentang efek terapeutik karbamazepin pada gangguan afektif dan schizoafektif menunjukkan kemanjurannya yang tinggi dalam mengatasi keadaan manik, sebanding dan bahkan lebih unggul dari obat antimanik tradisional.

Manifestasi sifat profilaksis karbamazepin terjadi agak cepat. Efek stabil dengan pembentukan remisi selanjutnya dalam karbamazepin sudah dicatat dalam 2-3 bulan pertama pengobatan. Pada saat yang sama tingkat perkembangan efek klinis karbamazepin secara signifikan lebih tinggi daripada lithium, adalah mungkin untuk menilai efek pencegahan yang tidak lebih awal dari 6 bulan pengobatan. Keadaan manic selama terapi dengan regresi karbamazepin, terutama karena komponen afektif dan ideomotorik. Status manik yang terus-menerus, sebagai aturan, kehilangan tingkat keparahan gejala. Pertama, tingkat keparahan manifestasi psikopat, terutama konflik dan kemarahan, jatuh. Hasil pengobatan gangguan depresi menunjukkan bahwa kecemasan mempengaruhi yang paling mungkin untuk dikurangi, dan juga depresi "klasik", dalam struktur dimana semua komponen triad depresif terwakili. Pengalaman penting dalam kesedihan, kecemasan kehilangan posisi dominan mereka dalam keluhan pasien dan tidak membawa karakter yang menyiksa yang sama. Sub-depressants dalam proses terapi dengan obat ini dimodifikasi dan mengambil karakter kondisi asthenic, di mana gangguan asthenoipochondrial berada di garis terdepan.

Studi perbandingan efek klinis obat dari kelompok normotimik telah menunjukkan bahwa karbamazepin lebih unggul dari garam lithium dalam hal tindakan pencegahan terhadap fase depresi, namun agak lebih rendah daripada mereka dalam mempengaruhi serangan manik. Perhatian khusus harus diberikan pada khasiat carbamazepin yang terdeteksi pada pasien dengan psikosis yang terus-menerus dengan perubahan fasa yang cepat. Efikasi karbamazepin dan litium yang tinggi pada psikosis atipikal dan schizoafektif juga telah mapan. Dengan demikian, carbamazepine adalah obat pilihan untuk terapi normotimik pada psikosis afektif dan schizoafektif, dengan prevalensi gangguan depresi selama perjalanan penyakit, dan juga aliran terus-menerus dengan perubahan fasa yang cepat.

Terapi pencegahan jangka panjang dari serangan afektif dan kejang schizoaffective menentukan pentingnya pertanyaan tentang interaksi karbamazepin dengan obat psikotropika lainnya (neuroleptik, antidepresan, obat penenang). Catatan carbamazepine itu, memberikan dampak Mendorong kuat pada sistem sitokrom P450 isoenzim (ZA4, ZA5, ZA7), meningkatkan metabolisme mereka diambil bersama-sama dengan obat dimetabolisme oleh enzim ini, sehingga konsentrasi yang lebih rendah dari obat ini dalam serum darah. Selain itu, karbamazepin mengurangi keefektifan kontrasepsi oral.

Efek samping karbamazepin - memiliki tingkat keparahan maksimum, biasanya pada tahap awal terapi. Penampilan mereka berfungsi sebagai panduan untuk pemilihan dosis yang cukup untuk perawatan pencegahan lebih lanjut. Yang paling umum adalah kantuk, ucapan kabur, pusing, ataksia ringan, diplopia, leukopenia, gangguan dyspeptic, kurang sering - trombositopenia, eosinofilia, pembengkakan, penambahan berat badan, dll. Efek samping ini cepat hilang, dan tingkat peningkatan dosis adalah individu untuk setiap pasien dan tidak memerlukan penarikan obat. Dalam kebanyakan kasus, mereka lewat secara spontan, bahkan tanpa pengurangan dosis. Dalam pengobatan karbamazepin, reaksi alergi pada kulit kadang kala diamati, lebih sering berupa urtikaria atau eritema. Ada pendapat bahwa kejadian reaksi alergi kulit pada pengobatan carbamazepine lebih tinggi pada pasien psikiatri dibandingkan pasien epilepsi, yang disebabkan oleh sensitisasi yang sudah ada pada pasien ini sebelum mengkonsumsi obat psikotropika lainnya. Pada kebanyakan kasus, mereka ringan (dalam bentuk ruam eritematosa maculopapiller), terjadi terutama pada awal terapi dan hilang setelah penarikan karbamazepin atau penggunaan antihistamin. Pada beberapa pasien yang memakai carbamazepine, leukopenia jangka pendek berkembang pada tahap pertama terapi. Hal ini tidak terkait dengan tingkat konsentrasi obat dalam serum darah. Perubahan, sebagai aturan, terjadi dalam batas yang dapat diterima secara klinis, dapat dibalik dan tidak memerlukan penarikan obat. Dalam kasus yang jarang terjadi, agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia berkembang. Mengingat risiko pengembangan komplikasi hematologi, disarankan agar tes darah reguler (1 kali per 3 bulan) direkomendasikan selama terapi karbamazepin.

