Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal

Kanker endometrium (ER) adalah bentuk nosologis utama di antara penyakit onkoginologis, dan dua pertiga pasien termasuk dalam varian patogenetik dan memiliki perubahan pra-kanker - hiperplasia endometrium atipikal (AHE). Kecenderungan saat ini dalam pengobatan kanker dan prekanker adalah penggunaan metode pelestarian organ, dan pendekatan yang ada terhadap pengobatan pasien dengan hiperplasia atipikal endometrium memiliki khasiat yang berbeda - mulai dari penyembuhan lengkap hingga kambuh dan perkembangan lebih lanjut. Penyebaran indikator kinerja seperti itu dikaitkan dengan karakteristik biologis proses patologis endometrium dan memerlukan pencarian spidol prognostik baru. Penanda biologis yang menentukan agresivitas proses patologis di endometrium dan efek pengobatan dapat menjadi metilasi gen ESR. Selain itu, pada 15-40% kasus kanker endometrium di tumor terdapat ketidakstabilan genetik tinggi, yang ditunjukkan oleh hasil analisis penanda mikrosatelit - ketidakstabilan mikrosatelit (MSI +). Ini berarti bahwa gen enzim perbaikan DNA bisa mutan. Disarankan agar MSI berkembang dengan patologi jinak dari endometrium dan mendorong perkembangan penyakit ini, yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

Dengan demikian, penentuan hubungan antara keampuhan pengobatan hiperplasia atipikal endometrium dan lesi molekuler yang mendasari membuka prospek untuk mengidentifikasi penanda baru untuk memperbaiki hasil terapi dan mencegah karsinoma endometrium.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mempelajari keefektifan klinis, frekuensi kekambuhan dan progresi hiperplasia endometrium atipikal dengan menggunakan terapi hormon pada pasien tergantung usia, kehadiran MSI dan metilasi gen ESR.

67 pasien dengan hiperplasia atipikal endometrium diperiksa pada usia 35 sampai 69 tahun, usia rata-rata 55,7 ± 5,3 tahun. Pasien dibagi menjadi 3 kelompok: kelompok 1 - pasien dengan adanya MSI (n = 15); kelompok 2 - pasien dengan metilasi gen ESR (n = 22), kelompok 3 - pasien dengan adanya MSI dan metilasi gen ESR (n = 10). Kelompok kontrol terdiri dari 20 pasien dengan AGE tanpa kelainan gen yang diteliti. Diagnosis dalam semua kasus diverifikasi secara morfologis setelah kuretase diagnostik dan / atau histeroskopi dengan biopsi target. Pemeriksaan histologis jaringan dilakukan sesuai dengan prosedur standar.

Pada semua pasien di jaringan, reaksi berantai polimerase digunakan untuk mempelajari keberadaan MSI + dan metilasi gen ESR. Setelah isolasi DNA dari jaringan (endometrium hiperplastik) dengan metode fenol, metilasi daerah promotor gen ESR terdeteksi, dimana DNA diobati dengan enzim restriksi yang mengandung metil. Kehadiran genom MSI + ditentukan dengan menggunakan penanda BAT 25 dan BAT 26. Penelitian dilakukan di laboratorium Virola, Akademi Pendidikan Pasca Sarjana Kharkov. Semua pasien menjalani terapi hormonal sesuai protokol sesuai dengan Protokol Kementerian Kesehatan Ukraina dari tanggal 31 Desember 2004 No. 676. Efektivitas terapi hormon dinilai dengan frekuensi keluhan, kambuh dan progresi penyakit. Data yang diperoleh sebagai hasil penyelidikan diproses sesuai dengan metode statistik variasi konvensional dengan menggunakan metode x2-

