Patogenesis HIV / AIDS

Setiap jenis virus mempengaruhi jenis sel tertentu. Kemampuan virus untuk menembus sel ditentukan oleh adanya reseptor pada sel target untuk virus yang diberikan, serta kemungkinan genom virus untuk diintegrasikan ke dalam genom sel. Diketahui bahwa sel dapat memiliki reseptor untuk berbagai jenis virus dan reseptor untuk virus tertentu dapat berada pada sel dari berbagai jenis.

Reseptor untuk HIV adalah CD4 antigen yang membedakan, dan juga nonspesifik, terlepas dari adanya komponen CD4. CD4 adalah glikoprotein dengan berat molekul 55.000, serupa strukturnya dengan daerah imunoglobulin tertentu. Struktur serupa memiliki protein virus gp 120, yang menentukan kemampuan penetrasi HIV ke dalam sel. Tingkat kerusakan sel yang mengandung reseptor CD4 bergantung pada kepadatan reseptor ini pada membran sel. Kepadatan tertinggi ditemukan pada subpopulasi T-helper dari limfosit, yang menentukan patogenesis penyakit ini. Selain reseptor utama untuk HIV-1 - CD4 - ada sejumlah reseptor co, khususnya reseptor kemokin, yang diperlukan untuk penetrasi HIV ke dalam sel. Sekitar 40 protein tersebut diisolasi pada manusia, mereka dibagi menjadi kemokin alfa dan beta. Di laboratorium Gallo, pada tahun 1995, kemokin dari CD8-limfosit dan dua protein dari makrofag diisolasi. Pada tahun 1996, Berger menemukan sebuah co-reseptor untuk HIV, yang disebut CCCR4. Pada tahun 1996, satu lagi co-receptor untuk HIV 1-CCR5 ditemukan. Ditemukan bahwa kontak jangka panjang dengan orang yang terinfeksi HIV dan tanpa terinfeksi, memiliki mutasi pada reseptor CCR5.

Di dalam tubuh manusia, ada sejumlah sel imunokompeten, somatik dan sel lainnya yang memiliki reseptor untuk HIV.

Amplop HIV mengandung protein histokompatibilitas manusia dari kelas pertama dan kedua, sehingga penetrasi virus ke dalam tubuh tidak menyebabkan reaksi penolakan. Dengan glikoprotein gpl20, virus ini tetap berada di permukaan sel target, dan glikolrothein gp41 memastikan perpaduan selubung virus dengan membran sel target. RNA beruntai ganda virus menembus ke dalam sel, di mana enzim reverse transcriptase mensintesis DNA rantai idyne-rantai. Kemudian, DNA beruntai ganda dibentuk, yang dimasukkan ke dalam DNA sel menggunakan integrase. DNA virus menjadi matriks dimana RNA sedang dinonaktifkan, mengumpulkan partikel virus baru.

Siklus Infeksi HIV

Penetrasi HIV paling sering terjadi melalui mukosa sistem genitourinari. Virus ini dimasukkan ke dalam CD4 yang mengekspresikan sel dendritik interstisial yang terletak di epitel serviks-vagina, serta nodus limfoid dari cincin limfoid faring dalam kasus seks oral.

Jenis sel yang terkena dampak HIV

Sel Tpp	Kain dan organ
T-limfosit, makrofag	Darah
Sel kekurangan	Kulit
Sel dekristalin folikular	Lymphonoduses
Alveolyarnıe makrofagi	Ringan
Sel epitel	Usus besar, ginjal
Sel serviks	Cervix dari rahim
Sel Oligodendroglia	Otak

Namun, manifestasi klinis infeksi HIV primer terutama disebabkan oleh subpopulasi virus yang memasuki makrofag. Tropisme HIV terhadap makrofag ditentukan oleh interaksi gpl20 dengan molekul CCR5 yang terwakili dalam kompleks reseptor kemokin makrofag. Sub-hemolisis virus ini dinamai R5, berbeda dengan X4, berinteraksi dengan reseptor CXCR4 dari limfosit-T. Sel yang terinfeksi HIV menyatu dengan sel CD4 + T, yang menyebabkan penyebaran virus di daerah kelenjar getah bening regional, di mana virus terdeteksi setelah 2 hari, dan melalui sirkulasi sistemik ke organ jauh (otak limpa dan kelenjar getah bening) 3 hari berikutnya setelah infeksi.

Mukosa usus juga merupakan pintu masuk infeksi yang mungkin, yang telah ditunjukkan dalam sejumlah penelitian yang menunjukkan kerusakan pada sel CD4 yang berada di mukosa usus, yang menyebabkan hilangnya dini sel T di saluran pencernaan yang lebih tidak proporsional dibandingkan dengan darah tepi.

