Penggunaan terapi hormon pada hiperplasia endometrium atipikal

Kanker endometrium (KD) merupakan bentuk nosologis terkemuka di antara penyakit onkoginekologi, dan dua pertiga pasien termasuk dalam varian patogenetik pertama dan memiliki perubahan prakanker yang mendahului proses ini - hiperplasia endometrium atipikal (AGE). Tren modern dalam pengobatan kanker dan prakanker terdiri dari penggunaan metode pengawetan organ, dan pendekatan yang ada untuk pengobatan pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal memiliki efektivitas yang berbeda - dari penyembuhan total hingga kambuh dan perkembangan lebih lanjut. Penyebaran indikator efisiensi tersebut dikaitkan dengan karakteristik biologis proses patologis di endometrium dan memerlukan pencarian penanda prognostik baru. Metilasi gen ESR dapat menjadi penanda biologis yang menentukan agresivitas proses patologis di endometrium dan efek pengobatan. Selain itu, pada 15-40% kasus kanker endometrium, tumor memiliki ketidakstabilan genetik yang tinggi, yang terungkap dari hasil analisis penanda mikrosatelit - ketidakstabilan mikrosatelit (MSI+). Ini berarti bahwa gen enzim perbaikan DNA mungkin bermutasi. Diasumsikan bahwa MSI berkembang dalam patologi endometrium jinak dan berkontribusi terhadap perkembangan penyakit, yang memerlukan penelitian lebih lanjut.

Dengan demikian, penentuan hubungan antara efektivitas pengobatan hiperplasia endometrium atipikal dan kerusakan molekuler yang mendasarinya membuka prospek untuk mengidentifikasi penanda baru guna meningkatkan hasil terapi dan pencegahan karsinoma endometrium.

Tujuan penelitian ini adalah untuk menyelidiki kemanjuran klinis, tingkat kekambuhan dan perkembangan hiperplasia endometrium atipikal menggunakan terapi hormon pada pasien tergantung pada usia, keberadaan MSI dan metilasi gen ESR.

Sebanyak 67 pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal berusia 35 hingga 69 tahun diperiksa, usia rata-rata adalah 55,7±5,3 tahun. Pasien dibagi menjadi 3 kelompok: kelompok 1 - pasien dengan MSI (n = 15); kelompok 2 - pasien dengan metilasi gen ESR (n = 22), kelompok 3 - pasien dengan MSI dan metilasi gen ESR (n = 10). Kelompok kontrol terdiri dari 20 pasien dengan AGE tanpa kelainan gen yang diteliti. Diagnosis pada semua kasus diverifikasi secara morfologis setelah kuretase diagnostik dan/atau histeroskopi dengan biopsi tertarget. Pemeriksaan histologis jaringan dilakukan sesuai dengan teknik standar.

Pada semua pasien, keberadaan MSI+ dan metilasi gen ESR dipelajari dalam jaringan menggunakan metode reaksi berantai polimerase. Setelah DNA diisolasi dari jaringan (endometrium hiperplastik), metilasi daerah promotor gen ESR dideteksi menggunakan metode fenol, yang DNA-nya diperlakukan dengan enzim restriksi peka metil. Keberadaan genom MSI+ ditentukan menggunakan penanda BAT 25 dan BAT 26. Penelitian dilakukan di laboratorium Virola di Akademi Kedokteran Pendidikan Pascasarjana Kharkiv. Semua pasien menjalani terapi hormon sesuai dengan skema menurut Protokol Kementerian Kesehatan Ukraina tanggal 31.12.2004, No. 676. Efektivitas terapi hormon dinilai dari frekuensi keluhan, kekambuhan, dan perkembangan penyakit. Data yang diperoleh sebagai hasil penelitian diproses menggunakan metode statistik variasi yang diterima secara umum menggunakan kriteria χ2-.

