Obat yang meningkatkan potensi energi sel

Dalam bentuk yang disederhanakan, keadaan energi sel (jaringan) dapat dicirikan sebagai rasio massa efektif sistem ATP - ATP / ADP. Intinya, ini mencerminkan keseimbangan saat ini antara pengeluaran energi untuk menjaga viabilitas dan fungsi sel dan produksi ATP selama substrat (glikolitik) dan fosforilasi oksidatif. Yang terakhir ini memainkan peran yang menentukan, tentu saja, dan sepenuhnya bergantung pada pelestarian struktur fungsional normal mitokondria (permeabilitas ion pada membran luar dan dalam, muatannya, pemesanan lokasi dan kerja enzim rantai pernafasan dan fosforilasi ADP, dll.), Asupan oksigen melebihi batas penggunaan mitokondria, dari suplai substrat oksidasi dan sejumlah penyebab lainnya yang sangat diperhatikan oleh ahli biokimia. Gangguan dalam mekanisme produksi energi di "shock cell" itu ambigu, begitu pula penyebab yang menyebabkannya. Tidak diragukan lagi, peran utama dimainkan oleh hipoksia yang kompleks karena gangguan respirasi eksternal, peredaran darah di paru-paru, fungsi pengangkutan oksigen darah, pelanggaran sirkulasi darah dan sirkulasi mikrosirkulasi sistemik, regional, endotoksemia. Oleh karena itu, perang melawan hipoksia pada berbagai tingkat pemulihan dari kaskade oksigen dengan bantuan terapi infus, berbagai agen kardiovaskular dan antitrombotik tetap menjadi cara utama pencegahan dan pengobatannya. Penyebab terpenting kedua dari gangguan bioenergi, yang sebagian besar sekunder akibat hipoksia - kerusakan pada struktur membran, khususnya mitokondria, telah dibahas di atas.

Pelanggaran homeostasis energi sel dan kerusakan struktur membran membuat tugas bagi ahli farmakologi untuk mengembangkan alat yang melindungi sel dalam keadaan syok dan menormalkan metabolisme energinya. "Resusitasi pada tingkat sel" dalam trauma dan syok adalah salah satu cara untuk memecahkan masalah mencegah kondisi ireversibel. Dengan berkembangnya arah ini, penerapan gagasan dan harapan baru untuk solusi yang memuaskan dari masalah perlindungan farmakologis terhadap organisme dalam trauma dan kejutan dikaitkan. Perkembangan antihypoxants, obat-obatan yang dapat mengurangi atau menghilangkan efek kelaparan oksigen, dapat menjadi salah satu pendekatan yang menjanjikan dan memainkan peran kunci dalam metabolisme "resusitasi sel" dalam keadaan shock.

Peningkatan Status energi sel dapat dicapai baik dengan menurunkan biaya ATP untuk melakukan operasi tertentu (misalnya, dosis tinggi barbiturat di iskemia serebral, beta-adrenolytics atau antagonis kalsium dalam iskemia miokard) atau dengan mengoptimalkan penggunaan mitokondria oksigen langka dan sel secara keseluruhan dan meningkatkan produksi ATP selama glikolisis, dan akhirnya, dengan mengisi kembali dana ATP intraselular dengan senyawa berenergi tinggi yang diperkenalkan dari luar. Obat-obatan yang meningkatkan satu atau lain cara potensial energi sel dapat dibagi menjadi empat kategori pencegahan dan terapi syok:

1. antihypoxants dari kelompok guatimine (mereka dipersatukan oleh kesamaan sifat pelindung, mekanisme tindakan yang ada atau yang dipostulasikan);
2. senyawa energi tinggi eksogen;
3. oksidasi substrat, enzim dan koenzim rantai pernafasan;
4. olahan kelompok farmakologis lainnya.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substrat oksidasi, enzim dan koenzim rantai pernafasan

