Obat yang melindungi membran biologis dari kerusakan

Faktor patogenetik yang menyebabkan kerusakan sel selama syok dan iskemia sangat banyak. Sel-sel dari berbagai organ dan jaringan memiliki kepekaan yang berbeda terhadap faktor-faktor ini, dan pada jaringan (organ) yang sama, kerusakan paling sering bersifat fokal, yang mencerminkan distribusi spasial dari gangguan mikrosirkulasi lokal dan efek zat sitoagresif, gangguan metabolisme dan sintesis ATP, pembuangan "terak" dan perubahan pH, dan perubahan lain yang sulit dijelaskan. Sebagai akibat dari kompleks gangguan struktural dan fungsional (yang awalnya reversibel), terbentuklah suatu kondisi yang disebut "sel syok".

Di antara banyak faktor yang saling terkait dalam patogenesis "sel syok", tampaknya secara metodologis berguna untuk memilih, sampai batas tertentu secara artifisial, faktor-faktor yang dapat menerima tindakan farmakologis positif dan memungkinkan perumusan sejumlah pendekatan tambahan untuk farmakoterapi syok. Pendekatan-pendekatan ini telah dipelajari secara cukup menyeluruh secara eksperimental, tetapi hanya sebagian diterapkan dalam praktik klinis. Kebutuhan akan pendekatan tambahan dijelaskan oleh fakta bahwa peran yang menentukan dalam mencegah transisi sel ke "keadaan syok" adalah milik tindakan dan sarana yang memperbaiki gangguan aliran darah sistemik dan regional, fungsi respirasi dan transportasi oksigen darah, hemokoagulasi, keseimbangan asam-basa dan intervensi terapeutik lainnya di tingkat sistemik. Dengan mempertimbangkan hal ini, arah yang diketahui dan menjanjikan berikut ini, terutama di tingkat seluler, dari pencegahan dan terapi farmakologis gangguan dalam syok dapat diidentifikasi:

Pengembangan dan studi obat yang melindungi membran biologis dari kerusakan:

1. antioksidan (alami dan sintetis);
2. penghambat enzim proteolitik;
3. glukokortikoid dan obat-obatan kelompok farmakologis lainnya.

Pengembangan dan studi obat yang meningkatkan potensi energi sel:

1. antihipoksan (obat antihipoksia);
2. substrat oksidasi dan senyawa berenergi tinggi.

Membran sel dengan berbagai struktur dan signifikansi fungsional (plasma, endoplasma, mitokondria, mikrosomal, lisosomal beserta protein yang tertanam atau terserap kuat di atasnya) membentuk lebih dari 80% massa kering sel. Membran sel menciptakan dasar struktural untuk pengaturan teratur dan operasi optimal enzim transpor elektron dalam rantai pernapasan dan fosforilasi oksidatif, sintesis adaptif dan reparatif protein berbagai tujuan dan nukleotida, enzim (berbagai ATPase) yang melakukan transpor elektrolit (ion Na, Ca, K, Cl, air dan hidroksil, fosfat, dan ion lainnya) yang bergantung pada energi dan sejumlah metabolit. Aktivitas fungsional spesifik berbagai jenis sel terkait erat dengan membran sel.

Secara alami, gangguan pada integritas dan kapasitas fungsional membran selama syok dan hipoksia berbagai sifat menyebabkan gangguan parah pada aktivitas dan viabilitas sel, khususnya:

• kemerosotan lebih lanjut status energi sel akibat terputusnya respirasi dan fosforilasi serta berkurangnya produksi ATP per unit O2 yang dikonsumsi;
• perkembangan ketidakseimbangan elektrolit akibat terganggunya fungsi ATPase membran (berbagai pompa ion) dan pergerakan ion melalui membran yang kehilangan semipermeabilitas sesuai dengan gradien ion (kelebihan sitoplasma dengan ion Na, Ca, penipisan ion K, dan pergeseran lebih halus lainnya dalam komposisi unsur mikro);
• gangguan fungsi alat biosintesis dan penurunan kapasitas reparatif sel pada periode pasca syok;
• Peningkatan permeabilitas membran lisosom dengan pelepasan enzim proteolitik dan enzim hidrolitik lain yang terdapat dalam organel ke dalam sitoplasma diketahui menghubungkan proses autolisis pada sel yang rusak reversibel dan transisi kerusakan menjadi ireversibel.

Daftar pelanggaran yang jauh dari lengkap ini dengan jelas menggambarkan pentingnya masalah perlindungan farmakologis terhadap membran biologis dalam keadaan syok. Namun, pengembangan masalah yang terarah baru dimulai baru-baru ini dan keberhasilan praktis dapat dinilai sangat sederhana.

