Pengobatan glomerulonefritis

Pengobatan glomerulonefritis mempunyai tujuan sebagai berikut:

• untuk menilai seberapa besar aktivitas dan kemungkinan perkembangan nefritis dan apakah hal tersebut membenarkan risiko penggunaan intervensi terapeutik tertentu;
• mencapai pemulihan kerusakan ginjal (idealnya, pemulihan total);
• menghentikan perkembangan nefritis atau setidaknya memperlambat laju peningkatan gagal ginjal.

Pengobatan etiologi glomerulonefritis

Pemulihan kerusakan ginjal dapat dicapai terutama melalui pendekatan etiologi terhadap pengobatan, tetapi pengobatan glomerulonefritis semacam itu hanya mungkin dilakukan pada beberapa pasien. Pengobatan etiologi adalah penggunaan antibiotik untuk nefritis pascastreptokokus dan nefritis yang terkait dengan endokarditis infektif subakut; obat antivirus untuk glomerulonefritis terkait virus; pengobatan khusus nefritis sifilis dan malaria, paratuberkulosis dengan pelepasan kompleks imun dan penyembuhan total; pengangkatan tumor pada sindrom nefrotik paraneoplastik; penghentian obat terkait yang menyebabkan nefritis akibat obat; pantang terus-menerus pada nefritis alkoholik, pengecualian faktor alergenik pada nefritis atopik.

Kemungkinan terjadinya pembalikan perkembangan dengan eliminasi faktor etiologi yang tepat waktu cukup nyata, sebagaimana dibuktikan oleh pengamatan kami terhadap pasien dengan nefritis yang disebabkan oleh endokarditis infektif subakut, nefritis paraneoplastik, nefritis IgA paratuberkulosis, dll.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pengobatan patogenetik glomerulonefritis

Pengobatan patogenetik glomerulonefritis, yang ditujukan pada kaitan patogenesis tertentu: proses imun, peradangan, koagulasi intravaskular, dapat mengarah pada perkembangan glomerulonefritis yang terbalik, menghentikan atau memperlambat perkembangannya. Sampai batas tertentu, terapi antihipertensi dan, dalam beberapa kasus, terapi diuretik juga terkait dengan pengobatan patogenetik.

Sebagian besar cara terapi patogenetik nefritis ( glukokortikoid, sitostatika, termasuk yang selektif, heparin, plasmaferesis) memiliki spektrum aksi yang luas, mengganggu proses homeostatis, sering menyebabkan komplikasi parah, yang memungkinkannya disebut metode terapi nefritis "aktif" atau "agresif". Penunjukan terapi aktif diindikasikan pada tahap-tahap nefritis ketika peran proses imun-inflamasi atau proses koagulasi intravaskular dalam perkembangan penyakit terlihat jelas.

Penilaian komprehensif terhadap manifestasi klinis dan gambaran morfologi penyakit merupakan pendekatan optimal untuk menentukan derajat aktivitas proses dan tingkat keparahan nefrosklerosis.

Pengobatan glomerulonefritis adalah sebagai berikut:

• dalam kasus aktivitas glomerulonefritis yang tinggi, terutama glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik, terapi imunosupresif diperlukan. Hanya jika ada kontraindikasi terhadap terapi aktif atau ketidakmungkinan penerapannya karena alasan apa pun, pengobatan simtomatik dibatasi, serta resep ACE inhibitor dan statin;
• dalam kasus sindrom nefrotik yang baru berkembang, terutama tanpa hematuria dan hipertensi, pengobatan glomerulonefritis dengan glukokortikoid diindikasikan. Dalam kasus kambuh berikutnya, pengobatan dimulai dengan glukokortikoid (jika episode pertama pengobatan glukokortikoid efektif), kemudian sitostatika atau siklosporin diresepkan;
• pada bentuk nefritis progresif (dengan peningkatan cepat kadar kreatinin), dosis besar glukokortikoid dan sitostatika diresepkan secara oral dan/atau dalam bentuk pulsa;
• pada nefritis laten dengan proteinuria > 1 g/hari, ACE inhibitor diindikasikan;
• Tidak ada taktik tunggal untuk bentuk hematurik (lihat “Pengobatan nefropati IgA”).

Saat ini, kelompok obat berikut digunakan untuk mengobati nefritis: glukokortikoid, sitostatika, inhibitor ACE, antikoagulan, agen antiplatelet, obat penurun lipid; dalam beberapa situasi, metode imunosupresi "mekanis" - plasmaferesis - sangat penting.

Glukokortikoid dan pengobatan glomerulonefritis

Glukokortikoid tetap menjadi salah satu cara utama terapi patogenetik untuk nefritis selama beberapa dekade.

