Patogenesis asma bronkial

Menurut ide-ide modern morfologi dasar bronkial asma adalah peradangan kronis pada dinding bronkus dengan peningkatan jumlah eosinofil teraktivasi, sel mast, T-limfosit di mukosa bronkus, penebalan membran basal dan perkembangan selanjutnya fibrosis subepitel. Sebagai hasil dari perubahan inflamasi ini, hiperaktivitas bronkial dan sindrom obstruktif bronkial berkembang.

Perkembangan asma bronkial alergi (atopik, imunologis) disebabkan oleh reaksi alergi tipe I (reaksi alergi segera) menurut Gell dan Coombs, di mana IgE dan IgG berpartisipasi. Proses ini dipromosikan oleh defisiensi fungsi T-suppressor dari limfosit.

Dalam patogenesis asma bronkial alergi, empat fase dibedakan: refleks imunologis, patokimia, patofisiologis dan terkondisi.

Pada fase imunologis, di bawah pengaruh alergen, limfosit B mengeluarkan antibodi spesifik yang sebagian besar termasuk dalam kelas IgE (antibodi reaktif). Ada itu sebagai berikut.

Masuk ke saluran pernapasan, alergen ditangkap oleh makrofag, diproses (dibagi menjadi fragmen), terikat pada glikoprotein kelas II dari kompleks histokompatibilitas utama (HLA), dan diangkut ke permukaan sel makrofag. Peristiwa yang dijelaskan telah menerima nama pemrosesan. Selanjutnya, molekul "antigen + molekul HLA kelas II" yang kompleks disajikan (disajikan) ke limfosit-pembantu T (spesifik alergi). Setelah ini, subpopulasi T-helper (Th2) diaktifkan, yang menghasilkan sejumlah sitokin yang terlibat dalam penerapan reaksi alergi tipe I:

• interleukin 4, 5, 6 merangsang proliferasi dan diferensiasi limfosit B, mengalihkan sintesis imunoglobulin pada limfosit B pada IgE dan IgG4;
• interleukin-5 dan GM-SF (granulocyte macrophage stimulating factor) - mengaktifkan eosinofil.

Aktivasi subpopulasi Th2 dan isolasi sitokin ini menyebabkan aktivasi dan sintesis limfosit IgE dan IgG4 B, aktivasi dan diferensiasi sel mast dan eosinofil.

IgE dan IgG4 yang terbentuk tetap berada di permukaan sel target alergi I (sel mast dan basofil) dan orde II (eosinofil, neutrofil, makrofag, trombosit) dengan bantuan reseptor Fc seluler. Mayoritas sel mast dan basofil ada di lapisan submukosa. Bila dirangsang oleh alergen, jumlahnya meningkat dengan faktor 10.

Seiring dengan aktivasi Th2, subpopulasi T-limfosit-pembantu-Th dihambat. Seperti diketahui, fungsi utama Th adalah perkembangan hipersensitivitas tertunda (reaksi alergi tipe IV menurut Gell dan Coombs). Thl-limfosit mensekresikan gamma-interferon, yang menghambat sintesis reaktan (IgE) pada limfosit B.

Tahap imunokimia (patokimia) ditandai oleh fakta bahwa ketika alergen masuk kembali ke organisme pasien, ia berinteraksi dengan reagen antibodi (terutama IgE) pada permukaan sel target alergi. Hal ini menyebabkan degranulasi sel mast dan basofil, aktivasi eosinofil dengan sejumlah besar mediator alergi dan pembengkakan yang menyebabkan perkembangan tahap patofisiologis patogenesis.

Tahap patofisiologis asma bronkial ditandai dengan perkembangan bronkospasme, edema selaput lendir dan infiltrasi dinding bronkial oleh elemen seluler, pembengkakan, hipersekresi lendir. Semua manifestasi tahap patofisiologis ini disebabkan oleh tindakan mediator alergi dan pembengkakan, yang disekresikan oleh sel mast, basofil, eosinofil, trombosit, neutrofil, dan limfosit.

Selama tahap patofisiologis, dua fase dibedakan: awal dan akhir.

Fase awal atau reaksi asma awal ditandai dengan perkembangan bronkospasme, yang diungkapkan oleh dispnea ekspirasi. Fase ini dimulai dalam 1-2 menit, mencapai maksimum dalam 15-20 menit dan berlangsung sekitar 2 jam. Sel utama yang terlibat dalam pengembangan reaksi asma awal adalah sel mast dan basofil. Dalam proses degranulasi sel-sel ini, sejumlah besar zat aktif secara biologis dilepaskan - mediator alergi dan pembengkakan.

Dari sel mast dialokasikan histamin, leukotrien (LTS4, LTD4, LTE4), prostaglandin D berbagai enzim proteolitik. Selain mediator ini, faktor chemotactic interleukin 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofilik dan eosinofilik, faktor thrombocyto-anjak piutang, faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag dan faktor nekrosis tumor juga terisolasi dari sel mast.

Degranulasi basofil disertai vscheleniem histamin, leukotrien LTD4 eosinofilik dan faktor kemotaktik neutrofil, faktor platelet activating, leukotrien B, (menyebabkan kemotaksis neutrofil), heparin, kallikrein (membelah kininogen untuk menghasilkan bradikinin).