Data yang diperoleh tentang efikasi klinis terapi hormon pada pasien reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal tergantung pada keberadaan MSI+ dan metilasi gen ESR menunjukkan bahwa frekuensi keluarnya darah asiklik sebelum pengobatan kira-kira sama dalam persentase terlepas dari adanya ketidakstabilan mikrosatelit, gangguan epigenetik gen ESR atau kedua jenis kelainan genetik pada pasien. Setelah 3 bulan pengobatan, frekuensi keluarnya darah asiklik pada kelompok pasien kontrol dan dengan adanya kedua jenis kelainan menurun 1,5 kali lipat, dengan adanya MSI+ pada wanita - 1,25 kali lipat dan pada kelompok dengan metilasi gen ESR - 1,4 kali lipat. Setelah pengobatan berakhir, gejala yang dianalisis terdeteksi jauh lebih jarang, dan efek klinis terbesar dicatat pada kelompok pasien kontrol (frekuensi keluhan menurun 6 kali lipat). Pada kelompok pasien lain, frekuensi keluarnya darah asiklik menurun pada tingkat yang lebih rendah dan bergantung pada jenis perubahan genetik. Efek klinis terbaik dicapai pada pasien dengan kelainan epigenetik gen ESR (frekuensi keluhan menurun 3,5 kali lipat), dan yang terburuk - pada kelompok pasien dengan kombinasi fenotipe MSI+ dan gangguan ekspresi gen ESR (frekuensi keluhan menurun 1,5 kali lipat).

Sebelum dimulainya perawatan, frekuensi perdarahan pra dan pascamenstruasi pada kelompok yang dianalisis awalnya berbeda: perdarahan paling jarang terjadi pada kelompok pasien dengan kedua jenis kelainan genetik (30%) dan lebih sering terjadi pada pasien dengan adanya metilasi gen ESR (45% kasus).

Analisis sementara mengenai efektivitas pengobatan menunjukkan dinamika positif yang jelas pada semua kelompok pasien. Setelah terapi selesai, efek terbaik diperoleh pada kelompok kontrol dan kelompok 2 - frekuensi keluhan menurun masing-masing 8 dan 5 kali lipat. Efektivitas pengobatan pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit (kelompok 1) atau kedua jenis kelainan genetik (kelompok 3) lebih rendah (frekuensi keluhan menurun 3 kali lipat).

Frekuensi menoragia sebelum pengobatan bervariasi dari 33,3% pada pasien dengan fenotipe MSI+ hingga 50% pada pasien dalam kelompok kontrol. Efek pengobatan setelah 3 bulan ditemukan pada semua kelompok pasien (dari 1,25 kali pada fenotipe MSI+ hingga 2,5 kali pada kelompok kontrol). Setelah pengobatan selesai, frekuensi menoragia menurun secara signifikan, tetapi fluktuasi efektivitasnya juga signifikan. Efek terbesar terlihat pada kelompok kontrol dan pada pasien kelompok 1 (frekuensi menoragia menurun masing-masing 10 dan 5 kali).

Sebelum pengobatan, nyeri perut bagian bawah yang berhubungan dengan menstruasi diamati pada 20-31,8% kasus. Analisis sementara mengenai efektivitas pengobatan menunjukkan dinamika positif pada semua kelompok pasien, kecuali pasien dengan MSI+. Pada saat yang sama, setelah 6 bulan, efektivitas pengobatan dicatat pada semua kelompok: frekuensi keluhan menurun pada kelompok kontrol sebanyak 5 kali; pada kelompok dengan kelainan epigenetik gen ESR - sebanyak 3,5 kali; dan pada pasien dengan MSI+ dan dengan kedua jenis kelainan genetik, nyeri perut bagian bawah yang berhubungan dengan menstruasi menghilang.

Nyeri perut bagian bawah yang tidak berhubungan dengan menstruasi lebih jarang terjadi dibandingkan dengan menstruasi, dan frekuensinya berkisar antara 13,3% (kelompok 1) hingga 20,0% (kelompok 3). Evaluasi hasil terapi 3 bulan setelah dimulainya menunjukkan hasil positif pada semua kelompok pasien, kecuali pasien dengan kombinasi MSI+ dengan metilasi gen ESR. Setelah pengobatan selesai, efektivitasnya dicatat pada semua kelompok pasien dan ditandai dengan hilangnya nyeri perut bagian bawah yang tidak berhubungan dengan menstruasi, kecuali pasien dengan disfungsi gen ESR, yang frekuensi gejala ini menurun 3 kali lipat.