Data yang diperoleh pada kemanjuran klinis dari terapi hormon pada pasien dengan usia reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia atipikal endometrium, tergantung pada kehadiran MSI + dan gen metilasi ESR menunjukkan bahwa frekuensi perdarahan asiklik sebelum pengobatan sebagai persentase adalah nezavismoy sama apakah pasien ketidakstabilan mikrosatelit gangguan epigenetik gen ESR atau kedua jenis kelainan genetik. Setelah 3 bulan pengobatan, frekuensi pendarahan asiklik pada kelompok kontrol pasien dan dengan adanya kedua jenis gangguan tersebut menurun 1,5 kali, dengan kehadiran MSI + pada wanita - 1,25 kali dan pada kelompok dengan metilasi gen ESR sebanyak 1,4 kali. Setelah akhir pengobatan, gejala yang dianalisis terdeteksi lebih jarang, dengan efek klinis terbesar yang diamati pada kelompok kontrol pasien (frekuensi keluhan menurun sebanyak 6 kali). Pada kelompok pasien yang tersisa, frekuensi perdarahan asiklik berkurang sampai tingkat yang lebih rendah dan bergantung pada jenis perubahan genetik. Efek klinis terbaik dicapai jika pasien mengalami gangguan epigenetik gen ESR (frekuensi keluhan menurun 3,5 kali), dan yang terburuk adalah pada kelompok pasien dengan kombinasi fenotipe MSI + dan pelanggaran ekspresi gen ESR (frekuensi keluhan menurun 1,5 kali).

Sebelum pengobatan, kejadian pelepasan darah pra dan pasca menstruasi pada kelompok yang dianalisis pada awalnya berbeda: kejadian paling jarang ditemukan pada kelompok pasien dengan kedua jenis kelainan genetik (30%) dan lebih sering pada pasien dengan metilasi gen ESR (45% kasus).

Analisis sementara terhadap efektivitas pengobatan menunjukkan dinamika positif yang jelas pada semua kelompok pasien. Setelah selesai terapi, efek terbaik diperoleh pada kelompok kontrol dan kelompok 2 - frekuensi keluhan masing-masing menurun 8 dan 5 kali. Efektivitas pengobatan pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit (kelompok 1) atau kedua jenis kelainan genetik (kelompok 3) kurang (frekuensi keluhan menurun 3 kali).

Frekuensi menorrhagia sebelum dimulainya pengobatan berkisar antara 33,3% pada pasien dengan adanya fenotip MSI + sampai 50% pada pasien kelompok kontrol. Efek pengobatan pada 3 bulan ditemukan pada semua kelompok pasien (dari 1,25 kali dengan adanya fenotip MSI + sampai 2,5 kali pada kelompok kontrol). Setelah selesai pengobatan, frekuensi menorrhagia menurun secara signifikan, namun variasi khasiatnya juga signifikan. Efek terbesar dicatat pada kelompok kontrol dan pada pasien kelompok 1 (frekuensi menorrhagia menurun masing-masing 10 dan 5 kali).

Sebelum pengobatan dimulai, sakit perut bagian bawah yang berhubungan dengan menstruasi diamati pada 20-31,8% kasus. Analisis sementara terhadap efektivitas pengobatan menunjukkan kecenderungan positif pada semua kelompok pasien, kecuali untuk pasien dengan kehadiran MSI +. Pada saat yang sama, setelah 6 bulan di semua kelompok, efektivitas pengobatan dicatat: frekuensi keluhan menurun pada kelompok kontrol 5 kali lipat; pada kelompok dengan gangguan epigenetik gen ESR, 3,5 kali; dan pada pasien dengan MSI + dan dengan kedua jenis kelainan genetik pada perut bagian bawah yang berhubungan dengan menstruasi, hilang.

Sakit perut bagian bawah, yang tidak berhubungan dengan menstruasi, kurang umum terjadi dibandingkan dengan menstruasi, dan frekuensinya berkisar antara 13,3% (kelompok 1) sampai 20,0% (kelompok 3). Evaluasi hasil terapi pada 3 bulan sejak awal menunjukkan hasil positif pada semua kelompok pasien, kecuali pasien yang memiliki kombinasi MSI + dengan metilasi gen ESR. Setelah akhir pengobatan, efektivitasnya dicatat pada semua kelompok pasien dan ditandai dengan hilangnya nyeri perut bagian bawah yang tidak terkait dengan menstruasi, kecuali pasien yang mengalami pelanggaran fungsi gen ESR, di mana timbulnya gejala ini menurun 3 kali lipat.