Mekanisme awal reaksi asma awal adalah bronkospasme, yang disebabkan oleh pengaruh mediator histamin, zat anafilaksis yang bereaksi secara perlahan, yang terdiri dari faktor-faktor aktivasi platelet leukotrien C4, D4, E4 prostaglandin D "bradykinin, platelet.

Reaksi asma yang terlambat berkembang setelah sekitar 4-6 jam, maksimum manifestasinya datang dalam 6-8 jam, durasi reaksi adalah 8-12 jam. Manifestasi patofisiologis utama reaksi asma akhir adalah peradangan, edema mukosa bronkial, hipersekresi lendir. Sel mast, eosinofil, neutrofil, makrofag, trombosit, limfosit T yang terakumulasi di pohon bronkial di bawah pengaruh mediator dan sitokin yang disekresikan oleh sel mast berperan dalam perkembangan reaksi asma yang mendadak . Mediator yang dilepaskan oleh sel-sel ini berkontribusi pada perkembangan perubahan inflamasi pada bronkus, peradangan kronis dan pembentukan perubahan morfologi ireversibel pada eksaserbasi berikutnya.

Sel kunci dalam pengembangan reaksi asma mendadak adalah eosinofil. Ini menghasilkan sejumlah besar zat aktif secara biologis:

• protein utama - mengaktifkan sel mast, merusak epitel bronki;
• protein kationik - mengaktifkan sel mast, merusak epitel bronki;
• Protein eosinofilik X - memiliki efek neurotoksik, menghambat kultur limfosit;
• sebuah faktor yang mengaktifkan trombosit - menyebabkan kejang bronkial dan vaskular, edema mukosa bronkial, hipersekresi mukus, meningkatkan agregasi trombosit dan menginduksi pelepasan serotonin, mengaktifkan neutrofil dan sel mast, mendorong gangguan mikrosirkulasi;
• leukotrien C4 - menyebabkan kejang bronkus dan pembuluh darah, meningkatkan permeabilitas vaskular;
• prostaglandin D2 dan F2a - menyebabkan bronkospasme, meningkatkan permeabilitas vaskular dan agregasi platelet;
• prostaglandin E2 - menyebabkan vasodilatasi, hipersekresi lendir, menekan sel-sel inflamasi;
• tromboksan A2 - menyebabkan kejang bronkus dan pembuluh darah, meningkatkan agregasi trombosit;
• faktor chemotactic - menyebabkan chemosensitivity dari eosinofil;
• sitokin - faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (mengaktifkan sel inflamasi, meningkatkan diferensiasi granulosit); interleukin-3 (mengaktifkan sel inflamasi dan diferensiasi granulosit); interleukin-8 (mengaktifkan chemotaxis dan degranulasi fanulosit);
• enzim proteolitik (arilsulfatase, beta-glukuronidase - menyebabkan hidrolisis glikosaminoglikan dan asam glukuronat, kolagenase - menyebabkan hidrolisis kolagen);
• peroksidase - mengaktifkan sel mast.

Bahan aktif biologis yang dilepaskan oleh eosinofil berkontribusi pada pengembangan kejang bronkial, diucapkan proses inflamasi di dalamnya, kerusakan pada epitel bronkial, gangguan mikrosirkulasi, hipersekresi lendir, perkembangan hiperaktivitas bronkial.

Makrofag alveolar dan bronkial memainkan peran penting dalam perkembangan reaksi asma dini dan akhir. Sebagai hasil dari alergen kontak dan Fc-reseptor makrofag diaktifkan, menyebabkan produksi mediator - platelet-activating factor, leukotrien B4 (jumlah kecil C4 dan D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy asam - produk lipoksigenase oksidasi asam arakidonat) enzim lisosomal, protease netral, beta-glukuronidase, PgD2.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa adhesi sel ke endotel memainkan peran besar dalam mekanisme menarik eosinofil dan sel-sel inflamasi lainnya ke dalam bronkus. Proses adhesi dikaitkan dengan penampilan pada sel endotel molekul adhesi (E-selectin dan ICAM-1 intraselular), dan pada eosinofil dan sel peradangan lainnya - reseptor yang sesuai untuk molekul adhesi. Ekspresi molekul adhesi pada endotelium ditingkatkan dengan aksi sitokin - faktor nekrosis tumor (TFN-alpha) dan interleukin-4, yang diproduksi oleh sel mast.

Kini diketahui bahwa epitel bronki itu sendiri berperan besar dalam perkembangan peradangan pada bronkus dan bronkospasme. Epitel bronkial mengeluarkan sitokin inflamasi yang mendorong masuknya sel inflamasi ke bronkus dan mengaktifkan limfosit dan monosit T yang terlibat dalam pengembangan peradangan kekebalan tubuh. Selain itu, epitel bronkus (dan juga endothelium), menghasilkan endotelium, yang memiliki efek broncho dan vasokonstriksi. Seiring dengan ini, epitel bronkial menghasilkan nitrogen oksida (NO), yang memiliki efek bronkodilatasi dan secara fungsional mengimbangi efek berbagai faktor bronkospastik. Mungkin, oleh karena itu, jumlah NO meningkat secara signifikan di udara yang dihembuskan oleh pasien asma bronkial, yang berfungsi sebagai penanda biologis penyakit ini.