Mekanisme aksi

Glukokortikoid mempunyai efek antiperadangan dan juga imunosupresif, di satu sisi mengganggu fungsi semua sel peradangan dan pembentukan faktor peradangan humoral, dan di sisi lain mengganggu respon imun, lebih-lebih pada respon seluler daripada respon humoral.

Mekanisme kerja utama glukokortikoid yang menyebabkan penekanan reaksi inflamasi dan respon imun adalah:

• redistribusi sel inflamasi dan sistem imun dari aliran darah ke organ lain dari sistem imun, yang mengurangi alirannya ke tempat peradangan dan dengan demikian menghambat perkembangan reaksi inflamasi;
• penekanan produksi banyak mediator yang terlibat dalam pelaksanaan dan persistensi respons imun dan peradangan (sitokinin, metabolit asam arakidonat, radikal oksigen aktif, enzim proteolitik, dll.), serta penurunan sensitivitas sel inflamasi dan imun terhadap mediator ini (penekanan sintesis reseptor membran untuk sitokin, peningkatan produksi antagonis reseptor, dll.).

Efek pada respon inflamasi

Glukokortikoid mengganggu semua tahap respons peradangan. Tingkat aktivitas anti-inflamasi glukokortikoid dikaitkan dengan konsentrasinya di tempat peradangan, oleh karena itu tergantung pada dosis dan rute pemberian.

Glukokortikoid mengganggu adhesi neutrofil ke endotel kapiler, menghambat masuknya makrofag, memengaruhi fungsinya, menghalangi pelepasan sitokin (IL-1, IL-6, TNF-a, dll.), dan juga menekan produksi enzim proteolitik tertentu oleh makrofag (kolagenase, elastase, aktivator plasminogen); pada saat yang sama, glukokortikoid menghambat aktivitas antitumor dan antimikroba makrofag.

Selain itu, bila diberikan secara intravena dalam dosis tinggi, glukokortikoid mengubah struktur kimia membran dasar glomerulus, sehingga mengakibatkan penurunan proteinuria.

Dampak pada respon imun

Pada manusia, glukokortikoid menyebabkan limfopenia sementara, menekan penyajian antigen ke sel T oleh makrofag, dan aktivasi limfosit T (akibat penurunan produksi IL-2) - subpopulasi pembantu, penekan, dan sitotoksik.

Tidak seperti sel T, sel B kurang sensitif terhadap glukokortikoid. Efek glukokortikoid pada produksi antibodi bergantung pada dosis: dosis rendah tidak memengaruhinya, sedangkan dosis tinggi dapat mengurangi kadar imunoglobulin (akibat penekanan aktivitas sel T helper).

Ketika diberikan secara intravena dalam dosis tinggi, glukokortikoid memiliki efek yang lebih nyata pada sel T: penekanan produksi sejumlah sitokin yang meningkatkan permeabilitas membran dasar glomerulus; pengurangan permeabilitas vaskular yang disebabkan oleh kompleks imun.

Dari sudut pandang klinis, penting untuk diingat bahwa dosis glukokortikoid yang lebih rendah diperlukan untuk menekan migrasi leukosit ke tempat peradangan dan respons imun seluler, sedangkan dosis glukokortikoid yang lebih tinggi diperlukan untuk menekan aktivitas fungsional leukosit dan imunitas humoral.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indikasi penggunaan glukokortikoid pada nefritis

Indikasi umum pemberian glukokortikoid untuk nefritis adalah:

• aktivitas proses ginjal yang nyata;
• adanya sindrom nefrotik tanpa hipertensi dan hematuria yang nyata (secara morfologi - perubahan minimal pada glomerulus, nefritis mesangioproliferatif dan membranosa).

Pengobatan kurang menjanjikan pada glomerulosklerosis segmental fokal, glomerulonefritis mesangiokapiler, dan glomerulosklerosis difus yang disebabkan oleh varian glomerulonefritis mana pun.

Indikasi spesifik untuk varian klinis dan morfologi glomerulonefritis individual akan dibahas di bawah ini.

Metode (skema) terapi glukokortikoid untuk nefritis

Ada berbagai cara (modus) penggunaan glukokortikoid pada glomerulonefritis. Untuk mencapai konsentrasi glukokortikoid yang efektif di area peradangan imun dan edema pada jaringan ginjal, di mana aliran darah berkurang secara signifikan, ada 2 cara pemberian glukokortikoid yang efektif - pemberian harian jangka panjang glukokortikoid dosis tinggi dan sedang (prednisolon) secara oral dan pemberian intravena dosis sangat tinggi (disebut denyut) glukokortikoid (metilprednisolon atau prednisolon).