Pelepasan katekolamin secara massal disertai dengan penurunan toleransi organisme terhadap glukosa, yang disebabkan tidak hanya oleh glikogenolisis, tetapi juga terutama pada fase awal syok, oleh penurunan kadar insulin akibat stimulasi reseptor alfa sel pankreas. Oleh karena itu, regulasi farmakologis metabolisme pada sel dalam syok dan iskemia harus menyediakan perbaikan penyampaian glukosa ke sel dan dimasukkan ke dalam metabolisme energi. Sebagai contoh pendekatan terapeutik semacam itu, efek terarah pada metabolisme larutan "repolarizing" miokardium (glukosa + insulin + potasium), yang mengubah metabolisme miokard dari oksidasi asam lemak menjadi glukosa yang secara energetik lebih disukai, dapat dikutip. Kombinasi ini berhasil digunakan untuk mengobati syok dengan infark miokard dan dengan insufisiensi kardiovaskular etiologi lain. Penggunaan "solusi repolarisasi" untuk infark miokard menstimulasi penyerapan glukosa oleh jantung, menghambat oksidasi NEFLC, meningkatkan adhesi kalium ke miokardoksi, menstimulasi fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP. Efek serupa dengan adanya insulin, tapi bukan glukosa, diberikan oleh guatimine.

Dalam kondisi anaerobik, selain glikolisis, sintesis ATP dimungkinkan dengan membalikkan reaksi dalam bagian asam tricarboxylic dikarboksilat, dengan pembentukan suksinat sebagai produk akhir. Selain itu, selama reduksi fumarat menjadi suksinat, selain ATP, NAD teroksidasi terbentuk, bagaimanapun, asidosis, akumulasi suksinat dan defisiensi heksose membatasi reaksi ini. Upaya untuk menggunakan heksoses terfosforilasi seperti Coryi eter (glukosa-1-fosfat, fruktosa-1,6-difosfat) di klinik terbukti tidak berhasil.

Salah satu alasan kelaparan substrat pada syok adalah munculnya semacam blok pada jalan piruvat yang memasuki siklus asam tricarboxylic. Oleh karena itu, salah satu cara untuk meningkatkan potensi energi sel adalah penggunaan substrat dari siklus asam tricarboxylic dan, pertama-tama, suksinat dan fumarat. Penggunaan suksinat untuk berbagai bentuk kelaparan oksigen secara teoritis juga ditemukan oleh MN Kondrashova dan rekan penulis. (1973). Dalam kelaparan oksigen, sel ini terutama menggunakan asam suksinat, karena oksidasinya tidak terkait dengan NAD +. Ini adalah keuntungan suksinat yang tidak diragukan dari substrat yang bergantung pada NAD (misalnya alfa-ketoglutarat). Reaksi oksidasi pada sel suksinat terhadap fumarat adalah, adanya "entri lateral" ke dalam rantai pernafasan dan tidak bergantung pada persaingan dengan substrat lain untuk NAD +. Pembentukan suksinat juga dimungkinkan dalam siklus Robertson, metabolit menengahnya adalah GABA, GHB dan amber half-aldehde. Stimulasi pembentukan suksinat juga terkait dengan efek antihypoxic dari sodium oxybutyrate. Dimasukkannya larutan pengganti plasma antishock dari suksinat dan fumarat dalam formulasi memungkinkan untuk secara signifikan meningkatkan efek hemodinamik dan efek terapeutiknya dengan hemorrhagic dan burn shock.

Gangguan pada kejutan transportasi elektron sepanjang rantai pernafasan sangat menentukan kebutuhan penggunaan obat-obatan yang secara selektif mempengaruhi proses reduksi oksidasi dalam sel. Dapat diasumsikan bahwa penggunaan antihypoxants dengan sifat penarik elektron, seperti pembawa elektron alami dari sitokrom C atau vektor sintetis, akan memungkinkan kompensasi untuk kekurangan akseptor elektron akhir - oksigen dan sebagian mengembalikan fosforilasi oksidatif. Pada saat yang sama, tujuan tertentu dikejar: "pemindahan" elektron dari hubungan perantara rantai pernafasan dan oksidasi nukleotida piridina dalam sitosol; pencegahan akumulasi konsentrasi laktat dan penghambatan glikolisis yang tinggi, menciptakan kondisi tambahan, selain glikolisis, reaksi fosforilasi substrat yang memasok ATP.

Persiapan yang mampu membentuk sistem redoks buatan harus memenuhi persyaratan sebagai berikut:

1. memiliki potensi redoks yang optimal;
2. memiliki aksesibilitas konformasional untuk interaksi dengan enzim pernafasan;
3. memiliki kemampuan untuk melakukan transfer single dan double-electron.

Sifat seperti itu ada pada beberapa orthobenzoquinones dan 1,4-naphthoquinones.