Pengobatan dengan carbamazepine dimulai dengan dosis kecil, yang diresepkan pada jam malam, meningkatkan dosis secara bertahap - 100 mg setiap 2-3 hari sampai maksimum yang dapat ditoleransi. Dosis harian didistribusikan secara merata untuk penerimaan 3 kali, bentuk karbamazepin yang berkepanjangan diresepkan 2 kali sehari: di pagi hari dan di malam hari. Bila efek samping terjadi, dosisnya berkurang, kembali ke yang sebelumnya, yang dianggap paling dapat ditoleransi pasien. Dosis ini tersisa untuk seluruh periode perawatan lebih lanjut. Jika tidak ada efek pencegahan yang jelas, maka dalam proses terapi, dosis karbamazepin dikoreksi. Pada saat yang sama, tanda-tanda seperti kurangnya pengurangan kejang atau dinamika positif dalam perjalanan penyakit (yaitu jika pasien tidak memiliki perubahan dalam durasi mereka, tidak ada penurunan keparahan gejala psikopatologis, tidak ada peningkatan durasi remisi ). Periode waktu dimana efektivitas terapi pencegahan dievaluasi oleh dosis carbamazepine yang dipilih secara awal dibuat secara terpisah untuk setiap pasien dan ditentukan berdasarkan fitur perjalanan penyakit, frekuensi terjadinya kambuh. Indikasi untuk koreksi dosis adalah kemunculan pada pasien dalam pengampunan fluktuasi afektif tingkat subklinis dalam bentuk hipomania atau subdepresi. Dosis dilakukan pada kecepatan yang sama seperti pada awal terapi.

Dalam kasus inefisiensi monoterapi dengan lithium dan carbamazepine, pengobatan gabungan dengan obat ini kadang-kadang dilakukan. Penggunaannya memerlukan kehati-hatian sehubungan dengan peningkatan risiko efek samping dan reaksi toksik yang terkait dengan interaksi obat-obatan ini. Faktor risiko adalah tanda-tanda kekurangan organik sisa dari sistem saraf pusat atau penyakit metabolik yang bersamaan. Dalam kombinasi obat ini, perlu menggunakan dosis obat yang lebih rendah, tingkat yang lebih lambat untuk meningkatkan dosis karbamazepin pada kepatuhan terhadap terapi lithium dan mempertahankan tingkat litium yang lebih rendah dalam darah.

Oxcarbazepine relatif baru-baru ini muncul dalam praktek klinis dan serupa dalam struktur kimia pada karbamazepin. Oxcarbazepine dianjurkan untuk digunakan sebagai obat pilihan baik dalam bentuk monoterapi dan sebagai bagian dari rejimen pengobatan gabungan. Hal ini juga memungkinkan untuk beralih ke terapi oxcarbazepine dari obat lain jika tidak ditolerir dengan baik. Sifat menarik oxcarbazepine adalah kemampuan untuk mengganti karbamazepin dalam satu hari jika terjadi efek samping yang tidak efektif atau tidak dapat ditolerir.

Turunan asam valproik

Dalam sejarah kedokteran, ada banyak contoh di mana nilai metode pengobatan yang telah ditetapkan dan obat yang dikembangkan sebelumnya dievaluasi ulang, yang dapat menyebabkan perluasan indikasi untuk pengangkatan mereka. Turunan asam valproik adalah ilustrasi dari pola ini. Terlepas dari kenyataan bahwa pada tahun 1963, efek antiepilepsi asam valproik ditemukan dan sampai hari ini valproate - obat antiepilepsi paling umum yang membantu semua jenis kejang, dalam beberapa tahun terakhir ini telah digunakan sebagai normotimik. Farmakokinetik valproate terdiri dalam kenyataan bahwa dalam kontras dengan carbamazepine mereka menginduksi dan menghambat sitokrom hati, mengakibatkan peningkatan konsentrasi dalam darah lainnya bersama-sama dengan itu menerima obat (neuroleptik, antidepresan, benzodiazepin), yang memungkinkan penggunaan yang luas dari valproate dalam terapi kombinasi dengan cara di atas.