Dalam perkembangan asma bronkial alergi, peran utama dimainkan oleh hiperproduksi antibodi IgE kelas (asma bronkial tergantung IgE). Namun, menurut data VI Pytkiy dan AA Goryachkina (1987), pada 35% pasien asma bronkial ada peningkatan produksi IgE tidak hanya, tapi juga IgG. (Asma bronkial tergantung IgE-IgG4). Hal ini ditandai dengan timbulnya penyakit di usia lanjut (di atas 40 tahun), kejang yang berkepanjangan, dan perawatan yang kurang efektif.

Kurang sering dalam patogenesis asma bronkial alergi, reaksi alergi Stip (jenis imunokompleks) memainkan peran utama. Ini menghasilkan antibodi milik terutama untuk imunoglobulin kelas G dan M. Selanjutnya dibentuk kompleks antigen-antibodi, efek patofisiologis yang diwujudkan melalui aktivasi komplemen, pelepasan enzim lisosom dan mediator prageoliticheskih dari makrofag, neutrofil, trombosit, aktivasi kinin dan koagulasi sistem. Konsekuensi dari proses ini adalah bronkospasme dan perkembangan edema dan peradangan bronkial.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Peran nitrogen oksida dalam pengembangan tahap patofisiologis asma bronkial

Nitrogen oksida (NO) adalah faktor relaksasi endotel, dan melalui aktivasi guanylate cyclase dan sintesis cGMP, menyebabkan relaksasi otot-otot halus pembuluh darah dan, akibatnya, ekspansi mereka. Nitrogen oksida terbentuk dari asam amino arginin di bawah pengaruh enzim NO-synthetase (NOS). Ada dua isoform dari NO synthase - constitutive (cNOS) dan inducible (iNOS). NOS konstitutif (cNOS) ada di sitoplasma, bergantung pada kalsium dan calmodulin dan mendorong pelepasan sejumlah kecil NO untuk waktu yang singkat.

Indosible NOS (iNOS) bergantung pada kalsium dan calmodulin, berkontribusi pada sintesis sejumlah besar NO untuk waktu yang lama. Ini terbentuk dalam sel inflamasi sebagai respons terhadap tindakan endotoksin dan sitokin.

Sekarang diketahui bahwa NO-synthetase hadir pada neuron, endotheliocytes, hepatocytes, sel Kupffer, fibroblast, myocytes halus, neutrofil, makrofag.

Di paru-paru, NO disintesis di bawah pengaruh cNOS di sel endotel arteri pulmonalis dan vena, di neuron sistem saraf non-adrenergik non-kolinergik.

Di bawah pengaruh iNOS, NO disintesis oleh makrofag, neutrofil, sel mast, sel otot endotel dan sel-sel otot halus, sel epitel bronkial.

TIDAK dalam sistem bronkopulmoner memainkan peran positif berikut ini:

• berkontribusi pada vasodilatasi dalam lingkaran kecil sirkulasi darah, oleh karena itu, peningkatan produksi NO melawan perkembangan hipertensi pulmonal pada penyakit paru obstruktif kronik;
• peningkatan produksi NO mempromosikan bronkodilasi dan perbaikan fungsi epitel bersilia bronki; NO dianggap sebagai neurotransmiter saraf bronkodilator, menangkal pengaruh saraf bronkokonstriktor;
• berpartisipasi dalam penghancuran mikroorganisme dan sel tumor;
• mengurangi aktivitas sel inflamasi, menghambat agregasi trombosit, memperbaiki mikrosirkulasi.

Seiring dengan ini, TIDAK dapat memainkan peran negatif dalam sistem bronkopulmoner.

INOS dinyatakan dalam saluran pernapasan sebagai respons terhadap sitokin inflamasi, endotoksin, oksidan, iritasi paru (ozon, asap rokok, dll.). Oksida yang diproduksi di bawah pengaruh nitrogen iNOS berinteraksi dengan produk reduksi parsial oksigen yang terakumulasi dalam fokus inflamasi - superoksida. Sebagai hasil dari interaksi ini, mediator peroxynitrite terbentuk yang menyebabkan kerusakan pada sel, protein, lipid membran sel, merusak epitel vaskular, meningkatkan agregasi trombosit, merangsang proses inflamasi pada sistem bronkopulmoner.

Dengan asma bronkial, aktivitas INOS meningkat, kandungan NO di epitel bronkial meningkat, dan konsentrasi NO pada udara yang dihembuskan meningkat. Sintesis intensif NO di bawah pengaruh iNOS dapat berperan dalam pembentukan obstruksi bronkial pada pasien dengan bentuk asma bronkial moderat dan parah.

Peningkatan kandungan oksida nitrat di udara yang dihembuskan adalah penanda biologis asma bronkial.

Patogenesis asma bronkial yang bergantung pada infeksi

Dalam laporan "Asma bronkial. Strategi global (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, AS), dalam Konsensus Rusia tentang asma bronkial (1995), dalam Program Nasional Rusia "Asma bronkial pada anak-anak" (1997), infeksi saluran pernapasan dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap kemunculan atau eksaserbasi perjalanan asma bronkial. Seiring dengan ini, spesialis terbesar di bidang asma bronkial, prof. GB Fedoseev menyarankan untuk mengisolasi varian patogenetik klinis terpisah dari penyakit - asma bronkial yang bergantung pada infeksi. Hal ini dibenarkan, pertama-tama, dari sudut pandang praktis, karena tidak hanya manifestasi klinis atau eksaserbasi asma bronkial yang sering dikaitkan dengan efek infeksi, namun perbaikan signifikan pada keadaan pasien datang setelah terpapar agen infeksius.