Viremia pada model hewan percobaan dengan intravaginal pengenalan virus diamati antara 5 dan 30 hari infeksi, mencapai maksimum pada saat serokonversi. Penelitian terbaru yang menggunakan RT-PCR, sensitif terhadap 4, menunjukkan bahwa periode peningkatan viral load yang cepat pada 23 dari 69 kasus didahului oleh 9-25 hari dengan sirkulasi dosis rendah (<100) virus.

Secara imunopatogenik, infeksi HIV memanifestasikan dirinya terutama sebagai defisiensi T dan B-link dari sistem kekebalan tubuh. Aktivasi poliklonal limfosit B menyebabkan, di satu sisi, menjadi hipergamaglobulinemia, dan di sisi lain memperlemah kemampuan mereka untuk menghasilkan virus antibodi penetralisir. Jumlah kompleks imun yang bersirkulasi meningkat, antibodi terhadap limfosit muncul, yang selanjutnya mengurangi jumlah CD4 + T-limfosit. Ada proses autoimun.

Konsentrasi total imunoglobulin serum meningkat, namun disproporsi kadar subkelas immunoglobulin terungkap. Dengan demikian, kandungan IgG1 dan IgG3 pada pasien meningkat, dan konsentrasi IgG2 dan IgG4 menurun secara signifikan. Jelas, penurunan tingkat IgG2 dikaitkan dengan kerentanan pasien terhadap stafilokokus, pneumokokus, haemophilus influenzae yang tinggi.

Dengan demikian, kekalahan sistem kekebalan pada infeksi HIV bersifat sistemik, diwujudkan dengan penekanan yang mendalam terhadap T-dan B-link imunitas seluler. Selama perkembangan infeksi HIV, terjadi perubahan teratur pada tipe hipersensitifitas langsung dan tertunda, kekebalan humoral dan faktor pertahanan nonspesifik, aktivitas fungsional limfosit dan monosit / makrofag.

Tingkat imunoglobulin serum, kompleks imun yang bersirkulasi, produk katabolisme reseptor seluler, perubahan karakteristik asam nukleat sel imunokompeten dan aktivitas enzim siklus metabolik utama terjadi di dalamnya.

Nplndu dengan kekurangan CD4 + limfosit dalam dinamika penyakit, ketidakcukupan fungsional limfosit CD8 +, sel NK, neutrofil meningkat. Pelanggaran status kekebalan secara klinis dimanifestasikan oleh sindrom infeksius, alergi, autoimun dan lymphoproliferative. Semua ini menentukan keseluruhan klinik infeksi HIV.

Pada tahap awal penyakit ini, antibodi penawar virus diproduksi di dalam tubuh, yang menekan virus yang beredar secara bebas, namun tidak mempengaruhi virus dalam sel (provirus). Seiring waktu (biasanya setelah 5-6 tahun), kemampuan protektif sistem kekebalan tubuh terkuras, virus menumpuk di dalam darah.

Efek sitopatik HIV menyebabkan kerusakan sel darah, saraf, kardiovaskular, muskuloskeletal, endokrin dan sistem lainnya, yang menentukan perkembangan kegagalan multi organ, ditandai dengan perkembangan manifestasi klinis dan perkembangan infeksi HIV yang mantap.

Kerentanan terhadap HIV bersifat universal dan ditentukan oleh genotipe, polimorfisme fenotipik individu, yang dapat mewujudkan dirinya baik dalam membatasi kemungkinan infeksi HIV, dan dalam mempercepat atau mengurangi tingkat perkembangan gejala klinis infeksi. Perbedaan antar ras dalam dinamika infeksi dan perkembangan infeksi HIV terungkap. Yang paling rentan terhadap HIV adalah perwakilan dari ras Negroid, kurang - orang Eropa dan yang paling kecil - Mongoloids.

Masa inkubasi untuk infeksi HIV berlangsung dari 2 minggu sampai 6 bulan atau lebih, setelah 50-70% kasus, periode manifestasi klinis utama sebagai Total sindrom virus: demam (9b%) limfaadenopatii (74%), maculopapular- eritematosa ruam di wajah, batang tubuh, ekstremitas (70%), mialgia atau artralgia (54%). Yang kurang umum adalah gejala lainnya, seperti diare, sakit kepala, mual, muntah, pembesaran hati dan limpa. Gejala neurologis terjadi pada sekitar 12% pasien dan ditandai dengan perkembangan meningoencephalitis atau meningitis aseptik.