Dengan demikian, perwakilan orto-benzoquinones anilometil-orto-benzoquinon mampu berinteraksi dengan fusi mitokondria nukleotida piridin dan NAD dan NAD eksogen. Obat ini telah ditemukan memiliki kemampuan untuk mentransfer elektron dari koenzim Q atau metadione reduktase tidak hanya ke sitokrom C, tetapi juga secara langsung terhadap oksigen. Kemampuan benzoquinones untuk melakukan oksidasi mitokondria ekstra NADH yang terbentuk selama glikol mencegah akumulasi konsentrasi laktat dan penghambatan glikolisis yang tinggi. Karakteristik positif dari pembawa elektron tiruan adalah kemampuan mereka untuk menghambat produksi laktat, yang lebih menonjol daripada kelompok guatimin, dan untuk meningkatkan pH sel. Seiring dengan ini, turunan dari orthobenzoquinones mampu melakukan hubungan fungsional antara kompleks rantai pernafasan, termasuk titik konjugasi, saat melakukan "fungsi antar-jemput", serupa dengan ubiquinone.

Ubiquinone atau Koenzim Q adalah kuinon larut lemak, struktural terkait dengan membran dalam mitokondria, melakukan fungsi mengumpulkan dalam sel, mengumpulkan setara pulih tidak hanya dari NADH dehidrogenase, tetapi juga pada beberapa dehydrogenases flavinzavisimyh lainnya. Penggunaan ubiquinone endogen dalam percobaan dengan iskemia miokard akut mengurangi ukuran zona infark miokardium, mengurangi kandungan laktat dalam darah dan aktivitas serum creatine kinase dan lactate dehydrogenase. Ubihinon "melunak" penipisan di zona iskemik miokardium stok CK dan LDH dan kandungan fosfokreatin di miokardium. Efek positif ubiquinon dicatat pada kasus iskemia hati.

Antihypoxants dari kelompok guatimine

Mekanisme tindakan antihipoksik dari persiapan kelompok ini bersifat polivalen dan pada tingkat molekuler sebenarnya tidak dijelaskan. Dalam sejumlah besar penelitian klinis eksperimental dan lebih kecil, bukti kemanjuran obat yang agak tinggi bersifat fenomenologis. Pada kelompok ini, efek perlindungan guatimine dan amtisol lebih baik daripada yang lainnya pada syok, iskemia miokard dan otak, ginjal, hati, hipoksia janin intrauterine. Gutimin dan analognya mengurangi permintaan oksigen jaringan, dan pengurangan ini mudah reversibel dan dicapai sebagai hasil penggunaan oksigen secara ekonomis, dan bukan penurunan aktivitas fungsional organ.

Sebagai guncangan, seperti diketahui, akumulasi produk glikolisis (terutama laktat) dikombinasikan dengan defisiensi substrat oksidasi dan peningkatan reduksi nukleotida piridin membatasi intensitas glikolisis dengan menghambat aktivitas dehidrogenase laktat. Dengan kondisi ini, glikolisis dapat dikonversi ke jalur alakta dengan memobilisasi glukoneogenesis, atau dengan mengalihkan siklus Krebs ke oksidasi piruvat alih-alih asam lemak. Penggunaan guatimine dan analognya memungkinkan kita untuk menyadari, pada dasarnya, pendekatan farmakologis pertama. Persiapan kelompok ini meningkatkan pengangkutan glukosa ke sel-sel di bawah kondisi hipoksia, mengaktifkan glikolisis di otak, jantung, hati dan usus halus. Pada saat yang sama, mereka mengurangi akumulasi laktat di organ dan kedalaman asidosis metabolik. Dalam kondisi pasokan hati dan ginjal yang cukup dengan oksigen, obat-obatan dari kelompok guimeim merangsang glukoneogenesis, menghambat lipolisis yang diinduksi oleh katekolamin dan ACTH.

Gutimin dan analoginya menstabilkan membran biologis, mempertahankan potensi listrik dan ketahanan osmotiknya, mengurangi hasil sejumlah enzim dari sel (LDH, CK, transferases, phosphatases, cathepsin). Salah satu manifestasi yang paling signifikan dari efek perlindungan antihypoxants dari kelompok guatimine pada struktur membran adalah pelestarian integritas struktural dan aktivitas fungsional mitokondria dalam kelaparan oksigen. Gutimine menghambat terganggunya fungsi transportasi kalsium dari membran mitokondria, sehingga mendorong pemeliharaan konjugasi dan fosforilasi.