Mengonsumsi prednisolon dosis tinggi secara oral setiap hari

Tergantung pada tingkat keparahan glomerulonefritis, dosis tinggi prednisolon [1-2 mg/kg/hari) selama 1-2 bulan] dapat diberikan secara oral dalam 2-3 dosis (bagian utama di pagi hari) atau sekali di pagi hari. Dalam kasus pertama, dengan pemberian prednisolon fraksional, pengendalian peradangan ginjal yang lebih baik tercapai, tetapi efek samping langsung lebih sering berkembang dan lebih jelas. Oleh karena itu, beberapa penulis merekomendasikan untuk mengganti pasien dari pemberian fraksional ke pemberian tunggal pada kesempatan pertama (tanda-tanda klinis perbaikan). Kemudian, setelah mencapai efek positif, dosis harian dikurangi secara perlahan hingga dosis pemeliharaan seminimal mungkin.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Mengonsumsi prednisolon dosis tinggi setiap dua hari

Bila glukokortikoid diminum dua hari sekali, fungsi sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal ditekan pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada bila diminum setiap hari. Dalam kasus ini, dosis prednisolon yang diminum pasien dua hari sekali di pagi hari setara dengan dosis harian ganda dari asupan harian. Metode ini paling sering digunakan dalam praktik pediatrik, lebih jarang pada orang dewasa. Efektivitasnya mendekati skema yang diterima secara umum, tetapi efek samping lebih jarang diamati, dan retardasi pertumbuhan tidak diamati pada anak-anak. Regimen bergantian seperti itu terutama diindikasikan untuk terapi pemeliharaan.

Terapi denyut metilprednisolon

Untuk mencapai konsentrasi glukokortikoid plasma yang sangat tinggi dengan cepat, suntikan metilprednisolon intravena telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengobati krisis penolakan transplantasi ginjal. Tingkat komplikasi umumnya rendah. Pendekatan serupa digunakan untuk mengobati glomerulonefritis bulan sabit yang progresif cepat dan bentuk glomerulonefritis berat lainnya dengan atau tanpa pembentukan bulan sabit (misalnya, glomerulonefritis proliferatif difus pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik). Prosedur ini melibatkan infus tetes intravena 0,5-1,5 g metilprednisolon (atau prednisolon, yang agak kurang efektif dalam situasi ini) selama 20-40 menit, diulang dua kali lagi pada hari-hari berikutnya untuk mencapai dosis total 3-4 g. Dengan pengalaman hampir 30 tahun menggunakan metode pemberian glukokortikoid ini (sejak 1977), kami menganggapnya sebagai metode yang relatif aman untuk mencapai kontrol cepat atas peradangan glomerulus yang parah. Metode ini dikontraindikasikan pada pasien dengan hipertensi berat, serta miokarditis atau kardiomiopati berat.

Terapi suportif

Setelah menjalani pengobatan dengan dosis tinggi (biasanya selama 2 bulan), dosis dikurangi (biasanya untuk periode yang sama, dan lebih lambat jika terjadi penyakit sistemik) menjadi dosis pemeliharaan (10-20 mg/hari). Durasi terapi pemeliharaan ditentukan secara empiris, biasanya 2 bulan, terkadang (terutama jika terjadi glomerulonefritis yang berhubungan dengan penyakit sistemik) diperlukan terapi pemeliharaan yang lebih lama, bahkan selama beberapa tahun, sementara mengonsumsi obat setiap dua hari sekali menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada terapi glukokortikoid harian, termasuk ketika dosis glukokortikoid untuk terapi bergantian 2-3 kali lebih tinggi daripada pemberian harian. Dalam hal ini, taktik terbaik terapi pemeliharaan dengan glukokortikoid dianggap sebagai pengurangan dosis harian ke tingkat serendah mungkin, dan kemudian transisi ke rejimen bergantian menggunakan dosis pemberian harian 2 kali lipat.

Jika dosis glukokortikoid yang terlalu tinggi diperlukan untuk menekan aktivitas glomerulonefritis atau mempertahankan fungsi ginjal normal, jika efek samping terapi glukokortikoid muncul dengan cepat, disarankan untuk meresepkan obat sitostatik. Hal ini memungkinkan penggunaan dosis glukokortikoid yang lebih kecil dan dengan demikian mengurangi risiko efek samping.

Efek samping glukokortikoid

Efek samping glukokortikoid dapat terjadi dengan cepat (euforia, depresi, insomnia, peningkatan nafsu makan, psikosis kortikosteroid, retensi cairan, penurunan toleransi glukosa) dan beberapa waktu setelah dimulainya pengobatan (obesitas, miopati, striae, atrofi kulit, hirsutisme, katarak, retardasi pertumbuhan, diabetes steroid, osteoporosis, nekrosis aseptik dan patah tulang, jerawat dan infeksi oportunistik). Efek samping pertama menghilang setelah penghentian terapi glukokortikoid, sedangkan efek samping kedua dapat bertahan lama.

