Patogenesis asma bronkial

Menurut konsep modern, dasar morfologis asma bronkial adalah peradangan kronis pada dinding bronkial dengan peningkatan jumlah eosinofil, sel mast, limfosit T yang aktif pada mukosa bronkial, penebalan membran dasar, dan perkembangan fibrosis subepitelial selanjutnya. Sebagai akibat dari perubahan inflamasi ini, hiperreaktivitas bronkial dan sindrom bronko-obstruktif berkembang.

Perkembangan asma bronkial alergi (atopik, imunologi) disebabkan oleh reaksi alergi tipe I (reaksi alergi langsung) menurut Gell dan Coombs, yang melibatkan IgE dan IgG. Proses ini difasilitasi oleh defisiensi fungsi penekan T dari limfosit.

Dalam patogenesis asma bronkial alergi, dibedakan menjadi 4 fase: imunologi, patokimia, patofisiologi dan refleks terkondisi.

Pada fase imunologi, di bawah pengaruh alergen, limfosit B mengeluarkan antibodi spesifik, terutama yang termasuk dalam kelas IgE (antibodi reagin). Hal ini terjadi sebagai berikut.

Alergen yang telah memasuki saluran pernapasan ditangkap oleh makrofag, diproses (dipecah menjadi fragmen), diikat ke glikoprotein kelas II dari kompleks histokompatibilitas mayor (HLA) dan diangkut ke permukaan sel makrofag. Peristiwa yang dijelaskan disebut pemrosesan. Kemudian kompleks "antigen + molekul kelas II HLA" disajikan kepada limfosit T-helper (spesifik alergen). Setelah ini, subpopulasi T-helper (Th2) diaktifkan, yang menghasilkan sejumlah sitokin yang terlibat dalam penerapan reaksi alergi tipe I:

• interleukin 4, 5, 6 merangsang proliferasi dan diferensiasi limfosit B, mengganti sintesis imunoglobulin dalam limfosit B menjadi IgE dan IgG4;
• interleukin-5 dan GM-SF (granulocyte macrophage stimulant factor) - mengaktifkan eosinofil.

Aktivasi subpopulasi Th2 dan pelepasan sitokin ini menyebabkan aktivasi dan sintesis IgE dan IgG4 oleh limfosit B, aktivasi dan diferensiasi sel mast dan eosinofil.

IgE dan IgG4 yang dihasilkan difiksasi pada permukaan sel target alergi I (sel mast dan basofil) dan II (eosinofil, neutrofil, makrofag, trombosit) menggunakan reseptor Fc seluler. Sebagian besar sel mast dan basofil terletak di lapisan submukosa. Ketika dirangsang oleh alergen, jumlahnya meningkat 10 kali lipat.

Bersamaan dengan aktivasi Th2, fungsi subpopulasi limfosit T-helper - Th dihambat. Seperti diketahui, fungsi utama Th adalah perkembangan hipersensitivitas tertunda (reaksi alergi tipe IV menurut Gell dan Coombs). Limfosit Thl mengeluarkan interferon gamma, yang menghambat sintesis reagin (IgE) oleh limfosit B.

Tahap imunokimia (patokimia) ditandai dengan fakta bahwa ketika alergen memasuki tubuh pasien lagi, ia berinteraksi dengan antibodi reagin (terutama IgE) pada permukaan sel target alergi. Hal ini mengakibatkan degranulasi sel mast dan basofil, aktivasi eosinofil dengan pelepasan sejumlah besar mediator alergi dan inflamasi, yang menyebabkan perkembangan tahap patofisiologis patogenesis.

Tahap patofisiologis asma bronkial ditandai dengan perkembangan bronkospasme, edema mukosa, dan infiltrasi dinding bronkial oleh elemen seluler, peradangan, dan hipersekresi mukus. Semua manifestasi tahap patofisiologis ini disebabkan oleh dampak mediator alergi dan peradangan yang disekresikan oleh sel mast, basofil, eosinofil, trombosit, neutrofil, dan limfosit.

Selama tahap patofisiologi, dua fase dibedakan: awal dan akhir.

Fase awal atau reaksi asma dini ditandai dengan perkembangan bronkospasme, dispnea ekspirasi yang nyata. Fase ini dimulai setelah 1-2 menit, mencapai puncaknya setelah 15-20 menit dan berlangsung selama sekitar 2 jam. Sel-sel utama yang terlibat dalam perkembangan reaksi asma dini adalah sel mast dan basofil. Selama degranulasi sel-sel ini, sejumlah besar zat aktif biologis dilepaskan - mediator alergi dan peradangan.

Sel mast mengeluarkan histamin, leukotrien (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D, dan berbagai enzim proteolitik. Selain mediator ini, sel mast juga mengeluarkan interleukin 3, 4, 5, 6, 7, 8, faktor kemotaktik neutrofil dan eosinofil, faktor pengaktif trombosit, faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, dan faktor nekrosis tumor.

Degranulasi basofil disertai dengan pelepasan histamin, leukotrien LTD4, faktor kemotaktik eosinofil dan neutrofil, faktor pengaktif trombosit, leukotrien B (menyebabkan kemotaksis neutrofil), heparin, dan kalikrein (memecah kininogen untuk membentuk bradikinin).

Mekanisme utama reaksi asma dini adalah bronkospasme, yang disebabkan oleh pengaruh mediator histamin, zat anafilaksis yang bereaksi lambat, terdiri dari leukotrien C4, D4, E4, prostaglandin D„ bradikinin, dan faktor pengaktif trombosit.