Faktor patogenesis kerusakan membran pada iskemia dan syok, yang pembentukan dan aksinya berpotensi ditargetkan oleh agen farmakologis, berbeda. Dengan demikian, obat-obatan dengan efek perlindungan dapat secara kondisional dibagi menjadi beberapa kelompok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidan

Peroksidasi lipid (LPO) dari berbagai membran baru-baru ini menjadi sangat penting dalam mekanisme kerusakan sel ireversibel di area suplai darah berkurang yang berbatasan dengan nekrosis dan selama reperfusi jaringan. LPO dilakukan secara non-enzimatis, terutama oleh kompleks besi dengan partisipasi oksigen dan radikal bebas agresif secara kimia yang dapat terbentuk selama metabolisme terganggu. Jaringan utuh memiliki sistem antioksidan yang cukup kuat, termasuk sejumlah enzim (superoksida dismutase, katalase, peroksidase) dan sistem redoks dengan aktivitas restoratif tinggi yang mencegat radikal bebas (glutathione, tokoferol, dll.). Selenium bertindak sebagai kofaktor dalam sistem perlindungan antioksidan endogen yang agak kompleks. Ada keseimbangan dinamis antara kompleks faktor LPO dan sistem antioksidan tubuh.

Zat sintetis (dibunol, turunan 3-oksipiridina, natrium selinit, dll.) dan antioksidan alami (tokoferol, katekin tumbuhan dari kelompok vitamin P, glutathione tereduksi, dll.) dapat bertindak sebagai antioksidan farmakologis eksogen. Obat-obatan dari kelompok kedua kurang beracun, memiliki kemampuan untuk dimasukkan dalam sistem reaksi antioksidan endogen dan, tampaknya, tidak mengurangi aktivitas enzim antioksidan bahkan dengan penggunaan jangka panjang yang relatif lama. Antioksidan sintetis tidak hanya lebih beracun, tetapi juga secara bertahap menghambat aktivitas enzim antioksidan jaringan, membatasi kemungkinan perlindungan fisiologis. Oleh karena itu, mereka hanya dapat digunakan untuk jangka pendek pada puncak aktivasi LPO.

Ada banyak publikasi yang secara eksperimental mengonfirmasi kemanfaatan penekanan LPO dalam pemodelan iskemia miokard akut dengan reperfusi berikutnya, dalam syok septik, endotoksin, hemoragik, dan traumatis. Karena penggunaan antioksidan alami (kecuali glutathione tereduksi) dalam situasi akut secara teknis tidak mungkin karena sifatnya yang tidak larut dalam air, dalam percobaan oleh berbagai penulis, obat sintetis biasanya digunakan, yang juga memiliki potensi antioksidan yang lebih tinggi. Hasil dari percobaan yang cukup banyak ini dapat dinilai secara positif: penurunan ukuran fokus nekrosis pada iskemia miokard karena pelestarian zona perbatasan, penurunan frekuensi gangguan ritme yang parah, dan pada syok - perpanjangan harapan hidup hewan percobaan dan peningkatan kelangsungan hidup dalam periode tertentu diamati. Dengan demikian, arah perlindungan farmakologis membran biologis dari kerusakan pada syok dan infark miokard (sebagai penyebab kemungkinan syok kardiogenik) harus diakui sebagai hal yang menjanjikan. Meskipun ada pembenaran teoritis yang baik untuk perlunya penggunaan antioksidan sebagai penangkap radikal hidroksil, pengalaman dengan penggunaan klinisnya terlalu sedikit dan hasilnya sebagian besar kontradiktif.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibitor enzim proteolitik

Tujuan penggunaan obat golongan ini (trasilol, contrical, halidore, dll.) adalah untuk menghambat aksi autolitik sekunder yang merusak dari enzim proteolitik lisosomal, yang dilepaskan karena peningkatan permeabilitas membran lisosom oleh sel darah dan elemen jaringan karena hipoksia, asidosis, ketika integritasnya terganggu, dan di bawah pengaruh sejumlah zat aktif biologis yang terbentuk secara lokal (autakoid). Enzim proteolitik yang dilepaskan pada gilirannya mulai menghancurkan kompleks protein membran dan juga berkontribusi pada transfer "sel syok" ke keadaan kerusakan yang tidak dapat dipulihkan.

Efek positif inhibitor enzim proteolitik terhadap perjalanan syok berbagai genesis dan infark miokard telah dibuktikan oleh banyak penulis dalam berbagai percobaan. Hal ini telah memberikan dasar bagi penggunaan praktis inhibitor proteolisis pada syok dan infark miokard dengan hasil yang memuaskan. Tentu saja, tanpa menyelesaikan masalah secara keseluruhan, agen-agen ini merupakan faktor tambahan yang berguna dalam terapi syok.

Glukokortikoid dan obat-obatan dari kelompok farmakologis lainnya

Glukokortikoid memiliki efek multifaset pada tubuh, dan efektivitasnya dalam syok septik dan anafilaksis tidak diragukan lagi saat ini. Mengenai penggunaan makrodosis glukokortikoid (metilprednisolon, deksametason, dll.) secara syok pada infark miokard dan iskemia serebral, penilaian awal yang terlalu optimis dari dokter telah digantikan oleh sikap pendiam dan bahkan penolakan terhadap kegunaan obat tersebut. Dari efek multifaset glukokortikoid pada tubuh, pada bagian ini disarankan untuk memilih efek perlindungannya pada membran biologis. Efek ini sebagian besar (atau tidak ambigu) disebabkan oleh kemampuan glukokortikoid melalui aparatus genetik sel untuk mengaktifkan sintesis protein spesifik - lipokortin, yang menghambat aksi fosfolipase lisosomal. Mekanisme lain yang diduga dari efek penstabil membran glukokortikoid belum memiliki pembenaran yang cukup serius.