Dalam patogenesis varian asma bronkial yang bergantung pada infeksi, mekanisme berikut terlibat:

1. tertunda-jenis hipersensitivitas, peran utama yang termasuk pengembangan T-limfosit. Dalam kontak berulang dengan infeksi alergen gapersensibilziruyutsya dan mereka mengarah pada isolasi mediator tertunda-tindakan: faktor kemotaksis neutrofil, eosinofil, limfotoksin, agregasi platelet Factor. Mediator tindakan tertunda menyebabkan sel target (sel mast, basofil, makrofag) pelepasan prostaglandin (PgD2, F2a, leukotrien (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Demikian mengembangkan bronkokonstriksi. Selain itu, di sekitar bronkus terbentuk infiltrat inflamasi yang mengandung neygrofily, limfosit, eosinofil. Infiltran ini merupakan sumber mediator dari tipe langsung (leukotrien, gastamin) menyebabkan spasme bronkial dan peradangan. Karena butiran eosinofil dialokasikan sebagai protein, merusak secara langsung bersilia epitel bronkus, sehingga sulit untuk mengevakuasi sputum;
2. Reaksi alergi tipe langsung dengan pembentukan reagen IgE (mirip dengan asma atik). Ini berkembang jarang pada tahap awal asma bronkial yang bergantung pada infeksi, terutama pada asma jamur dan neisserial, serta infeksi sinsitial pernafasan, infeksi bakteri pneumokokus dan hemofilik;
3. reaksi non-imunologis - Keracunan toksisitas pada kelenjar adrenal dan penurunan fungsi glukokortikoid, disfungsi epitel silia dan penurunan aktivitas reseptor beta2-adrenergik;
4. aktivasi komplemen pada jalur alternatif dan klasik dengan pelepasan komponen C3 dan C5, yang menentukan isolasi mediator lain oleh sel mast (dengan infeksi pneumokokus);
5. pelepasan histamin dan mediator alergi dan pembengkakan lainnya dari sel mast dan basofil di bawah pengaruh peptidoglikan dan endotoksin banyak bakteri, serta mekanisme yang dimediasi oleh lectin;
6. sintesis histamin oleh batang hemofilik dengan bantuan histidin-dekarboksilase;
7. kerusakan pada epitel bronki dengan hilangnya sekresi faktor bronchorelaxing dan produksi mediator proinflammatory: interleukin-8, faktor nekrosis tumor, dll.

Patogenesis varian glukokortikoid asma bronkial

Insufisiensi glukokortikoid bisa menjadi salah satu penyebab perkembangan atau eksaserbasi asma bronkial. Hormon glukokortikoid memiliki efek berikut pada keadaan bronkial:

• meningkatkan jumlah dan sensitivitas reseptor beta-adrenergik menjadi adrenalin dan, akibatnya, meningkatkan efek bronkodilatornya;
• menghambat degranulasi sel mast dan basofil dan pelepasan histamin, leukotrien dan mediator alergi dan pembengkakan lainnya;
• adalah antagonis fisiologis zat bronkokonstriktor, menghambat produksi endothelin-1, yang memiliki efek bronkokonstriktor dan pro-inflamasi, serta menyebabkan fibrosis subepitel;
• mengurangi sintesis reseptor yang melaluinya tindakan bronkospastik zat P dilakukan;
• mengaktifkan produksi endopeptidase netral, yang menghancurkan bradikinin dan endotelin-1;
• menghambat ekspresi molekul perekat (ICAM-1, E-selectin);
• mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi (interleukin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor nekrosis tumor a) dan mengaktifkan sintesis sitokin dengan efek anti-inflamasi (interleukin 10);
• menghambat pembentukan metabolit asam arakidonat - prostaglandin bronchoconstrictive;
• Kembalikan struktur epitel bronkus yang rusak dan tekan sekresi epitel bronkial sitokin interleukin-8 inflamasi dan faktor pertumbuhan (trombosit, insulin-like, fibroblast-activating, dll.).

Sehubungan dengan adanya sifat di atas, glukokortikoid menghambat perkembangan peradangan di bronkus, mengurangi hiperaktifitasnya, memiliki efek anti-alergi dan anti-asma. Sebaliknya, insufisiensi glukokortikoid dapat dalam beberapa kasus mendasari perkembangan asma bronkial.

Mekanisme berikut dikenal karena pembentukan insufisiensi glukokortikoid pada asma bronkial:

• sebuah pelanggaran terhadap sintesis kortisol dalam feses korteks adrenal di bawah pengaruh keracunan yang berkepanjangan, hipoksia;
• pelanggaran rasio antara hormon glukokortikoid utama (sintesis kortisol berkurang dan peningkatan kortikosteron, yang memiliki sifat antiinflamasi yang kurang diucapkan daripada kortisol);
• peningkatan kortisol yang mengikat transkortin plasma dan penurunan fraksi biologisnya yang bebas aktif;
• penurunan bronkus dari jumlah atau sensitivitas reseptor membran ke kortisol, yang secara alami mengurangi efek glukokortikoid pada bronkus (keadaan resistensi kortisol);
• sensitisasi terhadap hormon sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan produksi antibodi IgE terhadap ACTH dan kortisol;
• meningkatkan ambang sensitivitas hipotalamus dan hipofisis sel terkena kontrol (pada prinsip umpan balik) tingkat kortisol dalam darah, yang menurut VI Mills (1996), pada tahap awal penyakit ini menyebabkan stimulasi sintesis glukokortikoid oleh korteks adrenal, sementara bronkial berkembang asma - penipisan kapasitas cadangan fungsi glukokortikoid;
• penekanan fungsi glukokortikoid kelenjar adrenal karena pengobatan berkepanjangan pasien dengan obat glukokortikoid.