Reaksi asma lanjut berkembang kira-kira setelah 4-6 jam, manifestasi maksimumnya terjadi setelah 6-8 jam, durasi reaksi adalah 8-12 jam. Manifestasi patofisiologis utama dari reaksi asma lanjut adalah peradangan, edema mukosa bronkial, hipersekresi lendir. Sel mast, eosinofil, neutrofil, makrofag, trombosit, limfosit T, yang terakumulasi di pohon bronkial di bawah pengaruh mediator dan sitokin yang disekresikan oleh sel mast, berpartisipasi dalam pengembangan reaksi asma lanjut. Mediator yang disekresikan oleh sel-sel ini berkontribusi pada perkembangan perubahan inflamasi pada bronkus, kronisitas proses inflamasi dan pembentukan perubahan morfologi ireversibel selama eksaserbasi berikutnya.

Sel kunci dalam perkembangan reaksi asma lanjut adalah eosinofil. Sel ini menghasilkan sejumlah besar zat aktif biologis:

• protein dasar - mengaktifkan sel mast, merusak epitel bronkial;
• protein kationik - mengaktifkan sel mast, merusak epitel bronkial;
• protein eosinofil X - memiliki efek neurotoksik, menghambat kultur limfosit;
• faktor pengaktif trombosit - menyebabkan kejang pada bronkus dan pembuluh darah, pembengkakan mukosa bronkial, hipersekresi lendir, meningkatkan agregasi trombosit dan menginduksi pelepasan serotonin, mengaktifkan neutrofil dan sel mast, dan berkontribusi terhadap gangguan mikrosirkulasi;
• leukotrien C4 - menyebabkan kejang pada bronkus dan pembuluh darah, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah;
• prostaglandin D2 dan F2a - menyebabkan bronkospasme, peningkatan permeabilitas vaskular dan agregasi trombosit;
• prostaglandin E2 - menyebabkan vasodilatasi, hipersekresi lendir, menghambat sel inflamasi;
• tromboksan A2 - menyebabkan kejang pada bronkus dan pembuluh darah, meningkatkan agregasi trombosit;
• faktor kemotaktik - menyebabkan kemotaksis eosinofil;
• sitokin - faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (mengaktifkan sel inflamasi, meningkatkan diferensiasi granulosit); interleukin-3 (mengaktifkan sel inflamasi dan diferensiasi granulosit); interleukin-8 (mengaktifkan kemotaksis dan degranulasi fanulosit);
• enzim proteolitik (arilsulfatase, beta-glukuronidase - menyebabkan hidrolisis glikosaminoglikan dan asam glukuronat, kolagenase - menyebabkan hidrolisis kolagen);
• peroksidase - mengaktifkan sel mast.

Zat aktif biologis yang disekresikan eosinofil berkontribusi terhadap perkembangan kejang bronkial, proses peradangan parah di dalamnya, kerusakan epitel bronkial, gangguan mikrosirkulasi, hipersekresi lendir, dan perkembangan hiperreaktivitas bronkial.

Makrofag alveolar dan bronkial berperan besar dalam perkembangan reaksi asma dini dan lanjut. Sebagai akibat kontak antara alergen dan reseptor Fc makrofag, makrofag diaktifkan, yang mengarah pada produksi mediator - faktor pengaktif trombosit, leukotrien B4 (dalam jumlah kecil C4 dan D4), 5-HETE (asam 5-hidroksieikosotetraenoat - produk oksidasi lipoksigenase dari asam arakidonat), enzim lisosom, protease netral, beta-glukuronidase, PgD 2.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa adhesi sel ke endotelium memainkan peran utama dalam mekanisme menarik eosinofil dan sel inflamasi lainnya ke bronkus. Proses adhesi dikaitkan dengan munculnya molekul adhesi (E-selectin dan ICAM-1 intraseluler) pada sel endotel, dan reseptor yang sesuai untuk molekul adhesif pada eosinofil dan sel inflamasi lainnya. Ekspresi molekul adhesi pada endotelium ditingkatkan oleh aksi sitokin - faktor nekrosis tumor (TFN-alfa) dan interleukin-4, yang diproduksi oleh sel mast.

Sekarang diketahui bahwa epitel bronkial sendiri memainkan peran utama dalam perkembangan peradangan pada bronkus dan bronkospasme. Epitel bronkial mengeluarkan sitokin proinflamasi yang mendorong masuknya sel inflamasi ke dalam bronkus dan mengaktifkan limfosit T dan monosit yang terlibat dalam perkembangan peradangan imun. Selain itu, epitel bronkial (seperti endotelium) menghasilkan endotelium, yang memiliki efek bronko- dan vasokonstriktor. Bersamaan dengan ini, epitel bronkial menghasilkan nitrogen oksida (NO), yang memiliki efek bronkodilator dan secara fungsional menyeimbangkan aksi berbagai faktor bronkokonstriktor. Ini mungkin mengapa jumlah NO meningkat secara signifikan di udara yang dihembuskan oleh pasien dengan asma bronkial, yang berfungsi sebagai penanda biologis penyakit ini.

Dalam perkembangan asma bronkial alergi, peran utama dimainkan oleh hiperproduksi kelas antibodi IgE (asma bronkial yang bergantung pada IgE). Namun, menurut VI Pytskiy dan AA Goryachkina (1987), 35% pasien dengan asma bronkial mengalami peningkatan produksi tidak hanya IgE, tetapi juga IgG. (asma bronkial yang bergantung pada IgE-IgG4). Hal ini ditandai dengan timbulnya penyakit pada usia lanjut (lebih dari 40 tahun), serangan yang berkepanjangan, dan efektivitas tindakan pengobatan yang lebih rendah.