Keuntungan dari penggunaan valproate dalam pencegahan dan pengobatan gangguan bipolar afektif - efisiensi mereka jauh lebih tinggi dibandingkan dengan garam lithium dalam pengobatan negara afektif campuran (terutama kemarahan mania), untuk pencegahan gangguan depresi unipolar, dalam pengobatan gangguan afektif bipolar dengan bersepeda cepat (lebih 3-4 per tahun), yang tidak bisa diimbangi dengan pengobatan lithium. Dana ini ditunjukkan untuk pencegahan gangguan afektif pada pasien dengan epilepsi, lesi otak organik (inflamasi, traumatis, asal mula pembuluh darah), alkoholisme.

Efek sampingnya bisa dengan pemberian valproat jangka panjang dalam bentuk tremor, pelanggaran fungsi saluran pencernaan, penambahan berat badan, alopecia. Efek samping hematologis praktis tidak timbul. Obat ini tidak memiliki efek sedatif, tidak menyebabkan penurunan fungsi kognitif dan peningkatan toleransi terhadap terapi.

Valproates diterapkan 3 kali sehari (bentuk retard 1-2 kali sehari). Penumpukan dosis secara bertahap, dengan munculnya efek samping (dispepsia) kembali ke dosis sebelumnya, yang tetap tidak berubah selama perawatan lebih lanjut.

Dengan demikian, valproate juga dapat digunakan sebagai sarana efektif untuk mencegah gangguan emosional berulang, dan penggunaannya dalam pengobatan pasien epilepsi adalah alat terapi pencegahan berbagai gangguan afektif.

Dalam beberapa tahun terakhir, kerja telah muncul pada penggunaan obat-obatan baru yang menggunakan protivo-epilepsi sebagai normotimik: topamax, lamotrigin.

Sejumlah penelitian modern telah mencatat keefektifan kombinasi penggunaan normotimik dengan antipsikotik atipikal sebagai alat tambahan dalam kasus resistensi terapeutik terhadap monoterapi preventif dengan normotimik.

Penghambat saluran kalsium

Penghambat saluran kalsium (nifedipip, verapamil) mengacu pada obat non-psikotik, yang memiliki efek normotimik. Obat ini terutama digunakan sebagai obat antianginal untuk penyakit jantung iskemik dengan serangan angina, untuk mengurangi tekanan darah pada berbagai jenis hipertensi. Menurut konsep modern dalam patogenesis gangguan afektif, peran penting dimainkan oleh pelanggaran proses pada membran sel yang terkait dengan kalsium. Pada saat yang sama, efektivitas normotimik tradisional juga terkait dengan pengaruhnya terhadap proses yang bergantung pada kalsium. Sehubungan dengan ini, sebuah hipotesis diajukan bahwa obat yang secara langsung bekerja pada metabolisme kalsium mungkin memiliki efek normotimik. Studi klinis telah menunjukkan bahwa penggunaan calcium channel blocker memang memiliki efek pencegahan pada gangguan bipolar, termasuk mania akut. Penghambat saluran kalsium direkomendasikan untuk pasien yang tidak dapat diobati dengan lithium, valproate atau carbamazepine, termasuk selama kehamilan. Ada rekomendasi untuk penggunaan obat ini dalam kombinasi dengan normotimik tradisional untuk terapi varian siklik cepat dari gangguan bipolar. Nifedipin, tidak seperti verapamil, tidak memiliki efek depresi pada sistem konduksi jantung dan memiliki aktivitas antiaritmia yang lemah dan dengan penggunaan obat yang lebih disukai dari SSRI dan inhibitor reuptake selektif serotonin dan noradrenalin. Dalam kasus varian siklus cepat yang cepat, monoterapi dengan valproate digunakan sebagai jalur pertama. Antipsikotik dianjurkan untuk terapi depresi psikotik dan mania, dan juga dikombinasikan dengan normotimik sebagai sarana pencegahan tambahan. Preferensi harus diberikan pada antipsikotik atipikal.

[6], [7], [8], [9]