Penghentian glukokortikoid secara tiba-tiba setelah penggunaan jangka panjang menyebabkan krisis adrenal yang mengancam jiwa. Tanda-tanda krisis adrenal yang akan terjadi meliputi malaise, demam, nyeri otot dan sakit kepala, berkeringat, dan hipotensi dengan ekstremitas hangat akibat pelebaran pembuluh darah perifer.

Obat sitostatik (sitotoksik) dan pengobatan glomerulonefritis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Agen alkilasi (siklofosfamid dan klorbutin)

Siklofosfamid (CFA) dan klorbutin adalah senyawa alkilasi yang, bila diminum, diserap di usus dan kemudian diubah menjadi metabolit aktif di hati. Mekanisme kerja utama metabolit ini adalah ikatan silang asam nukleat, yang mengganggu proses transkripsi informasi yang diperlukan untuk sintesis protein dan, karenanya, pembelahan sel.

[ 26 ], [ 27 ]

Siklofosfamid

Waktu paruh siklofosfamid adalah 6 jam, dan diperpanjang dengan pemberian allopurinol secara bersamaan. Dalam dosis yang sangat tinggi, siklofosfamid menekan pembelahan semua sel dalam tubuh, dengan efek penekanan sumsum tulang menjadi yang paling penting secara klinis. Bila diminum secara oral dalam dosis yang mengurangi jumlah sel darah putih hingga 3.000 sel/µl (jumlah neutrofil 1.500 sel/µl), respons imun terhadap antigen baru (yang dimediasi oleh sel T dan B) ditekan. Pada dosis ini, siklofosfamid memiliki efek yang lebih kecil pada peradangan, dapat menekan proliferasi fibroblas dan dengan demikian perkembangan fibrosis, tetapi efek utamanya adalah penekanan sistem imun.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Mengonsumsi siklofosfamid secara oral

Siklofosfamid biasanya diminum secara oral dengan dosis 2-2,5 mg/(kg x hari). Pada kerusakan ginjal berat (seperti glomerulonefritis progresif cepat) pada vaskulitis sistemik, dosis 3,5-4 mg/kg x hari dapat dimulai). Penurunan jumlah leukosit dalam darah tepi diharapkan sekitar 3500 sel/μl (tetapi tidak kurang dari 3000 sel/μl), sedangkan kandungan neutrofil harus 1000-1500 sel/μl. Jumlah leukosit menurun selama beberapa hari atau minggu. Selama periode induksi imunosupresi ini, sangat penting untuk memeriksa jumlah leukosit dalam darah tepi setidaknya setiap dua hari, sehingga jika jumlah leukosit menurun di bawah tingkat yang diizinkan, dosis obat dapat dikurangi atau dibatalkan.

Sejak kadar leukosit stabil, kadarnya harus dipantau setidaknya 2 minggu sekali. Seiring berjalannya waktu, dosis siklofosfamid yang dibutuhkan untuk mempertahankan kadar leukosit yang tepat harus dikurangi. Jika prednisolon (yang melindungi sumsum tulang dari penekanan) diresepkan bersamaan dengan siklofosfamid, maka ketika dosis prednisolon dikurangi, dosis siklofosfamid juga harus dikurangi.

Efek samping pengobatan siklofosfamid

Efek samping selama pengobatan dengan siklofosfamid dapat bersifat jangka pendek, menghilang setelah penghentian pengobatan (mual, muntah, diare, alopecia dan infeksi yang berkembang selama periode leukopenia), dan jangka panjang (kegagalan gonad dengan kemungkinan infertilitas berikutnya, yang harus diperingatkan oleh pasien; sistitis hemoragik, efek teratogenik, tumor dan infeksi kronis). Dengan dosis kumulatif hingga 200 mg/kg, kemungkinan efek samping yang parah rendah, tetapi meningkat secara signifikan dengan dosis kumulatif di atas 700 mg/kg. Dalam hal ini, ketika memutuskan pengobatan jangka panjang dengan siklofosfamid, pasien (terutama pria muda) harus diberitahu tentang kemungkinan komplikasi. Dengan dosis yang sangat tinggi, sindrom sekresi ADH yang tidak tepat dapat berkembang.