Jarang terjadi, reaksi alergi Shtip (tipe kompleks imun) memegang peranan utama dalam patogenesis asma bronkial alergi. Dalam kasus ini, antibodi terbentuk, yang terutama termasuk dalam imunoglobulin kelas G dan M. Kemudian, kompleks antigen-antibodi terbentuk, yang efek patofisiologisnya diwujudkan melalui aktivasi komplemen, pelepasan enzim prageolitik lisosomal dan mediator dari makrofag, neutrofil, trombosit, aktivasi sistem kinin dan koagulasi. Konsekuensi dari proses ini adalah bronkospasme dan perkembangan edema serta peradangan pada bronkus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Peran oksida nitrat dalam perkembangan tahap patofisiologi asma bronkial

Nitric oxide (NO) merupakan faktor relaksasi endotel dan dengan mengaktifkan guanylate cyclase serta mensintesis cGMP menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah dan, akibatnya, pelebarannya. Nitric oxide terbentuk dari asam amino arginin di bawah pengaruh enzim NO synthetase (NOS). Ada dua isoform NO synthetase - konstitutif (cNOS) dan induksibel (iNOS). Constitutive NOS (cNOS) terletak di sitoplasma, bergantung pada kalsium dan kalmodulin, dan mendorong pelepasan sejumlah kecil NO untuk waktu yang singkat.

Inducible NOS (iNOS) bergantung pada kalsium dan kalmodulin, mendorong sintesis NO dalam jumlah besar untuk waktu yang lama. NO terbentuk dalam sel inflamasi sebagai respons terhadap endotoksin dan sitokin.

Sekarang diketahui bahwa NO sintase hadir dalam neuron, sel endotel, hepatosit, sel Kupffer, fibroblas, miosit halus, neutrofil, dan makrofag.

Di paru-paru, NO disintesis di bawah pengaruh cNOS dalam sel-sel endotel arteri dan vena pulmonalis, dalam neuron sistem saraf non-adrenergik non-kolinergik.

Di bawah pengaruh iNOS, NO disintesis oleh makrofag, neutrofil, sel mast, sel endotel dan otot polos, serta sel epitel bronkial.

NO dalam sistem bronkopulmonalis memainkan peran positif berikut:

• meningkatkan vasodilatasi dalam sirkulasi paru-paru, oleh karena itu, peningkatan produksi NO melawan perkembangan hipertensi paru pada penyakit paru obstruktif kronis;
• peningkatan produksi NO mendorong bronkodilatasi dan memperbaiki fungsi epitel bersilia bronkial; NO dianggap sebagai neurotransmitter saraf bronkodilator, menangkal pengaruh saraf bronkokonstriktor;
• berpartisipasi dalam penghancuran mikroorganisme dan sel tumor;
• mengurangi aktivitas sel inflamasi, menghambat agregasi trombosit, meningkatkan mikrosirkulasi.

Bersamaan dengan ini, NO dapat memainkan peran negatif dalam sistem bronkopulmoner.

INOS diekspresikan dalam saluran pernapasan sebagai respons terhadap sitokin inflamasi, endotoksin, oksidan, iritan paru (ozon, asap rokok, dll.). Oksida nitrat yang dihasilkan di bawah pengaruh iNOS berinteraksi dengan produk reduksi oksigen parsial yang terakumulasi di tempat peradangan - superoksida. Sebagai hasil dari interaksi tersebut, mediator peroksinitrit terbentuk, yang menyebabkan kerusakan pada sel, protein, lipid membran sel, merusak epitel vaskular, meningkatkan agregasi trombosit, merangsang proses inflamasi dalam sistem bronkopulmonalis.

Pada asma bronkial, aktivitas iNOS meningkat, kandungan NO dalam epitel bronkial meningkat, dan konsentrasi NO dalam udara yang dihembuskan meningkat. Sintesis NO intensif di bawah pengaruh iNOS dapat berperan dalam pembentukan obstruksi bronkial pada pasien dengan asma bronkial sedang dan berat.

Meningkatnya kadar oksida nitrat dalam udara yang dihembuskan merupakan penanda biologis asma bronkial.

Patogenesis asma bronkial yang bergantung pada infeksi

Dalam laporan "Asma bronkial. Strategi global. Pengobatan dan pencegahan" (WHO, Institut Jantung, Paru, dan Darah Nasional, AS), dalam Konsensus Rusia tentang asma bronkial (1995), dalam program Nasional Rusia "Asma bronkial pada anak-anak" (1997) infeksi pernapasan dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap terjadinya atau eksaserbasi asma bronkial. Bersamaan dengan ini, spesialis terkemuka di bidang asma bronkial, Profesor GB Fedoseyev, mengusulkan untuk membedakan varian klinis dan patogenetik penyakit yang terpisah - asma bronkial yang bergantung pada infeksi. Hal ini dibenarkan, pertama-tama, dari sudut pandang praktis, karena cukup sering tidak hanya manifestasi klinis pertama atau eksaserbasi asma bronkial yang dikaitkan dengan pengaruh infeksi, tetapi juga peningkatan yang signifikan dalam kondisi pasien terjadi setelah terpapar agen infeksius.