Fosfolipase (A dan B) dari lisosom menyerang komponen utama membran biologis (membran plasma dan organel) - fosfolipid, yang menyebabkan kerusakannya, disintegrasi struktural dan fungsional berbagai membran. Penghambatan fosfolipase A juga memperlambat pelepasan asam arakidonat dari membran dan keterlibatannya dalam kaskade metabolik dengan pembentukan leukotrien, prostaglandin, dan produk sekundernya (tromboksan, prostasiklin). Dengan demikian, fungsi mediator kimia ini dalam proses alergi, inflamasi, dan trombotik secara bersamaan ditekan.

Akan tetapi, perlu ditekankan bahwa dalam kondisi kekurangan energi, sintesis lipokortin yang sangat intensif energi mungkin sulit dan mekanisme penghambatan fosfolipase yang dimediasi mungkin terbukti tidak dapat diandalkan. Hal ini telah memaksa para peneliti untuk mencari zat sintetis sederhana yang mampu secara selektif menghambat efek hidrolitik fosfolipase. Keberhasilan pertama dalam arah ini memungkinkan kita untuk menilai secara optimis prospek pendekatan semacam itu untuk melindungi "sel syok" dari kerusakan autolitik pada struktur membran.

Faktor lain yang merusak membran pada syok dan infark miokard adalah asam lemak tak teresterifikasi (NEFA) dengan rantai karbon panjang (C12-C22), yang memiliki efek deterjen pada membran biologis. Selama stres yang menyertai patologi ini, ada kondisi yang cukup menguntungkan - pelepasan katekolamin dan ACTH. Hormon stres ini (katekolamin - melalui beta-AR) mengaktifkan adenilat siklase dalam adiposit dengan konversi lipase menjadi bentuk aktif, pemecahan cadangan lemak dan pelepasan sejumlah besar NEFA ke dalam darah. Yang terakhir tidak hanya memiliki efek merusak pada membran, tetapi juga secara kompetitif menghambat pemanfaatan glukosa oleh sel. Efek penghambatan yang paling menonjol pada pelepasan NEFA diberikan oleh agen pelindung stres dan beta-adrenolitik (anaprilin atau propranolol, dll.). Penggunaan beta-adrenolitik terbatas pada tahap awal infark miokard, kecuali jika ada kontraindikasi untuk itu. Dalam kasus ini, kontribusinya bisa signifikan, tetapi agen pelindung stres memiliki kepentingan yang lebih umum.

Cara lain untuk mengurangi kelebihan NEFA adalah dengan meningkatkan penggunaannya oleh sel-sel dalam jalur oksidasi akhir umum di mitokondria. Salah satu tahap yang membatasi penggunaan NEFA adalah pengangkutannya melalui membran mitokondria bagian dalam. Proses ini dilakukan dengan bantuan transferase dan pembawa antar-jemput molekul rendah - karnitin. Sintesis karnitin cukup sederhana dan penggunaannya dalam eksperimen dan praktik klinis pada iskemia dan syok miokard memungkinkan untuk mengurangi kadar NEFA dalam darah karena penggunaannya yang lebih intensif di jaringan dan membantu mengurangi ukuran fokus nekrotik di jantung, yang merupakan jalan keluar syok yang lebih baik.

Sekelompok zat obat dengan sifat antihipoksia, yang meningkatkan potensi energi sel dengan satu atau lain cara, juga memiliki efek menstabilkan membran. Karena masuknya energi ATP yang konstan diperlukan untuk mempertahankan semipermeabilitas membran biologis dan pengoperasian berbagai ATPase transpor (pompa ion), mempertahankan struktur fungsional membran, muatan permukaannya, kemampuan reseptor membran untuk merespons mediator dan hormon, dan mitokondria untuk melakukan fosforilasi oksidatif, secara langsung terkait dengan potensi energi sel. Akibatnya, efek antihipoksia spesifik obat-obatan dalam kelompok ini, serta senyawa berenergi tinggi eksogen, pada dasarnya berkontribusi pada stabilisasi membran dalam kondisi hipoksia yang menyertai semua jenis syok. Selain itu, beberapa obat antihipoksia (gutimin, amtizol, etamerzol, dll.) juga memiliki aktivitas antihipoksia, yang secara signifikan melebihi tokoferol, sejenis standar antioksidan. Berbeda dengan zat antihipoksia (antihipoksan) yang tidak memerlukan sifat antioksidan dan hanya merupakan tambahan yang bermanfaat bagi aktivitas utamanya, antioksidan biasa (dibunol, oksimetasin, tokoferol, dan lain-lain) sama sekali tidak mempunyai efek antihipoksia.