Terapi pulsa siklofosfamid intravena

Sekelompok nefrologi yang dipimpin oleh J. Balow dan A. Steinberg (National Institutes of Health, AS) mengusulkan "terapi denyut" siklofosfamid untuk pengobatan pasien dengan glomerulonefritis lupus pada awal 1980-an. Saat ini dianggap sangat efektif dan pada saat yang sama memiliki lebih sedikit efek samping daripada siklofosfamid oral konvensional. Dosis 0,5-2,0 g/m2 luas permukaan tubuh digunakan ^, menyebabkan penurunan kadar leukosit hingga maksimum 2000-3000 sel/μl, yang terjadi antara hari ke-8 dan ke-12, kemudian leukosit kembali normal kira-kira pada minggu ke-3. Denyut digunakan setiap 3 bulan, durasi pengobatan adalah 2 tahun atau lebih. Ditemukan bahwa frekuensi komplikasi dari kandung kemih dengan rejimen ini (1 denyut dalam 3 bulan) berkurang secara signifikan. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa durasi kontak metabolit toksik siklofosfamid dengan dinding kandung kemih berkurang menjadi sekitar 36 jam setiap 3 bulan dan total dosis obat selama 3 bulan ini juga berkurang. Infeksi, baik yang parah maupun yang kurang parah (misalnya, herpes zoster), terus diamati, terutama selama periode penurunan maksimum jumlah sel darah putih. Amenore tetap menjadi masalah serius, meskipun kejadiannya agak berkurang (45% bukannya 71%, yang diamati dengan terapi oral jangka panjang).

Pada tahun-tahun berikutnya, pusat kami dan beberapa pusat lainnya mengusulkan cara baru penggunaan siklofosfamid, khususnya, meningkatkan denyut nadi menjadi sebulan sekali pada fase awal terapi untuk lupus dan glomerulonefritis idiopatik kronis. Efektivitas pengobatan dapat dinilai tidak lebih awal dari setelah 6 bulan. Jika ada tanda-tanda perbaikan, lanjutkan pengobatan glomerulonefritis selama 3 bulan lagi; selanjutnya, jika perlu untuk melanjutkan pengobatan, interval antara denyut nadi harus ditingkatkan menjadi 2-3 bulan. Risiko timbulnya efek samping tergantung pada dosis total obat.

Saat memberikan terapi pulsa dengan siklofosfamid, kondisi berikut harus dipenuhi:

• Untuk mencegah penekanan sumsum tulang yang parah, dosis obat harus sesuai dengan tingkat SCF, karena metabolit siklofosfamid diekskresikan oleh ginjal (obat diberikan secara intravena dalam 150-200 ml larutan natrium klorida isotonik selama 30-60 menit):
  • dengan CF normal - 15 mg/kg berat badan pasien (atau sekitar 0,6-0,75 g/m2 ^permukaan tubuh);
  • dengan CF kurang dari 30 ml/menit - 10 mg/kg (atau sekitar 0,5 g/m2 ⁾.
• Pemantauan ketat terhadap kadar leukosit diperlukan pada hari ke 10 dan 14 setelah terapi pulsa: jika kadar leukosit turun menjadi <2000 sel/μl, kurangi dosis berikutnya sebesar 25%; jika kadar leukosit >4000 sel/μl, tingkatkan dosis siklofosfamid berikutnya sebesar 25% (hingga 1 g/m2 ⁾;
• Untuk mencegah mual dan muntah, antagonis reseptor serotonin direkomendasikan: cerucal 10 mg 3 kali sehari, ondansetron 4-8 mg secara oral 3-4 kali setiap 4 jam (sebagai alternatif - navoban atau latran); dapat dikombinasikan dengan dosis tunggal deksametason 10 mg secara oral;
• untuk mencegah efek toksik metabolit siklofosfamid pada selaput lendir kandung kemih: stimulasi buang air kecil yang sering (peningkatan asupan cairan) dan mengonsumsi mesna, yang mengikat metabolit toksik di kandung kemih (4 kali setiap 3 jam, dosis total sesuai dengan 80% dosis siklofosfamid).

Dengan menggunakan metode pemodelan matematika, fitur prognostik telah diidentifikasi yang memungkinkan seseorang untuk memprediksi terlebih dahulu sensitivitas pasien terhadap terapi dengan dosis siklofosfamid yang sangat tinggi, sehingga menghindari resep imunosupresan yang tidak dapat dibenarkan. Hasil analisis yang dilakukan pada 44 pasien dengan glomerulonefritis menunjukkan bahwa:

• pengobatan glomerulonefritis dengan siklofosfamid dosis sangat tinggi ditoleransi secara memuaskan oleh sebagian besar (89%) pasien dengan glomerulonefritis kronis;
• pada akhir pengobatan, efek positif tercatat pada hampir 50% pasien yang sebelumnya resistan terhadap terapi imunosupresif oral;
• hasil jangka panjang yang baik dapat diharapkan pada pasien dengan kadar kreatinin normal dan durasi penyakit tidak lebih dari 2 tahun. Keakuratan prognosis (terutama dengan kadar kreatinin tinggi dan durasi penyakit lebih dari 2 tahun) ditingkatkan dengan melakukan biopsi ginjal: efisiensi yang lebih tinggi dapat diasumsikan untuk MN, MPGN dan MCGN, lebih rendah - untuk glomerulosklerosis segmental fokal dan glomerulonefritis sklerosis. Namun, tingkat aktivitas proses imun-inflamasi sangat penting: untuk semua varian morfologi, kelangsungan hidup lebih tinggi dengan indeks aktivitas morfologi yang tinggi;
• untuk mencapai efek tersebut (pada pasien yang berpotensi sensitif terhadap siklofosfamid), diperlukan pengobatan glomerulonefritis jangka panjang (setidaknya 6,0 g siklofosfamid selama 6 bulan atau lebih). Pengobatan yang tidak memadai memperburuk prognosis secara signifikan, terutama dengan peningkatan kadar kreatinin;
• respon positif dari pasien di akhir pengobatan (remisi lengkap atau sebagian) merupakan indikator prognosis jangka panjang yang baik;
• Tidak adanya jawaban langsung membuat prognosis yang baik menjadi tidak mungkin.