Mekanisme berikut terlibat dalam patogenesis varian asma bronkial yang bergantung pada infeksi:

1. hipersensitivitas tipe lambat, yang peran utamanya dalam perkembangannya adalah limfosit T. Dengan kontak berulang dengan alergen infeksius, mereka menjadi hipersensitif dan menyebabkan pelepasan mediator yang bekerja lambat: faktor kemotaktik neutrofil, eosinofil, limfotoksin, faktor agregasi trombosit. Mediator kerja lambat menyebabkan pelepasan prostaglandin (PgD2, F2a, leukotrien (LTC4, LTD4, LTK4), dll. pada sel target (sel mast, basofil, makrofag), yang mengakibatkan bronkospasme. Selain itu, terbentuk infiltrat inflamasi yang mengandung neutrofil, limfosit, dan eosinofil di sekitar bronkus. Infiltrat ini merupakan sumber mediator tipe langsung (leukotrien, gastamin), yang menyebabkan spasme bronkial dan inflamasi. Protein yang secara langsung merusak epitel bersilia bronkus juga dilepaskan dari granula eosinofil, yang mempersulit evakuasi sputum;
2. reaksi alergi tipe langsung dengan pembentukan reagin IgE (mirip dengan asma atopik). Jarang terjadi, pada tahap awal asma bronkial yang bergantung pada infeksi, terutama pada asma jamur dan neisseria, serta pada infeksi sinsitial pernapasan, infeksi bakteri pneumokokus dan hemofilik;
3. reaksi non-imunologis - kerusakan kelenjar adrenal oleh racun dan penurunan fungsi glukokortikoid, gangguan fungsi epitel bersilia dan penurunan aktivitas reseptor beta2-adrenergik;
4. aktivasi komplemen melalui jalur alternatif dan klasik dengan pelepasan komponen C3 dan C5, yang menyebabkan pelepasan mediator lain oleh sel mast (pada infeksi pneumokokus);
5. pelepasan histamin dan mediator alergi dan peradangan lainnya dari sel mast dan basofil di bawah pengaruh peptida glikana dan endotoksin dari banyak bakteri, serta melalui mekanisme yang dimediasi lektin;
6. sintesis histamin oleh Haemophilus influenzae menggunakan histidin dekarboksilase;
7. kerusakan pada epitel bronkial dengan hilangnya sekresi faktor bronkodilator dan produksi mediator proinflamasi: interleukin-8, faktor nekrosis tumor, dll.

Patogenesis varian glukokortikoid pada asma bronkial

Defisiensi glukokortikoid dapat menjadi salah satu penyebab perkembangan atau eksaserbasi asma bronkial. Hormon glukokortikoid memiliki efek berikut pada kondisi bronkus:

• meningkatkan jumlah dan sensitivitas reseptor beta-adrenergik terhadap adrenalin dan, akibatnya, meningkatkan efek bronkodilatasinya;
• menghambat degranulasi sel mast dan basofil serta pelepasan histamin, leukotrien, dan mediator alergi dan peradangan lainnya;
• adalah antagonis fisiologis zat bronkokonstriktor, menghambat produksi endotelin-1, yang memiliki efek bronkokonstriktor dan proinflamasi, dan juga menyebabkan perkembangan fibrosis subepitel;
• mengurangi sintesis reseptor yang melaluinya efek bronkokonstriktor zat P dilakukan;
• mengaktifkan produksi endopeptidase netral, yang menghancurkan bradikinin dan endotelin-1;
• menghambat ekspresi molekul adhesi (ICAM-1, E-selectin);
• mengurangi produksi sitokin proinflamasi (interleukin 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor nekrosis tumor a) dan mengaktifkan sintesis sitokin yang memiliki efek antiinflamasi (interleukin 10);
• menghambat pembentukan metabolit asam arakidonat - prostaglandin bronkokonstriktor;
• mengembalikan struktur epitel bronkial yang rusak dan menekan sekresi sitokin inflamasi interleukin-8 dan faktor pertumbuhan (platelet, insulin-like, fibroblast-activating, dll.) oleh epitel bronkial.

Karena sifat-sifat di atas, glukokortikoid menghambat perkembangan peradangan pada bronkus, mengurangi hiperreaktivitasnya, dan memiliki efek antialergi dan antiasma. Sebaliknya, defisiensi glukokortikoid dalam beberapa kasus dapat menjadi dasar perkembangan asma bronkial.

Mekanisme pembentukan defisiensi glukokortikoid pada asma bronkial berikut diketahui:

• gangguan sintesis kortisol di zona fasikular korteks adrenal di bawah pengaruh keracunan dan hipoksia yang berkepanjangan;
• gangguan rasio antara hormon glukokortikoid utama (penurunan sintesis kortisol dan peningkatan kortikosteron, yang memiliki sifat anti-inflamasi yang kurang menonjol dibandingkan dengan kortisol);
• peningkatan pengikatan kortisol ke plasma transcortin dan, dengan demikian, penurunan fraksi bebas yang aktif secara biologis;
• penurunan jumlah atau sensitivitas reseptor membran terhadap kortisol di bronkus, yang secara alami mengurangi efek glukokortikoid pada bronkus (keadaan resistensi kortisol);
• sensitisasi terhadap hormon sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan produksi antibodi IgE terhadap ACTH dan kortisol;
• peningkatan ambang sensitivitas sel hipotalamus dan kelenjar pituitari terhadap efek pengaturan (berdasarkan prinsip umpan balik) kadar kortisol dalam darah, yang menurut V.I. Trofimov (1996), pada tahap awal penyakit menyebabkan stimulasi sintesis glukokortikoid oleh korteks adrenal, dan dengan perkembangan asma bronkial, hingga penipisan kapasitas cadangan fungsi glukokortikoid;
• penekanan fungsi glukokortikoid kelenjar adrenal akibat pengobatan jangka panjang pasien dengan obat glukokortikoid.