Dengan demikian, analisis yang dilakukan terhadap efisiensi klinis terapi hormon pada pasien usia reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal tergantung pada keberadaan MSI+ dan disfungsi gen ESR memungkinkan kami untuk menetapkan sejumlah tren. Pertama, sebagian besar pasien di semua kelompok memiliki frekuensi keluhan yang sama sebelum dimulainya pengobatan. Perbedaannya terletak pada frekuensi menoragia dan, pada tingkat yang lebih rendah, nyeri perut bagian bawah. Namun, gejala-gejala ini tidak bergantung pada kelainan genetik yang dianalisis. Kedua, analisis efisiensi pengobatan, yang dilakukan setelah 3 bulan, menunjukkan bahwa pada tahap ini ada kecenderungan yang jelas untuk mengurangi frekuensi gejala khas. Tren ini berlanjut selama bulan-bulan pengobatan berikutnya. Oleh karena itu, analisis sementara efisiensi pengobatan merupakan tahap terapi yang penting, yang harus dilakukan untuk menentukan dan memperbaiki taktik lebih lanjut. Ketiga, pada pasien usia reproduksi dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal, efisiensi pengobatan berbeda dalam kelompok yang dianalisis. Penurunan frekuensi gejala penyakit terbesar diamati pada kelompok pasien kontrol, dan pada kelompok lain efektivitasnya 1,5-3 kali lebih rendah dan juga bergantung pada jenis kelainan genetik. Dengan demikian, penurunan frekuensi gejala terkecil diamati pada kelompok pasien dengan kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan pelanggaran ekspresi gen ESR.

Pasien usia reproduksi, terlepas dari keberadaan MSI+ dan metilasi gen ESR, memiliki hasil pengobatan yang lebih baik.

Analisis efisiensi pengobatan pasien usia reproduksi menunjukkan bahwa tidak ada kekambuhan pada kelompok kontrol. Kehadiran kelainan epigenetik gen ESR pada pasien memperburuk hasil pengobatan, dan pada 28,6% kasus, kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal dicatat. Hasil terburuk dicatat pada kelompok pasien dengan fenotipe MSI+, dan dalam kasus kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan gangguan fungsi gen ESR pada pasien, indikator yang sedikit lebih baik dicapai. Tidak benar untuk berbicara tentang keandalan hasil yang diperoleh karena sedikitnya jumlah pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom atau kombinasi MSI+ dengan metilasi gen ESR. Namun, secara umum, untuk wanita pada periode usia ini, dengan perkembangan kelainan genetik, penurunan yang signifikan dalam efektivitas terapi hormon merupakan karakteristik.

Pasien perimenopause memberikan respons yang lebih buruk terhadap metode pengobatan. Dengan demikian, tingkat kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal pada kelompok kontrol adalah 22,2%. Perkembangan kelainan genetik pada wanita disertai dengan penurunan yang signifikan dalam efektivitas pengobatan. Hasil yang jauh lebih buruk dibandingkan dengan kontrol diperoleh pada kelompok pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom (60,0% kasus kekambuhan, p < 0,05) dan dengan kombinasi MSI+ dengan metilasi gen ESR (66,7% kasus kekambuhan, p < 0,01). Pada pasien dengan gangguan ekspresi gen ESR, hasil pengobatan 2,3 kali lebih buruk dibandingkan dengan kelompok kontrol (p > 0,05). Kekhasan wanita dalam kelompok usia ini tidak hanya mencakup perbedaan signifikan dalam frekuensi kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal, tergantung pada faktor genetik, tetapi juga persentasenya yang signifikan - pada lebih dari separuh kasus pengamatan, kekambuhan dan perkembangan hiperplasia atipikal menjadi karsinoma endometrium dicatat.