Klorbutin

Obat ini diresepkan dengan dosis 0,1-0,2 mg/kg x hari). Waktu paruhnya adalah 1 jam; obat ini dimetabolisme secara lengkap. Klorbutin bekerja lebih lambat daripada siklofosfamid, dan supresi sumsum tulang yang terkait berkembang kurang cepat dan sering kali reversibel. Efek sampingnya meliputi gangguan gastrointestinal dan kegagalan gonad. Efek samping yang kurang umum meliputi fibrosis paru, kejang, dermatitis, dan kerusakan hati toksik. Tumor berkembang lebih jarang dibandingkan dengan siklofosfamid.

Pada pria muda, siklofosfamid lebih disukai (kurang bersifat gonadotoksik dibandingkan klorbutin) pada dosis <2 mg/(kg x hari); pada wanita dan pria lanjut usia - klorbutin (indung telur kurang sensitif terhadap efek toksik obat alkilasi) pada dosis 0,15 mg/(kg x hari).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabolit dan pengobatan glomerulonefritis

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprin

Azathioprine, analog dari basa purin hipoxantin, merupakan turunan dari 6-merkaptopurin. Metabolit azathioprine menghambat enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA, sehingga menekan respons imun yang memerlukan pembelahan sel. Azathioprine dikonsumsi dengan dosis 1-3 mg/mg/kg/hari, dengan dosis yang dipilih sedemikian rupa untuk mempertahankan jumlah sel darah putih setidaknya 5000 sel/μl. Efek samping utamanya adalah supresi sumsum tulang, terutama neugropenia dengan perkembangan infeksi. Komplikasi lainnya termasuk anemia, trombositopenia, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, gangguan gastrointestinal, dan peningkatan risiko tumor, terutama kanker kulit dan limfoma.

Secara umum, dibandingkan dengan siklofosfamid, azatioprin bekerja kurang aktif pada peradangan ginjal, tetapi menyebabkan lebih sedikit komplikasi parah. Pada pasien dengan tanda-tanda gagal ginjal, azatioprin tidak dianjurkan untuk diresepkan bersama dengan allopurinol, yang menghambat inaktivasinya.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Imunosupresan selektif dan pengobatan glomerulonefritis

Siklosporin A

Siklosporin A adalah polipeptida siklik yang berasal dari jamur, disintesis pada tahun 1980. Obat ini dikeluarkan dari tubuh oleh hati melalui saluran empedu. Efek siklosporin A pada respons imun disebabkan oleh penekanan tidak hanya aktivitas sel T-helper pada saat antigen muncul, tetapi juga produksi interleukin-2, proliferasi sel T sitotoksik, dan secara tidak langsung (melalui penekanan sel T) aktivasi sel B. Siklosporin A tidak memiliki efek pada respons antibodi yang telah berkembang.

Pengalaman terbesar dengan penggunaan siklosporin A telah terkumpul dalam transplantasi ginjal. Dalam beberapa tahun terakhir, obat ini telah digunakan untuk mengobati sindrom nefrotik yang resistan terhadap steroid, dengan dosis yang lebih rendah yang diresepkan untuk mencegah nefrotoksisitas dibandingkan dengan transplantasi ginjal. Menurut beberapa data, berbeda dengan pasien dengan ginjal yang ditransplantasi, efektivitas siklosporin A pada pasien dengan glomerulonefritis tidak begitu jelas terkait dengan konsentrasi obat dalam plasma darah.

Siklosporin A dapat menjadi pengobatan alternatif bagi pasien glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik yang resistan terhadap steroid atau bergantung steroid. Pasien-pasien ini terutama mengalami perubahan minimal (nefrosis lipoid) dan glomerulosklerosis segmental fokal, yang patogenesisnya dipengaruhi oleh hiperproduksi limfokin yang ditekan oleh siklosporin A.

Frekuensi hasil pengobatan positif sekitar 80% dengan perubahan minimal, dan 50% dengan FSGS. Dalam pengamatan kami, pengobatan glomerulonefritis dengan siklosporin A disertai dengan remisi pada 20 dari 25 pasien dengan sindrom nefrotik yang bergantung pada steroid dan yang resistan terhadap steroid.