Defisiensi glukokortikoid memicu perkembangan peradangan pada bronkus, hiperreaktivitasnya, dan bronkospasme, yang menyebabkan terbentuknya ketergantungan kortikosteroid (asma bronkial yang bergantung pada kortikosteroid). Terdapat perbedaan antara asma bronkial yang sensitif terhadap kortikosteroid dan yang resistan terhadap kortikosteroid dan yang bergantung pada kortikosteroid.

Pada asma bronkial yang sensitif terhadap kortiko, dosis rendah glukokortikoid sistemik atau inhalasi diperlukan untuk mencapai dan mempertahankan remisi. Pada asma bronkial yang resistan terhadap kortiko, remisi dicapai dengan dosis tinggi glukokortikoid sistemik. Asma yang resistan terhadap kortiko harus dipertimbangkan jika, setelah pengobatan prednisolon selama tujuh hari dengan dosis 20 mg/hari, FEV1 meningkat kurang dari 15% dibandingkan dengan nilai awal.

Patogenesis bentuk disovarian asma bronkial

Kini diketahui bahwa banyak wanita mengalami asma bronkial yang memburuk secara tajam (serangan asfiksia berulang dan memburuk) sebelum atau selama menstruasi, terkadang pada hari-hari terakhir menstruasi. Pengaruh progesteron dan estrogen pada tonus bronkial dan keadaan patensi bronkial telah diketahui:

• progesteron merangsang reseptor beta2-adrenergik bronkus dan sintesis prostaglandin E, yang menyebabkan efek bronkodilatasi;
• estrogen menghambat aktivitas asetilkolinesterase, dan karenanya meningkatkan kadar asetilkolin, yang merangsang reseptor asetilkolin di bronkus dan menyebabkan bronkospasme;
• estrogen merangsang aktivitas sel goblet, mukosa bronkial dan menyebabkan hipertrofinya, yang berujung pada hiperproduksi lendir dan kemunduran patensi bronkial;
• estrogen meningkatkan pelepasan histamin dan zat biologis lainnya dari eosinofil dan basofil, yang menyebabkan bronkospasme;
• estrogen meningkatkan sintesis PgF2a, yang memiliki efek bronkokonstriktor;
• estrogen meningkatkan pengikatan kortisol dan progesteron ke plasma transkortin, yang menyebabkan penurunan fraksi bebas hormon ini dalam darah dan, akibatnya, penurunan efek bronkodilatasinya;
• Estrogen mengurangi aktivitas reseptor beta-adrenergik di bronkus.

Jadi, estrogen meningkatkan bronkokonstriksi, progesteron meningkatkan bronkodilatasi.

Pada varian patogenetik disovarial asma bronkial, terjadi penurunan kadar progesteron dalam darah pada fase kedua siklus menstruasi dan peningkatan estrogen. Pergeseran hormonal yang ditunjukkan menyebabkan perkembangan hiperreaktivitas bronkial dan bronkospasme.

Patogenesis ketidakseimbangan adrenergik yang parah

Ketidakseimbangan adrenergik merupakan gangguan rasio antara beta- dan alfa-adrenoreseptor pada bronkus dengan dominasi aktivitas alfa-adrenoreseptor, yang menyebabkan perkembangan bronkospasme. Dalam patogenesis ketidakseimbangan adrenergik, blokade alfa-adrenoreseptor dan peningkatan sensitivitas alfa-adrenoreseptor penting. Perkembangan ketidakseimbangan adrenergik dapat disebabkan oleh inferioritas bawaan beta2-adrenoreseptor dan sistem adenilat siklase-3',5'-cAMP, gangguannya di bawah pengaruh infeksi virus, sensitisasi alergi, hipoksemia, perubahan keseimbangan asam-basa (asidosis), penggunaan simpatomimetik yang berlebihan.

Patogenesis varian neuropsikis asma bronkial

Varian patogenetik neuropsikiatri dari asma bronkial dapat didiskusikan jika faktor neuropsikiatri merupakan penyebab penyakit dan juga berkontribusi terhadap eksaserbasi dan kronisitasnya. Stres psikoemosional memengaruhi tonus bronkus melalui sistem saraf otonom (tentang peran sistem saraf otonom dalam pengaturan tonus bronkial). Di bawah pengaruh stres psikoemosional, sensitivitas bronkus terhadap histamin dan asetilkolin meningkat. Selain itu, stres emosional menyebabkan hiperventilasi, stimulasi reseptor iritatif bronkus dengan napas dalam yang tiba-tiba, batuk, tertawa, menangis, yang menyebabkan kejang refleks bronkus.

A. Yu. Lototsky (1996) mengidentifikasi 4 jenis mekanisme neuropsikis dari patogenesis asma bronkial: seperti histeris, seperti neurasthenic, seperti psychasthenic, shunt.

Pada varian histeris, timbulnya serangan asma bronkial merupakan cara tertentu untuk menarik perhatian orang lain dan membebaskan diri dari sejumlah tuntutan, kondisi, dan keadaan yang dianggap tidak mengenakkan dan memberatkan bagi dirinya oleh pasien.