Insufisiensi glukokortikoid berkontribusi pada perkembangan peradangan di bronkus, hiperaktivitas dan bronkospasme, menyebabkan pembentukan ketergantungan kortiko (asma bronkial tergantung kortiko). Bedakan asma bronkial korteks yang bergantung pada korteks dan korteks.

Pada asma bronkial kortiko-sensitif, dosis kecil glukokortikoid sistemik atau inhalasi diperlukan untuk mencapai pengampunan dan mempertahankannya. Dengan asma bronkial kortikore, remisi dicapai dengan dosis besar glukokortikoid sistemik. Tentang kortikosteroid harus dipertimbangkan saat setelah menjalani pengobatan tujuh hari dengan prednisolon dengan dosis FEV 20 mg / hari, meningkat kurang dari 15% dibandingkan dengan yang asli.

Patogenesis bentuk asma bronzial diszovarial

Sekarang diketahui bahwa banyak wanita mengalami kerusakan yang tajam dalam perjalanan asma bronkial (serangan mati lemas diperbarui dan memburuk) sebelum atau selama menstruasi, kadang-kadang pada hari-hari terakhir menstruasi. Efek progesteron dan estrogen pada tonus bronkial dan keadaan patensi bronkial terbentuk:

• progesteron merangsang reseptor beta2-adrenergik bronkus dan sintesis prostaglandin E, yang menentukan efek bronkodilator;
• estrogen menghambat aktivitas asetilkolinesterase, masing-masing, meningkatkan kadar asetilkolin, yang merangsang reseptor asetilkolin bronkus dan menyebabkan bronkospasme;
• estrogen merangsang aktivitas sel piala, mukosa bronkus dan menyebabkan hipertrofi mereka, yang menyebabkan hiperproduksi lendir dan penurunan patensi bronkial;
• estrogen meningkatkan pelepasan histamin dan zat biologis lainnya dari eosinofil dan basofil, yang menyebabkan munculnya bronkospasme;
• estrogen meningkatkan sintesis PgF2a, yang memiliki efek bronkokonstriktor;
• estrogen meningkatkan hubungan dengan plasma transkortin kortisol dan progesteron, yang menyebabkan penurunan fraksi bebas dari hormon ini dalam darah dan, akibatnya, penurunan efek bronkodilator mereka;
• Estrogen mengurangi aktivitas reseptor beta-adrenergik di bronkus.

Dengan demikian, estrogen mempromosikan bronkokonstriksi, progesteron - bronkodilatasi.

Dengan varian patogenik asma dari asma bronkial, penurunan kadar progesteron dalam darah pada fase II siklus menstruasi dan peningkatan estrogen diamati. Perubahan hormonal ini menyebabkan perkembangan hiperaktivitas bronkial dan bronkospasme.

Patogenesis ketidakseimbangan adrenergik yang diucapkan

Adrenergik ketidakseimbangan - pelanggaran rasio antara beta dan alfa-adrenoseptor bronkus dengan dominasi alpha-adrenoseptor, yang menyebabkan bronkokonstriksi. Patogenesis Ketidakseimbangan adrenergik memiliki nilai alpha blokade chuvsgvitelnosti adrenoretsepgorov dan reseptor meningkatkan alpha adrenergik. Pembangunan adrenergik ketidakseimbangan dapat disebabkan oleh kekurangan bawaan sistem beta2-adrenoceptor dan adenilat siklase-3', 5'-cAMP, dan pelanggaran mereka di bawah pengaruh infeksi virus, sensitisasi alergi, hipoksemia, perubahan dalam keseimbangan asam-basa (asidosis), berlebihan penggunaan simpatomimegikov.

Patogenesis varian neuro-psikis asma bronkial

Tentang varian patogenetik neuropsikologis asma bronkial dapat dikatakan bahwa faktor neuropsikik adalah penyebab penyakit ini, dan juga berkontribusi terhadap eksaserbasi dan kronikasinya. Tekanan psikoaktif mempengaruhi nada bronkus melalui sistem saraf otonom (peran sistem saraf otonom dalam mengatur nada bronkial). Di bawah pengaruh stres psikoaktif, sensitivitas bronkus terhadap histamin dan asetilkolin meningkat. Selain itu, stres emosional menyebabkan hiperventilasi, stimulasi reseptor iritatif pada bronkus dengan inhalasi mendadak yang dalam, batuk, tertawa, menangis, yang menyebabkan kejang refleks pada bronkus.

A. Yu. Lototsky (1996) mengidentifikasi 4 jenis mekanisme neuropsikologis patogenesis asma bronkial: histeris, neurasthenoid, psihastenopodobny, shunt.

Dalam varian histeris, perkembangan serangan asma bronkial adalah cara tertentu untuk menarik perhatian orang lain dan menyingkirkan sejumlah persyaratan, kondisi, keadaan yang dirasakan pasien tidak menyenangkan dan memberatkan dirinya.