Fase akut infeksi HIV berlangsung dari beberapa hari sampai 2 bulan dan seringkali tetap tidak diketahui karena kemiripan manifestasinya dengan gejala influenza dan infeksi umum lainnya. Selain itu, pada beberapa pasien asimtomatik. Secara mikrobiologis, periode ini ditandai dengan peningkatan viral load dalam darah yang progresif, jaringan periferal dan cairan yang disekresikan, melebihi, menurut penelitian, 10 ⁸. Epidemiologi, periode infeksi HIV primer berbahaya karena tingginya infektivitas cairan tubuh (darah, sperma, air liur, selaput lendir) dan karena kurangnya pengetahuan pembawa infeksi, yang terus menyebabkan gaya hidup "berisiko tinggi". Penentuan RNA HIV dengan reaksi berantai polimerase memungkinkan untuk mengkonfirmasi diagnosis Antibodi terhadap HIV selama periode ini mungkin tidak terdeteksi, mereka muncul 1 bulan setelah infeksi pada 90-95% terinfeksi, dalam 6 bulan - 5-9% sisanya, dan pada tanggal selanjutnya - 0,5-1%.

Periode infeksi HIV berikutnya ditandai oleh persistensi virus dalam tubuh karena integrasi ke dalam genom sel yang terkena. Dalam hal ini tahap pengembangan kekebalan spesifik virus terjadi terutama karena limfosit sitotoksik CD8 dan disertai dengan penurunan 100-1000 kali lipat jumlah RNA virus yang beredar ke titik keseimbangan dan resolusi gejala virus akut pada pasien sampai 6 bulan. Jauh lebih sering setelah infeksi akut, stadium limfadenopati generalisata persisten (PGL) dimulai, dan dalam kasus-kasus yang luar biasa, penyakit ini segera berlanjut ke tahap AIDS.

PGL ditandai dengan peningkatan kelenjar getah bening dan dua atau lebih kelompok hingga 1 cm atau lebih pada orang dewasa dan sampai 0,5 cm pada anak-anak (kecuali nodus limfa inguinal pada orang dewasa) yang berlangsung paling sedikit 3 bulan. Yang paling umum adalah serviks, oksipital, kelenjar getah bening aksila.

Secara klinis, ada dua varian dari jalur alami infeksi HIV: progresif dan progresif progresif yang umum. Pada kelompok pertama, dalam perjalanan alami penyakit ini, penurunan progresif sel T diamati, yang pada gilirannya mengganggu perkembangan respons antiviral.

Kelompok kedua secara tidak resmi dikaitkan dengan orang terinfeksi HIV yang terinfeksi setidaknya 8 tahun yang lalu, namun memiliki jumlah CD4 lebih dari 500 / cm3 dan yang tidak menerima terapi antiretroviral. Ciri khas dari sitologi kelompok pasien ini adalah adanya tanggapan proliferatif T-helper spesifik HIV.

Penelitian terbaru dari respon terhadap infeksi primer menunjukkan bahwa terapi pada tahap awal setelah terinfeksi mengarah ke 10-20 kali lipat peningkatan dalam jumlah yang sangat-diaktifkan dan berkembang biak dari CD38 + Ki-67 + sel CD4T sel mengekspresikan reseptor kemokin CCR5. Sel-sel ini juga secara aktif mensekresikan gamma interferon sebagai respons terhadap rangsangan HIV oleh antigen. Dengan terlambatnya terapi, HIV berhasil menghancurkan populasi prekursor sel-sel ini, yang menyebabkan penurunan tajam pada respons antiviral dan ketidakmampuan untuk mengembalikannya.

Sejumlah penelitian juga menggambarkan adanya populasi orang-orang yang tidak rentan terhadap infeksi HIV, walaupun tetap berhubungan dengan virus tersebut. Tes genetik telah menunjukkan bahwa ada 9 gen yang berpotensi terkait dengan resistensi HIV. Diantaranya, 4 dikaitkan dengan fungsi sel T, termasuk gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Studi tentang alel CCR5d32 yang mengandung penghilangan nukleotida pada reseptor HIV utama telah menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap virus, yang menyebabkan perkembangan lebih lambat dan, dengan demikian, pembentukan kekebalan sel T yang berhasil melawan virus.

Setelah tahap ini, durasi totalnya dapat bervariasi 2-3 sampai 10-15 tahun, fase kronis gejala infeksi HIV dimulai, yang ditandai oleh berbagai infeksi virus, bakteri, sifat jamur, yang masih cukup baik dan dihentikan dengan cara terapeutik konvensional. Ada penyakit berulang pada saluran pernafasan bagian atas - otitis media, sinusitis, tracheobronchitis; Lesi dangkal pada kulit - bentuk kutaneous dan mucutan herpes simpleks rekuren, herpes zoster berulang, kandidiasis selaput lendir, dermatomikosis, seborrhea.

Kemudian perubahan ini menjadi lebih dalam, jangan bereaksi terhadap metode pengobatan standar, mendapatkan karakter yang berkepanjangan. Penderita menurunkan berat badan, demam, berkeringat di malam hari, diare.

Dengan latar belakang peningkatan penekanan kekebalan tubuh, penyakit progresif yang parah berkembang yang tidak terjadi pada orang dengan sistem kekebalan tubuh yang biasanya berfungsi. Penyakit ini didefinisikan oleh WHO sebagai indikator AIDS atau infeksi oportunistik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],