Pada varian neurasthenic, konflik internal terbentuk karena perbedaan antara kemampuan pasien sebagai individu dan tuntutan yang meningkat pada dirinya sendiri (yaitu, semacam cita-cita yang tidak dapat dicapai). Dalam kasus ini, serangan asma bronkial menjadi semacam pembenaran atas kegagalan seseorang.

Varian psikastenik ditandai dengan fakta bahwa serangan asma bronkial terjadi saat diperlukan untuk membuat keputusan yang serius dan bertanggung jawab. Pasien merasa cemas dan tidak mampu membuat keputusan secara mandiri. Perkembangan serangan asma dalam situasi ini tampaknya membebaskan pasien dari situasi yang sangat sulit dan bertanggung jawab baginya.

Varian shunt adalah tipikal untuk anak-anak dan memungkinkan mereka untuk menghindari konfrontasi dengan konflik dalam keluarga. Ketika orang tua bertengkar, perkembangan serangan asma pada anak mengalihkan perhatian orang tua dari memperjelas hubungan, karena mengalihkan perhatian mereka ke penyakit anak, yang pada saat yang sama menerima perhatian dan perawatan maksimal untuk dirinya sendiri.

Patogenesis varian holtergic

Varian kolinergik asma bronkial adalah bentuk penyakit yang terjadi karena peningkatan tonus saraf vagus dengan latar belakang gangguan metabolisme mediator kolinergik - asetilkolin. Varian patogenetik ini diamati pada sekitar 10% pasien. Dalam kasus ini, peningkatan kadar asetilkolin dan penurunan asetilkolinesterase - enzim yang menonaktifkan asetilkolin - diamati dalam darah pasien; ini disertai dengan ketidakseimbangan sistem saraf otonom dengan dominasi tonus saraf vagus. Perlu dicatat bahwa kadar asetilkolin yang tinggi dalam darah diamati pada semua pasien dengan asma bronkial selama eksaserbasi, tetapi pada pasien dengan varian kolinergik penyakit, asetilkolineemia jauh lebih jelas, dan status vegetatif dan biokimia (termasuk kadar asetilkolin dalam darah) tidak menjadi normal bahkan dalam fase remisi.

Pada varian kolinergik, faktor patogenetik penting berikut juga diamati:

• peningkatan sensitivitas reseptor efektor saraf vagus dan reseptor kolinergik terhadap mediator inflamasi dan alergi dengan perkembangan hiperreaktivitas bronkial;
• eksitasi reseptor M1-kolinergik, yang meningkatkan perambatan impuls sepanjang lengkung refleks saraf vagus;
• penurunan tingkat inaktivasi asetilkolin, akumulasinya dalam darah dan jaringan, dan eksitasi berlebihan pada divisi parasimpatis sistem saraf otonom;
• penurunan aktivitas reseptor kolinergik M2 (biasanya mereka menghambat pelepasan asetilkolin dari cabang saraf vagus), yang berkontribusi terhadap bronkokonstriksi;
• peningkatan jumlah saraf kolinergik di bronkus;
• peningkatan aktivitas reseptor kolinergik pada sel mast, sel mukosa dan serosa kelenjar bronkial, yang disertai dengan hiperkrinia yang nyata - hipersekresi lendir bronkial.

Patogenesis asma bronkial “aspirin”

Asma bronkial "Aspirin" merupakan varian klinis dan patogenetik dari asma bronkial yang disebabkan oleh intoleransi terhadap asam asetilsalisilat (aspirin) dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya. Insiden asma aspirin di antara pasien dengan asma bronkial berkisar antara 9,7 hingga 30%.

Asma "aspirin" didasarkan pada gangguan metabolisme asam arakidonat di bawah pengaruh aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya. Setelah pemberiannya, leukotrien terbentuk dari asam arakidonat membran sel karena aktivasi jalur 5-lipoksigenase, yang menyebabkan bronkospasme. Pada saat yang sama, jalur siklooksigenase metabolisme asam arakidonat ditekan, yang menyebabkan penurunan pembentukan PgE (memperluas bronkus) dan peningkatan PgF2 (menyempitkan bronkus). Asma "aspirin" disebabkan oleh aspirin, obat antiinflamasi nonsteroid (indometasin, brufen, voltaren, dll.), baralgin, obat lain yang mengandung asam asetilsalisilat (teofedrin, citramon, asfen, askofen), serta produk yang mengandung asam salisilat (mentimun, buah jeruk, tomat, berbagai buah beri) atau pewarna kuning (tartrazin).

Peran utama trombosit dalam perkembangan "asma aspirin" juga telah ditetapkan. Pasien dengan asma "aspirin" memiliki aktivitas trombosit yang meningkat, yang diperburuk oleh adanya asam asetilsalisilat.

Aktivasi trombosit disertai dengan peningkatan agregasi, peningkatan pelepasan serotonin dan tromboksan dari trombosit. Kedua zat ini menyebabkan perkembangan spasme bronkial. Di bawah pengaruh serotonin yang berlebihan, sekresi kelenjar bronkial dan edema mukosa bronkial meningkat, yang berkontribusi pada perkembangan obstruksi bronkial.

Reaksi bronkial primer yang berubah

Reaktivitas bronkial yang berubah primer merupakan varian klinis dan patogenetik asma bronkial yang tidak berkaitan dengan varian yang disebutkan di atas dan ditandai dengan munculnya serangan asma selama aktivitas fisik, menghirup udara dingin, perubahan cuaca, dan dari bau yang menyengat.