Dengan pilihan neurasthenopodobnom membentuk konflik internal karena ketidakkonsistenan kemampuan pasien sebagai seseorang dan meningkatnya persyaratan untuk diri mereka sendiri (yaitu semacam ideal yang tidak terjangkau). Dalam kasus ini, serangan asma bronkial menjadi, sebagai alasan untuk kegagalannya.

Varian psikastik ditandai oleh fakta bahwa serangan asma bronkial muncul bila diperlukan untuk mengambil keputusan yang serius dan bertanggung jawab. Pasien pada saat bersamaan cemas, tidak mampu membuat keputusan independen. Perkembangan serangan asma dalam situasi ini, seolah-olah, mengurangi pasien dari situasi yang sangat sulit dan bertanggung jawab baginya.

Versi shunt khas untuk anak-anak dan memungkinkan mereka menghindari konfrontasi dengan konflik dalam keluarga. Dalam kasus pertengkaran antara orang tua, perkembangan serangan asma pada anak membuat orang tua menjauh dari mengklarifikasi hubungan, karena mengalihkan perhatian mereka pada penyakit anak, yang pada saat bersamaan menerima perhatian dan perhatian maksimal untuk dirinya sendiri.

Patogenesis varian holtergik

Varian kolinergik asma bronkial adalah bentuk penyakit yang timbul dari nada nervus vagus yang meningkat dengan latar belakang gangguan pertukaran mediator kolinergik - asetilkolin. Varian patogenetik ini diamati pada kira-kira 10% pasien. Pada saat yang sama, peningkatan kadar asetilkolin dan pengurangan asetilkolinesterase, enzim yang menonaktifkan asetilkolin, diamati pada darah pasien; Hal ini disertai dengan ketidakseimbangan sistem saraf otonom dengan dominasi nada saraf vagus. Perlu dicatat bahwa tingkat tinggi asetilkolin dalam darah diamati pada semua pasien dengan eksaserbasi asma bronkial, tetapi pada pasien dengan opsi kolinergik atsetilholinemiya penyakit jauh lebih jelas, dan vegetatif dan status biokimia (termasuk tingkat asetilkolin dalam darah) adalah normal bahkan dalam remisi .

Dalam varian kolinergik, faktor patogenetik penting berikut juga diamati:

• meningkatkan sensitivitas reseptor efektor saraf vagus dan reseptor kolinergik terhadap mediator peradangan dan alergi dengan perkembangan hiperaktivitas bronkial;
• eksitasi reseptor M1-kolinergik, yang meningkatkan penyebaran denyut nadi sepanjang busur refleks saraf vagus;
• penurunan laju inaktivasi asetilkolin, akumulasi dalam darah dan jaringan, dan berlebih-lebihan dari bagian parasimpatis dari sistem saraf otonom;
• penurunan aktivitas reseptor M2-kolinergik (biasanya menghambat pelepasan asetilkolin dari cabang saraf vagus), yang berkontribusi terhadap bronkokonstriksi;
• peningkatan jumlah saraf kolinergik di bronkus;
• peningkatan aktivitas reseptor kolinergik pada sel mast, sel mukosa dan serosa kelenjar bronkial, yang disertai dengan hipersensitivitas yang diucapkan - hipersekresi lendir bronkus.

Patogenesis Asma bronkial "aspirin"

Asma bronkial "Aspirin" adalah varian asma bronkial klinis-patogenik yang disebabkan oleh intoleransi terhadap asam asetilsalisilat (aspirin) dan obat anti-inflamasi non steroid lainnya. Kejadian asma aspirin di antara pasien asma bronkial berkisar antara 9,7 sampai 30%.

Mendasari "aspirin" Asma adalah pelanggaran terhadap metabolisme asam arakidonat bawah pengaruh aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya. Setelah pemberian sel membran asam arakidonat karena aktivasi 5-lipoxygenase jalan membentuk leukotrien yang menyebabkan bronkospasme. Bersamaan menghambat siklooksigenase jalur metabolisme asam arakidonat, yang mengurangi pembentukan PGE (mengembang bronkus) dan peningkatan - PGF2 (menyempit bronkus). "Aspirin" penyebab asma aspirin, obat anti-inflamasi (indometasin, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, obat lain, termasuk aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), serta produk yang mengandung asam salisilat (mentimun, jeruk, tomat, berbagai berry) atau pewarna kuning (tartrazine).

Ada juga peran penting trombosit dalam pengembangan "asma aspirin." Pada pasien dengan asma "aspirin", ada peningkatan aktivitas platelet, yang diperparah dengan adanya asam asetilsalisilat.

Aktivasi trombosit disertai dengan peningkatan agregasi, peningkatan sekresi serotonin dan tromboksan dari mereka. Kedua zat ini menyebabkan perkembangan bronkospasme. Di bawah pengaruh sekresi serotonin berlebih pada kelenjar bronkial dan edema peningkatan mukosa bronkus, yang berkontribusi terhadap perkembangan obstruksi bronkial.

Terutama mengubah reaktivitas bronkial

Reaktivitas bronkial yang paling sering diubah adalah varian patologis klinis asma bronkial yang tidak termasuk dalam varian di atas dan ditandai dengan munculnya serangan asma selama aktivitas fisik, penghirupan udara dingin, perubahan cuaca, dan bau tajam.