Sebelum pengobatan, biopsi ginjal wajib dilakukan: sklerosis interstisial, atrofi tubulus, atau kerusakan pembuluh darah mencegah pemberian siklosporin A. Pada pasien berusia di atas 60 tahun, obat tersebut meningkatkan risiko berkembangnya tumor.

Dosis harian awal siklosporin A untuk orang dewasa adalah 2,5-5 mg/kg, untuk anak-anak - 6 mg/kg. Bergantung pada morfologi glomerulonefritis, penurunan proteinuria biasanya diamati dalam 1-3 bulan. Kadar siklosporin A dalam darah tidak selalu berkorelasi dengan efektivitas pengobatan, tetapi berguna untuk memantau keakuratan asupan obat oleh pasien dan mendeteksi kemungkinan interaksi siklosporin A dengan obat lain. Pemantauan fungsi ginjal wajib dilakukan: peningkatan kreatinin sebesar 30% relatif terhadap kadar awal memerlukan penurunan dosis siklosporin A sebesar 30-50%.

Efek samping yang paling serius adalah nefrotoksisitas, yang bergantung pada dosis dan biasanya reversibel, dan perkembangan hipertensi arteri, yang dikaitkan dengan spasme arteriol glomerulus aferen.

Efek samping lainnya termasuk hipertrikosis dan hipertrofi gingival (azitromisin membantu mengatasi yang terakhir; metronidazol juga dapat membantu).

Nefrotoksisitas siklosporin selama pemberian jangka panjang sering kali sulit dinilai secara klinis. Pemberian siklosporin terus-menerus selama 12-38 bulan disertai dengan peningkatan fibrosis tubulointerstitial yang signifikan, dan tingkat keparahannya pada biopsi ulang berkorelasi dengan jumlah glomerulus dengan sklerosis segmental pada biopsi pertama, kadar kreatinin pada saat biopsi pertama, dan dengan dosis siklosporin yang melebihi 5,5 mg/kg per hari. Perkembangan nefrotoksisitas mungkin tidak terlihat secara klinis, karena tidak ada korelasi langsung antara tingkat keparahan kerusakan struktural dan keadaan fungsi ginjal. Untuk mencegah nefrotoksisitas, asupan cairan yang cukup dan pengecualian, sejauh mungkin, dari obat nefrotoksik lainnya, terutama NSAID, diperlukan, karena pada pasien dengan hipovolemia, blokade produksi prostaglandin dapat memperburuk aliran darah ginjal secara tajam.

Setelah penghentian siklosporin A, sindrom nefrotik dapat kambuh dan sindrom nefrotik yang bergantung pada steroid dapat menjadi bergantung pada siklosporin A. Namun, pasien dengan komplikasi terapi steroid dapat mentoleransi siklosporin A dengan cukup baik.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) dan mikofenolat mofetil

Saat ini, upaya sedang dilakukan untuk menggunakan imunosupresan baru dalam nefrologi - takrolimus dan mikofenolat mofetil.

Tacrolimus (FK-506) adalah penghambat kalsineurin, yang mekanisme kerjanya mirip dengan siklosporin A, secara relatif selektif menekan sel T-helper CD4; mungkin menekan pelepasan sitokin agak lebih kuat; efek penghambatan pada produksi faktor permeabilitas vaskular tidak dapat dikesampingkan. Dalam sebuah percobaan, pemberian FK-506 mencegah perkembangan nefritis autoimun pada tikus.

Takrolimus memiliki spektrum efek samping yang sama seperti siklosporin A: nefrotoksisitas akut dan kronis, neurotoksisitas, hipertensi, hiperlipidemia, peningkatan kadar kalium dan asam urat.

Mycophenolate mofetil, turunan asam mikofenolat, merupakan penghambat inosin monofosfat dehidrogenase yang menguras nukleotida guanidin dalam sel, secara selektif menghambat proliferasi limfosit T dan B, produksi antibodi, dan pembentukan limfosit T sitotoksik. Selain itu, menghambat glikosilasi molekul adhesi, yang dapat memengaruhi masuknya limfosit ke lokasi peradangan pada transplantasi yang ditolak. Obat ini terutama digunakan dalam transplantasi. Obat ini menekan proliferasi sel mesangial tikus dan manusia dalam kultur jaringan tanpa perkembangan nekrosis seluler atau apoptosis.

Mycophenolate mofetil menyebabkan sejumlah efek samping gastrointestinal yang serius: mual, muntah, diare, yang memerlukan pengurangan dosis obat atau bahkan penghentian pengobatan untuk glomerulonefritis. Leukopenia berkembang dengan frekuensi yang sama seperti saat meresepkan azathioprine. Risiko infeksi oportunistik meningkat.