Biasanya, serangan asma bronkial yang terjadi saat menghirup udara dingin, iritan, dan zat berbau kuat disebabkan oleh eksitasi reseptor iritan yang sangat reaktif. Dalam perkembangan hiperreaktivitas bronkial, peningkatan ruang interepitel sangat penting, yang memfasilitasi lewatnya berbagai iritan kimia dari udara melaluinya, yang menyebabkan degranulasi sel mast, pelepasan histamin, leukotrien, dan zat bronkospastik lainnya darinya.

Patogenesis asma akibat olahraga

Asma akibat olahraga merupakan varian klinis dan patogenetik dari asma bronkial yang ditandai dengan terjadinya serangan asma di bawah pengaruh aktivitas fisik submaksimal; dalam kasus ini, tidak ada tanda-tanda alergi, infeksi, atau disfungsi sistem endokrin dan saraf. VI Pytsky dkk. (1999) menyatakan bahwa lebih tepat untuk berbicara bukan tentang asma akibat olahraga, tetapi tentang "bronkospasme pasca-olahraga", karena varian obstruksi bronkus ini jarang terjadi secara terpisah dan biasanya diamati bukan selama, tetapi setelah aktivitas fisik berakhir.

Faktor patogenetik utama dari asma akibat olahraga adalah:

• hiperventilasi selama aktivitas fisik; akibat hiperventilasi, terjadi kehilangan panas dan cairan pernapasan, mukosa bronkial mendingin, terjadi hiperosmolaritas sekresi bronkial; iritasi mekanis pada bronkus juga terjadi;
• iritasi reseptor saraf vagus dan peningkatan nadanya, perkembangan bronkokonstriksi;
• degranulasi sel mast dan basofil dengan pelepasan mediator (histamin, leukotrien, faktor kemotaktik dan lainnya), menyebabkan kejang dan peradangan pada bronkus.

Bersamaan dengan mekanisme bronkokonstriktor yang disebutkan di atas, mekanisme bronkodilatasi juga berfungsi - aktivasi sistem saraf simpatik dan pelepasan adrenalin. Menurut S. Godfrey (1984), aktivitas fisik memiliki dua efek berlawanan yang diarahkan pada otot polos bronkus: dilatasi bronkus sebagai akibat dari aktivasi sistem saraf simpatik dan hiperkatekolaminemia dan konstriksi bronkus sebagai akibat dari pelepasan mediator dari sel mast dan basofil. Selama aktivitas fisik, efek bronkodilatasi simpatik mendominasi. Namun, efek bronkodilatasi berumur pendek - 1-5 menit, dan segera setelah akhir beban, aksi mediator muncul ke permukaan, dan bronkospasme berkembang. Inaktivasi mediator terjadi kira-kira setelah 15-20 menit.

Ketika mediator dilepaskan, sel mast secara drastis mengurangi kemampuannya untuk melepaskannya lebih lanjut - refrakter sel mast pun terjadi. Waktu paruh sel mast untuk mensintesis setengah dari jumlah mediator di dalamnya adalah sekitar 45 menit, dan hilangnya refrakter sepenuhnya terjadi setelah 3-4 jam.

Patogenesis varian autoimun asma bronkial

Asma bronkial autoimun merupakan bentuk penyakit yang berkembang sebagai akibat dari sensitisasi terhadap antigen sistem bronkopulmonalis. Sebagai aturan, varian ini merupakan tahap perkembangan lebih lanjut dan perburukan perjalanan asma bronkial yang bergantung pada alergi dan infeksi. Reaksi autoimun ditambahkan ke mekanisme patogenetik bentuk-bentuk ini. Pada asma bronkial autoimun, antibodi terdeteksi (antinuklear, antiparu, terhadap otot polos bronkus, terhadap reseptor beta-adrenergik otot-otot bronkial). Pembentukan kompleks imun (autoantigen + autoantibodi) dengan aktivasi komplemen menyebabkan kerusakan kompleks imun pada bronkus (reaksi alergi tipe III menurut Cell dan Coombs) dan blokade beta-adrenergik.

Reaksi alergi tipe IV juga dapat terjadi - interaksi antara alergen (autoantigen) dan limfosit T tersensitisasi yang mengeluarkan limfokin dengan perkembangan peradangan dan kejang bronkial.

Mekanisme terjadinya bronkospasme

Otot bronkial diwakili oleh serat otot polos. Miofibril mengandung badan protein aktin dan miosin; ketika keduanya berinteraksi satu sama lain dan membentuk kompleks aktin+miosin, miofibril bronkial berkontraksi - bronkospasme. Pembentukan kompleks aktin+miosin hanya mungkin terjadi jika ada ion kalsium. Sel otot mengandung apa yang disebut "pompa kalsium", yang memungkinkan ion Ca ⁺⁺ bergerak dari miofibril ke retikulum sarkoplasma, yang menyebabkan pelebaran (relaksasi) bronkus. Kerja "pompa kalsium" diatur oleh konsentrasi dua nukleotida intraseluler yang bekerja secara antagonis:

• siklik adenosin monofosfat (cAMP), yang merangsang aliran balik ion Ca ⁺⁺ dari miofibril ke retikulum sarkoplasma dan koneksi dengannya, akibatnya aktivitas kalmodulin terhambat, kompleks aktin + miosin tidak dapat terbentuk, dan terjadi relaksasi bronkus;
• siklik guanosin monofosfat (cGMP), yang menghambat kerja “pompa kalsium” dan kembalinya ion Ca ⁺⁺ dari miofibril ke retikulum sarkoplasma, sementara aktivitas kalmodulin meningkat, aliran Ca ⁺⁺ ke aktin dan miosin meningkat, kompleks aktin+miosin terbentuk, dan bronkus berkontraksi.