Sebagai aturan, serangan asma bronkial, yang terjadi saat bernapas di udara dingin, zat yang menjengkelkan dan berbau tajam, disebabkan oleh eksitasi reseptor iritatif yang sangat reaktif. Dalam perkembangan hiperaktivitas bronki, peningkatan ruang interepitel sangat penting, yang memfasilitasi perjalanan melalui berbagai rangsangan kimiawi dari udara, menyebabkan degranulasi sel mast, pelepasan histamin, leukotrien dan zat bronkospastik lainnya.

Patogenesis usaha fisik asma

Asma usaha fisik adalah varian patogen klinis asma bronkial, ditandai dengan munculnya serangan asma di bawah pengaruh latihan submaksimal; sementara tidak ada tanda-tanda alergi, infeksi, atau kelainan endokrin dan sistem syaraf. VI Pytsky dan rekan penulis. (1999) menunjukkan bahwa lebih tepat berbicara bukan tentang asma usaha fisik, tapi tentang "postnagruzochnom bronchospasm", karena varian obstruksi bronkial ini jarang ditemukan secara terpisah dan diamati, sebagai aturan, tidak pada saat itu, namun setelah akhir aktivitas fisik.

Faktor patogenik utama usaha fisik asma adalah:

• hiperventilasi saat berolahraga; Karena hiperventilasi, kehilangan pernafasan panas dan cairan terjadi, pendinginan mukosa bronkus, hipermosmolaritas sekresi bronkus berkembang; Ada juga iritasi mekanis bronki;
• iritasi pada reseptor saraf vagus dan peningkatan nadanya, perkembangan bronkokonstriksi;
• degranulasi sel mast dan basofil dengan pelepasan mediator (histamin, leukotrien, faktor kemotaktik dan lainnya) yang menyebabkan kejang dan pembengkakan bronkus.

Seiring dengan mekanisme bronkokonstriktor ini, mekanisme bronkodilatasi juga berfungsi - aktivasi sistem saraf simpatik dan adrenalin. Menurut S.Godfrey (1984), aktivitas fisik memiliki dua tindakan berlawanan yang ditujukan pada otot polos bronkus: dilatasi bronkial sebagai akibat aktivasi sistem saraf simpatis dan hiperlekolaminemia dan penyempitan bronkus akibat pelepasan mediator dari sel mast dan basofil. Selama berolahraga, efek bronkodilator simpatik mendominasi. Namun, efek bronkodilator pendek - 1-5 menit, dan segera setelah akhir beban, tindakan mediator bekerja di latar depan, dan perkembangan bronkospasme. Kira-kira setelah 15-20 menit, mediator tidak aktif.

Dengan pelepasan mediator, sel mast secara dramatis mengurangi kemampuan mereka untuk mengisolasi lebih jauh - refraktori sel mast dimulai. Waktu paruh pemulihan sel mast ke sintesis separuh jumlah mediator di dalamnya adalah sekitar 45 menit, dan hilangnya refraksi total terjadi 3-4 jam kemudian.

Patogenesis varian autoimun asma bronkial

Asma bronkial autoimun adalah bentuk penyakit yang berkembang akibat sensitisasi terhadap antigen sistem bronkopulmoner. Sebagai aturan, varian ini adalah tahap perkembangan dan kejengkelan lebih lanjut dari asma bronkial alergi dan infeksius. Mekanisme patogenetik dari bentuk ini digabungkan dengan reaksi autoimun. Dengan asma bronkial autoimun, antibodi (otot anti-nuklir, anti-paru, otot bronki yang halus, dan reseptor beta-adrenergik otot bronkus) terdeteksi. Pembentukan kompleks imun (autoantigen + autoanthinol) dengan aktivasi komplemen menyebabkan kerusakan bronkial imunokompleks (reaksi alergi tipe III untuk Cell dan Coombs) dan blokade beta-adrenergik.

Hal ini juga memungkinkan untuk mengembangkan reaksi alergi tipe IV - interaksi alergen (autoantigen) dan limfosit T-sensitif yang mengeluarkan limfokin dengan perkembangan, pada akhirnya, peradangan dan kejang bronkus.

Mekanisme bronkospasme

Otot bronkus diwakili oleh serat otot polos. Dalam myofibril, badan protein aktin dan myosin hadir; Ketika mereka berinteraksi satu sama lain dan membentuk kompleks aktin + miosin, myofibril bronkial - bronkospasme - berkurang. Pembentukan kompleks aktin + myosin hanya mungkin terjadi dengan adanya ion kalsium. Pada sel otot ada yang disebut "pompa kalsium", yang memungkinkan pergerakan ion Ca ⁺⁺ dari myofibril ke dalam retikulum sarkoplasma, yang menyebabkan perluasan (relaksasi) bronkus. Pekerjaan "pompa kalsium" diatur oleh konsentrasi dua nukleotida intraselular yang bertindak secara antagonis:

• siklik adenosin monofosfat (cAMP), yang merangsang arus balik dari Ca ⁺⁺ dari retikulum myofibrillar dan sarkoplasma sehubungan dengan itu, sehingga menghambat aktivitas calmodulin tidak dapat terbentuk kompleks + aktin, myosin, dan melemaskan bronkus;
• siklik guanosin monofosfat (cGMP) kotoryyingibiruet kerja "kalsium pompa" dan kembalinya Ca ⁺⁺ dari retikulum sarkoplasma di myofibers, sehingga meningkatkan aktivitas pengiriman calmodulin Ca ⁺⁺ untuk aktin dan myosin, aktin + kompleks yang terbentuk myosin, kontraksi bronkus terjadi.