Dengan demikian, analisis kemanjuran klinis terapi hormon pada pasien dengan usia reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia atipikal endometrium, bergantung pada kehadiran MSI + dan pelanggaran fungsi gen ESR, memungkinkan untuk menetapkan sejumlah tren. Pertama, kebanyakan pasien dari semua kelompok memiliki frekuensi pengaduan yang sama sebelum pengobatan. Perbedaan terdiri dari tingkat menorrhagia dan, pada tingkat yang lebih rendah, nyeri di perut bagian bawah. Namun, gejala ini tidak tergantung pada kelainan genetik yang dianalisis. Kedua, analisis efektivitas pengobatan, dilakukan selama 3 bulan, menunjukkan bahwa pada tahap ini terdapat kecenderungan yang jelas untuk mengurangi frekuensi gejala khas. Tren ini berlanjut untuk perawatan bulan berikutnya. Oleh karena itu, analisis antara efektivitas pengobatan adalah tahap penting terapi, yang harus dilakukan untuk menentukan dan memperbaiki taktik lebih lanjut. Ketiga, pada pasien dengan usia reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia atipikal endometrium, efektivitas pengobatan berbeda pada kelompok yang dianalisis. Penurunan terbesar pada frekuensi gejala diamati pada kelompok kontrol pasien, dan pada kelompok yang tersisa, kemanjurannya lebih rendah 1,5-3 kali dan juga bergantung pada jenis kelainan genetik. Dengan demikian, penurunan frekuensi gejala terendah diamati pada kelompok pasien yang memiliki kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan pelanggaran ekspresi gen ESR.

Pasien usia reproduksi, terlepas dari adanya MSI + dan metilasi gen ESR, memiliki hasil pengobatan yang lebih baik.

Analisis efektivitas pengobatan pada pasien usia reproduksi menunjukkan bahwa tidak ada kambuh pada kelompok kontrol. Kehadiran gangguan epigenetik pada pasien gen ESR memperburuk hasil pengobatan, dan pada 28,6% kasus, relaps hiperplasia atipikal endometrium dicatat. Hasil terburuk dicatat pada kelompok pasien dengan fenotipe MSI +, dan dalam kasus kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan fungsi gangguan gen ESR, hasil yang sedikit lebih baik tercapai. Tidak benar untuk berbicara tentang keandalan hasil yang diperoleh karena jumlah kecil pasien dengan ketidakstabilan genom mikrosatelit atau kombinasi MSI + dengan metilasi gen ESR. Namun, secara umum, bagi wanita usia ini, perkembangan kelainan genetik mereka ditandai dengan penurunan signifikan dalam efektivitas terapi hormon.

Pasien di perimenopause bereaksi lebih buruk terhadap metode pengobatan yang digunakan. Dengan demikian, frekuensi kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal pada kelompok kontrol adalah 22,2%. Perkembangan kelainan genetik pada wanita disertai dengan penurunan signifikan dalam efektivitas pengobatan. Hasil yang relatif lebih buruk diperoleh pada kelompok pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom (60,0% kasus kambuh, p <0,05) dan dikombinasikan dengan MSI + dengan metilasi gen ESR (66,7% kambuh, p <0,01 ). Pada pasien dengan pelanggaran gen ESR, hasil pengobatan 2,3 kali lebih buruk daripada kelompok kontrol (p> 0,05). Fitur khusus dari wanita di kelompok usia ini harus mencakup tidak hanya perbedaan yang signifikan dalam tingkat kekambuhan hiperplasia atipikal endometrium tergantung pada faktor genetik, tetapi juga persentase yang signifikan - lebih dari setengah dari pengamatan telah dicatat kambuh dan perkembangan hiperplasia atipikal pada karsinoma endometrium.