Dengan demikian, tonus otot bronkial bergantung pada keadaan cAMP dan cGMP. Rasio ini diatur oleh neurotransmiter (neuromediator) sistem saraf otonom, aktivitas reseptor terkait pada membran sel otot polos bronkial, dan enzim adenilat siklase dan guanilat siklase, yang masing-masing merangsang pembentukan cAMP dan cGMP.

Peran sistem saraf otonom dalam pengaturan tonus bronkial dan perkembangan bronkospasme

Bagian-bagian sistem saraf otonom berikut memainkan peran utama dalam mengatur tonus bronkial dan perkembangan bronkospasme:

• sistem saraf kolinergik (parasimpatik);
• sistem saraf adrenergik (simpatik);
• sistem saraf non-adrenergik non-kolinergik (NANC).

Peran sistem saraf kolinergik (parasimpatis)

Saraf vagus berperan besar dalam perkembangan bronkospasme. Neurotransmitter asetilkolin dilepaskan di ujung saraf vagus, yang berinteraksi dengan reseptor kolinergik (muskarinik) yang sesuai, guanilat siklase diaktifkan, dan otot polos berkontraksi, dan bronkospasme berkembang (mekanismenya dijelaskan di atas). Bronkokonstriksi yang disebabkan oleh saraf vagus sangat penting untuk bronkus besar.

Peran sistem saraf adrenergik (simpatik)

Diketahui bahwa pada manusia, serabut saraf simpatis tidak ditemukan di otot polos bronkus, serabutnya ditemukan di pembuluh dan kelenjar bronkus. Neurotransmitter saraf adrenergik (simpatik) adalah norepinefrin, yang terbentuk di sinapsis adrenergik. Saraf adrenergik tidak secara langsung mengendalikan otot polos bronkus. Secara umum diterima bahwa katekolamin yang beredar dalam darah - adrenomimetik (norepinefrin dan adrenalin yang terbentuk di kelenjar adrenal) memainkan peran penting dalam pengaturan tonus bronkial.

Mereka memberikan pengaruhnya pada bronkus melalui reseptor alfa dan beta-adrenergik.

Aktivasi reseptor alfa-adrenergik menyebabkan efek berikut:

• kontraksi otot polos bronkus;
• pengurangan hiperemia dan pembengkakan mukosa bronkial;
• penyempitan pembuluh darah.

Aktivasi reseptor beta2-adrenergik menyebabkan:

• relaksasi otot polos bronkial (melalui peningkatan aktivitas adenilat siklase dan peningkatan pembentukan cAMP, seperti yang ditunjukkan di atas);
• peningkatan pembersihan mukosiliar;
• pelebaran pembuluh darah.

Bersamaan dengan peran penting mediator adrenergik dalam dilatasi bronkial, sifat sistem saraf adrenergik untuk menghambat pelepasan asetilkolin presinaptik dan dengan demikian mencegah kontraksi vagal (kolinergik) pada bronkus sangatlah penting.

Peran sistem saraf non-adrenergik non-kolinergik

Di dalam bronkus, bersama dengan sistem saraf kolinergik (parasimpatik) dan adrenergik (simpatik), terdapat sistem saraf non-adrenergik non-kolinergik (NANC), yang merupakan bagian dari sistem saraf otonom. Serat-serat saraf NANC melewati saraf vagus dan melepaskan sejumlah neurotransmitter yang memengaruhi tonus otot-otot bronkial melalui aktivasi reseptor yang sesuai.

Reseptor bronkus	Efek pada otot polos bronkial
Reseptor peregangan (diaktifkan dengan menghirup dalam-dalam)	Bronkodilatasi
Reseptor iritan (terutama di bronkus besar)	Bronkokonstriksi
Reseptor kolinergik	Bronkokonstriksi
Reseptor beta2-adrenergik	Bronkodilatasi
Reseptor alfa-adrenergik	Bronkokonstriksi
Reseptor histamin H1	Bronkokonstriksi
Reseptor VIP	Bronkodilatasi
Reseptor peptida-histidin-metionin	Bronkodilatasi
Reseptor Neuropeptida P	Bronkokonstriksi
Reseptor Neurokinin A	Bronkokonstriksi
Reseptor neurokinin B	Bronkokonstriksi
Reseptor peptida mirip kalsitonin	Bronkokonstriksi
Reseptor leukotrien	Bronkokonstriksi
Reseptor PgD2 dan PgF2a	Bronkokonstriksi
Reseptor PgE	Bronkodilatasi
Reseptor PAF (reseptor faktor pengaktif trombosit)	Bronkokonstriksi
Reseptor serotonergik	Bronkokonstriksi
Reseptor adenosin tipe I	Bronkokonstriksi
Reseptor adenosin tipe II	Bronkodilatasi

Tabel tersebut menunjukkan bahwa mediator bronkodilatasi terpenting dari sistem NANH adalah polipeptida intestinal vasoaktif (VIP). Efek bronkodilatasi VIP dicapai dengan meningkatkan kadar cAMP. Murray (1997) dan Gross (1993) mengaitkan signifikansi terpenting dengan gangguan regulasi pada tingkat sistem NANH dalam perkembangan sindrom obstruksi bronkial.