Dengan demikian, nada otot bronkial tergantung pada keadaan cAMP dan cGMP. Rasio ini diatur oleh neurotransmitter (neurotransmitter) dari sistem saraf otonom, aktivitas reseptor yang sesuai pada membran sel otot polos bronkus dan enzim adenilat siklase dan guanylate cyclase, yang masing-masing merangsang pembentukan cAMP dan cGMP.

Peran sistem saraf otonom dalam regulasi tonus bronkial dan perkembangan bronkospasme

Dalam regulasi tonus bronkial dan perkembangan bronkospasme, bagian sistem saraf otonom berikut memainkan peran penting:

• sistem saraf kolinergik (parasimpatis);
• adrenergik (simpatik) sistem saraf;
• non-adrenergik noncholinergic nervous system (NANH).

Peran sistem saraf kolinergik (parasimpatis)

Kelenjar pengembara memainkan peran besar dalam pengembangan bronkospasme. Pada akhir saraf vagus, neurotransmitter acetylcholine dilepaskan, yang berinteraksi dengan reseptor kolinergik (muscarinic) yang sesuai, guanylate cyclase diaktifkan, dan kontraksi otot polos terjadi, dan bronkokonstriksi berkembang (mekanisme yang dijelaskan di atas). Bronkokonstriksi yang disebabkan oleh saraf vagus sangat penting bagi bronkus besar.

Peran sistem saraf adrenergik (simpatik)

Diketahui bahwa pada serat saraf simpatik seseorang tidak ditentukan pada otot polos bronkus, seratnya terdeteksi di pembuluh dan kelenjar bronkus. Saraf neurotransmitter adrenergik (simpatis) adalah norepinephrine, terbentuk pada sinapsis adrenergik. Saraf adrenergik tidak secara langsung mengontrol kelenturan otot bronkus. Umumnya diyakini bahwa katekolamin yang beredar dalam darah - adrenomimetik (norepinephrine dan epinefrin yang terbentuk di kelenjar adrenal) berperan penting dalam mengatur nada bronkial.

Mereka mengerahkan pengaruhnya pada bronkus melalui adrenoreseptor alfa dan beta.

Aktivasi reseptor alfa-adrenergik menyebabkan efek berikut:

• pengurangan otot polos bronkus;
• pengurangan hiperemia dan edema mukosa bronkial;
• pengurangan pembuluh darah.

Aktivasi reseptor beta2-adrenergik menyebabkan:

• relaksasi otot polos bronkus (melalui peningkatan aktivitas adenilat siklase dan peningkatan produksi cAMP, seperti ditunjukkan di atas);
• peningkatan pembersihan mucociliary;
• perluasan pembuluh darah.

Seiring dengan peran penting mediator adrenergik dalam dilatasi bronkial, sistem saraf adrenergik memiliki peran penting dalam menghambat sekresi preserventium asetilkolin dan dengan demikian mencegah kontraksi vagal (kolinergik) pada bronkus.

Peran sistem saraf neuhinergik non-adrenergik

Di bronkus, bersamaan dengan sistem saraf kolinergik (parasimpatis) dan adrenergik (simpatik), ada sistem saraf non-adrenergik non-cholinergic (NANH) yang merupakan bagian dari sistem saraf otonom. Serabut saraf NANH melewati saraf vagus dan melepaskan sejumlah neurotransmitter, yang mempengaruhi melalui aktivasi reseptor yang sesuai pada nada otot bronkial.

Reseptor bronkial	Efek pada otot polos bronkus
Reseptor untuk peregangan (bergairah dengan nafas dalam)	Bronkodilasi
Reseptor Iritasi (terutama pada bronki besar)	Bronchoconstriction
Reseptor kolinergik	Bronchoconstriction
Reseptor beta-adrenergik	Bronkodilasi
Reseptor alfa-adrenergik	Bronchoconstriction
Reseptor H1-histamin	Bronchoconstriction
Reseptor VIP	Bronkodilasi
Reseptor peptida-histidin-metionin	Bronkodilasi
Reseptor Neuropeptida P	Bronchoconstriction
Neurokinin A reseptor	Bronchoconstriction
Reseptor Neurokinin B	Bronchoconstriction
Reseptor untuk peptida seperti kalsitonin	Bronchoconstriction
Reseptor Leukotrien	Bronchoconstriction
Reseptor PgD2 dan PgF2a	Bronchoconstriction
Reseptor pg	Bronkodilasi
Reseptor lemak (reseptor untuk faktor yang mengaktifkan trombosit)	Bronchoconstriction
Reseptor serotonergik	Bronchoconstriction
Reseptor Adenosin tipe pertama	Bronchoconstriction
Reseptor Adenosin tipe kedua	Bronkodilasi

Dapat dilihat dari tabel bahwa mediator bronkodilator terpenting dari sistem NANH adalah polipeptida intestinal vasoacchial (VIP). Efek bronkodilatasi VIP direalisasikan dengan menaikkan tingkat cAMP. Murray (1997) dan Gross (1993) mengganggu regulasi pada tingkat sistem NANH yang paling penting dalam pengembangan sindrom obstruksi bronkial.