Jumlah pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal pada masa menopause dalam kelompok yang dianalisis kecil, yang tidak memungkinkan kita untuk berbicara tentang keandalan hasil. Namun, tren yang diidentifikasi dalam kategori usia ini bertepatan dengan hasil yang diperoleh pada pasien dari kelompok usia lainnya. Dalam hal ini, kita memiliki lebih banyak alasan untuk berbicara tentang adanya korelasi antara frekuensi kekambuhan dan kelainan genetik. Secara khusus, pada kelompok kontrol, frekuensi kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal adalah yang terendah. Hasil terburuk diperoleh pada kelompok pasien dengan fenotipe MSI+ dan dalam kasus kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit dengan kelainan epigenetik gen ESR. Hasil pengobatan pasien dengan metilasi gen ESR 2 kali lebih buruk daripada kelompok kontrol.

Dengan demikian, analisis yang dilakukan menunjukkan variasi yang signifikan dalam insiden kekambuhan dan perkembangan penyakit pada pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal, sedangkan hasil pengobatan bergantung pada usia dan adanya metilasi gen MSI+ dan/atau ESR pada pasien. Hasil pengobatan terbaik diperoleh pada wanita usia reproduksi. Insiden kekambuhan dan perkembangan penyakit pada pasien meningkat seiring bertambahnya usia. Namun, adanya ketidakstabilan mikrosatelit genom, kelainan epigenetik gen ESR, atau kombinasinya pada pasien mengurangi efektivitas pengobatan. Ketergantungan seperti itu diamati pada wanita dari semua kelompok usia dan memiliki hubungan yang jelas dengan jenis kelainan. Secara khusus, gangguan ekspresi gen ESR menyebabkan peningkatan yang dapat diandalkan dalam insiden kekambuhan hiperplasia endometrium atipikal (3 kali dibandingkan dengan kelompok kontrol, p < 0,01). Diagnosis ketidakstabilan mikrosatelit genom pada pasien disertai dengan peningkatan yang lebih besar (1,4 kali dibandingkan dengan pasien dengan metilasi gen ESR) dalam jumlah kekambuhan dan perkembangan penyakit. Kombinasi MSI+ dan metilasi gen ESR pada pasien sedikit mengurangi efisiensi pengobatan dibandingkan dengan kelompok pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom saja (masing-masing 70,0 dan 66,6%). Data yang diperoleh menunjukkan bahwa adanya kelainan genetik dalam bentuk MSI+, metilasi gen ESR, atau kombinasinya pada pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal mengurangi efisiensi terapi hormon standar berkali-kali lipat. Penurunan efisiensi pengobatan seperti itu mungkin disebabkan, menurut pendapat kami, pada aspek berikut. Kelainan genetik di atas tidak hanya memengaruhi perkembangan dan efisiensi pengobatan hiperplasia atipikal, tetapi juga merupakan faktor dalam perkembangan hiperplasia endometrium tanpa atipia menjadi atipikal dan kemudian menjadi karsinoma.

Penelitian yang dilakukan memungkinkan kami untuk menarik kesimpulan berikut.

Adanya ketidakstabilan mikrosatelit genom, metilasi gen ESR atau kombinasinya pada pasien dengan hiperplasia endometrium atipikal tidak memiliki manifestasi klinis yang khas.
Penurunan frekuensi dan tingkat keparahan manifestasi klinis hiperplasia endometrium atipikal selama terapi hormon dapat digunakan sebagai kriteria tambahan dalam menilai efektivitasnya.

Terlepas dari usia pasien, efektivitas terapi hormon standar untuk hiperplasia endometrium atipikal berkurang secara signifikan ketika pasien didiagnosis dengan MSI+, metilasi gen ESR, atau kombinasi keduanya.

Tingginya frekuensi kekambuhan dan perkembangan hiperplasia endometrium atipikal saat menggunakan terapi hormon pada pasien dengan MSI+ atau kombinasi MSI+ dengan metilasi gen ESR memerlukan koreksi terapi yang tepat waktu atau penggunaan metode pengobatan yang lebih radikal.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal pada pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit dan metilasi gen esr // Jurnal Medis Internasional - No. 4 - 2012