Jumlah pasien hiperplasia endometrium atipikal pada menopause pada kelompok dianalisis adalah kecil, yang tidak memungkinkan untuk berbicara tentang keandalan hasil. Namun, tren yang diidentifikasi pada kelompok usia ini bertepatan dengan hasil yang diperoleh pada pasien kelompok usia lainnya. Dalam hubungan ini, bisa kita katakan dengan alasan bagus bahwa ada korelasi antara frekuensi kambuh dan kelainan genetik. Secara khusus, pada kelompok kontrol, frekuensi kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal sangat minim. Hasil terburuk diperoleh pada kelompok pasien dengan fenotip MSI + dan dalam kasus kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit dengan gangguan epigenetik gen ESR. Hasil pengobatan pasien dengan metilasi gen ESR 2 kali lebih buruk daripada kelompok kontrol.

Dengan demikian, analisis tersebut menunjukkan fluktuasi yang signifikan dalam tingkat kekambuhan dan perkembangan penyakit pada pasien dengan hiperplasia atipikal endometrium, hasil pengobatan tergantung pada usia dan adanya MSI + dan / atau metilasi gen ESR pasien. Wanita usia reproduksi menerima hasil pengobatan terbaik. Dengan bertambahnya usia, frekuensi kekambuhan dan progresi penyakit pada pasien meningkat. Namun, adanya ketidakstabilan mikrosatelit pada genom, gangguan epigenetik gen ESR, atau kombinasi keduanya, menurunkan keefektifan pengobatan. Ketergantungan ini diamati pada wanita dari semua kelompok usia dan memiliki hubungan yang jelas dengan jenis gangguan. Secara khusus, pelanggaran terhadap ekspresi gen ESR menyebabkan peningkatan yang signifikan pada frekuensi kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal (3 kali lipat dibandingkan dengan kelompok kontrol, p <0,01). Diagnosis ketidakstabilan mikrosatelit pada genom pada pasien disertai oleh yang lebih besar (1,4 kali dibandingkan dengan pasien dengan metilasi gen ESR) dengan peningkatan jumlah kambuh dan progresi penyakit. Kombinasi pasien MSI + dan metilasi gen ESR sedikit mengurangi keefektifan pengobatan dibandingkan dengan kelompok pasien yang hanya mengalami ketidakstabilan mikrosatelit pada genom (70,0 dan 66,6% relaps). Data yang diperoleh menunjukkan bahwa adanya kelainan genetik dalam bentuk MSI +, metilasi gen ESR atau kombinasi keduanya pada pasien dengan hiperplasia atipikal endometrium, sangat mengurangi keefektifan terapi hormon standar. Penurunan efektivitas pengobatan mungkin karena, menurut pandangan kami, aspek berikut. Kelainan genetik ini tidak hanya mempengaruhi perkembangan dan keefektifan pengobatan hiperplasia atipikal, tetapi juga merupakan faktor perkembangan hiperplasia endometrium tanpa atipia atipikal dan, selanjutnya, pada karsinoma.

Penelitian yang dilakukan memungkinkan untuk menarik kesimpulan berikut.

Kehadiran pada pasien dengan hiperplasia atipikal endometrium ketidakstabilan mikrosatelit genom, metilasi gen ESR, atau kombinasi keduanya, tidak memiliki manifestasi klinis yang khas.
Pengurangan frekuensi dan tingkat keparahan manifestasi klinis hiperplasia atipikal endometrium dalam proses terapi hormon dapat digunakan sebagai kriteria tambahan dalam menilai keefektifannya.

Terlepas dari usia pasien, kemanjuran terapi hormon standar untuk hiperplasia atipikal endometrium dapat dikurangi dengan andal saat didiagnosis pada pasien MSI +, metilasi gen ESR atau kombinasi keduanya.

Tingginya kejadian kekambuhan dan perkembangan hiperplasia endometrium atipikal saat terapi hormon digunakan pada pasien dengan MSI + atau kombinasi MSI + dengan metilasi gen ESR memerlukan koreksi terapi atau penggunaan terapi radikal yang tepat waktu.

Prof N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal pada pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit dan metilasi gen esr // International Medical Journal - №4 - 2012