[7], [8], [9]

Senyawa berenergi tinggi eksogen

Banyak upaya telah dilakukan untuk menggunakan pemberian parenteral ATP untuk mengatur proses metabolisme di dalam sel selama syok dan iskemia. Perhitungan kontribusi energi berat ATP eksogen terhadap energi sel rendah, karena ketika obat tersebut disuntikkan ke dalam tempat tidur vaskular, hidrolisasinya cepat menghidrolisis. Dimasukkannya ATP dalam liposom memungkinkan memperpanjang efek obat dan meningkatkan aktivitas antihypoxic-nya.

Sejumlah besar studi yang ditujukan untuk penggunaan ATP-M5S12 kompleks dengan berbagai bentuk akut "krisiza energi" sel: syok hemoragik dan luka bakar parah, sepsis, peritonitis, syok endotoksik dan kerusakan hati iskemik. Terbukti secara meyakinkan bahwa ketika kejutan dan iskemia dari berbagai organ (jantung, hati, ginjal) dari ATP-M ^ C ^ menormalkan homeostasis energi dan fungsi sel, pelanggaran korrigiruya dari metabolisme dengan merangsang proses sintesis ATP endogen, tetapi informasi tentang aplikasi klinis tidak ada. Mekanisme aksi ATP-M5C12 pada tingkat sel tidak sepenuhnya jelas. Hal ini diketahui bahwa dalam sitoplasma, yang ditandai dengan tingginya kandungan ion Mg2 +, ATP dan ADP yang hadir terutama dalam bentuk kompleks dengan magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ DAN ~. Dalam banyak reaksi enzimatik di mana ATP berpartisipasi sebagai donor kelompok fosfat, bentuk ATP yang aktif justru kompleks dengan magnesium-M5ATP2 ~. Oleh karena itu, dapat diasumsikan bahwa kompleks eksogen ATP-M5C12 mampu mencapai sel.

Perwakilan lain dari fosfat berenergi tinggi, phosphocreatine (neoton), berhasil digunakan untuk tujuan terapeutik pada iskemia miokard. Efek protektif fosfokreatin pada iskemia miokard diakibatkan oleh akumulasi miokardium, pelestarian kolam nukleotida adenin dan stabilisasi membran sel. Hal ini diyakini bahwa kurang diucapkan merusak sarcolemma kardiomiosit dan hidrolisis kurang jelas nukleotida adenin dalam miokardium iskemik setelah phosphocreatine administrasi terikat, rupanya dengan aktivitas penghambatan dan fosfatase 5-nucleotidase. Efek serupa dengan myocardial ischemia disebabkan oleh phosphocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Persiapan kelompok farmakologis lainnya

Untuk kelompok obat ini termasuk sodium oushibutyrate dan piracetam.

Sodium oxybutyrate (gamma-hydroxybutyric acid, GHB) memiliki aktivitas antihypoxic yang diucapkan dan meningkatkan ketahanan tubuh, termasuk jaringan otak, retina jantung dan mata terhadap kelaparan oksigen, dan memiliki efek anti-shock pada luka parah dan kehilangan darah. Spektrum pengaruhnya terhadap metabolisme sel sangat luas.

Efek pengaturan GHB pada metabolisme sel dilakukan dengan mengaktifkan respirasi terkontrol mitokondria dan meningkatkan laju fosforilasi. Dalam kasus ini, obat ini mampu mengaktifkan sitokrom oksidase, melindungi ATP mitokondria ekstra dari hidrolisis ATP-ase, menghambat akumulasi pada jaringan laktat. Mekanisme efek antihypoxic GHB tidak terbatas pada stimulasi metabolisme oksidatif. GHB dan produk reduksi - amber semialdehida - mencegah perkembangan gangguan spesifik metabolisme nitrogen hipoksia, mencegah akumulasi amonia, alanin di otak dan jaringan jantung dan meningkatkan konsentrasi glutamat.

Pyracetam (nootropil) adalah bentuk siklik GABA, namun sifat farmakologisnya tidak terkait dengan efek pada reseptor GABA. Obat ini merangsang proses redoks di otak dan meningkatkan resistansi terhadap hipoksia. Pengalaman menggunakan obat dalam percobaan dan di klinik dengan iskemia serebral menunjukkan bahwa efek terbaik diamati dengan penerapan awalnya dalam kombinasi dengan protease inhibitor (trasilol atau gadok).