Bentuk obat baru (Mayfortic), yang hanya larut dalam usus, menyebabkan lebih sedikit efek samping gastrointestinal dan membuka jalan bagi penggunaan obat ini secara lebih luas.

Pengamatan klinis glomerulonefritis masih sedikit. Dengan demikian, F. Schweda dkk. (1997) mencapai remisi selama pengobatan takrolimus pada seorang wanita muda dengan perubahan minimal pada glomerulus dan NS, yang resistan terhadap glukokortikoid dan siklosporin A, selama 20 bulan tanpa efek samping yang terlihat. M. Choi dkk. (1997) menggunakan mikofenolat mofetil untuk mengobati 8 pasien dengan sindrom nefrotik yang bergantung pada steroid atau siklosporin A (dengan dasar morfologi yang berbeda) - kondisinya membaik pada 6 pasien. Pengalaman terbesar diperoleh dalam uji coba terkontrol pada pasien dengan nefritis lupus proliferatif difus, di mana mikofenolat mofetil digunakan sebagai terapi supresif [Chan, 2000] atau pemeliharaan [Contreras, 2004]. Kesimpulan utama penelitian ini adalah bahwa mikofenolat mofetil sama efektifnya dengan siklofosfamid dalam menyebabkan remisi nefritis, tetapi meningkatkan kelangsungan hidup pasien karena jumlah komplikasi septik yang lebih rendah.

Regimen kombinasi untuk pengobatan glomerulonefritis

Di antara rejimen pengobatan gabungan, rejimen pengobatan yang paling umum adalah glukokortikoid dengan sitostatika dan apa yang disebut 4 komponen.

Glukokortikoid dalam kombinasi dengan berbagai sitostatika dapat diberikan secara oral, serta parenteral. Misalnya, terapi denyut nadi dengan metilprednisolon diberikan diikuti dengan pemberian prednisolon dan sitostatika secara oral, terapi denyut nadi dengan siklofosfamid dan metilprednisolon. Regimen terapi denyut nadi gabungan berikut digunakan: pada hari pertama, 800-1200 mg siklofosfamid dan 1000 mg metilprednisolon atau prednisolon diberikan secara intravena, pada dua hari berikutnya - hanya metilprednisolon atau prednisolon.

Regimen pengobatan unik dengan glukokortikoid dan sitostatika bergantian diusulkan oleh S. Ponticelli dkk. (1984). Selama 3 hari pertama bulan pertama pengobatan, metilprednisolon diberikan secara intravena (1000 mg), dalam 27 hari berikutnya, metilprednisolon diberikan secara oral setiap hari dengan dosis 0,4 mg/kg, yaitu 28 mg untuk berat badan 70 kg; selama bulan ke-2 pengobatan, pasien hanya mengonsumsi klorbutin dengan dosis yang sangat tinggi - 0,2 mg/kg x hari), yaitu 14 mg untuk berat badan 70 kg. Siklus 2 bulan ini diulang 3 kali; total durasi pengobatan adalah 6 bulan.

[ 53 ], [ 54 ]

Terapi enam bulan dengan metilprednisolon dan klorbutin (rejimen PONTICELLI)

A. Bulan 1, 3, 5

Metilprednisolon - 1000 mg intravena selama 3 hari, diikuti dengan pemberian prednisolon oral, 0,5 mg/kg/hari) - selama 27 hari.

B. Bulan ke 2, 4, 6

Klorbutin - 0,2 mg/kg/hari) - selama 30 hari

Rekomendasi:

Metilprednisolon intravena - dosis dapat dikurangi menjadi 500 mg per denyut pada pasien dengan berat badan kurang dari 50 kg.

Klorbutin - dosis harus dikurangi menjadi 0,1 mg/kg/hari) jika kadar leukosit kurang dari 5000 sel/mm3 ^dan dihentikan sepenuhnya jika kadarnya kurang dari 3000 sel/ ^mm3.

Modifikasi yang mungkin

Klorbutin diindikasikan pada dosis 0,1 mg/kg per hari:

• pada pria muda untuk mencegah azoospermia;
• pada pasien yang mengalami leukopenia setelah 1 bulan pengobatan.

Pada tahun 1968, P. Kincaid-Smith mengusulkan penggabungan imunosupresan (prednisolon dan sitostatika) dengan antikoagulan (heparin diikuti dengan penggantiannya dengan warfarin) dan agen antiplatelet (dipiridamol 400 mg/hari) dalam pengobatan glomerulonefritis yang berkembang pesat. Kemudian, kombinasi tersebut disebut skema 4 komponen. Skema serupa juga digunakan, di mana klorbutin diresepkan sebagai pengganti siklofosfamid. Selain itu, skema yang dimodifikasi diusulkan: prednisolon dengan dosis 60 mg/hari, azatioprin 2 mg/kg x hari), dipiridamol 10 mg/kg x hari), heparin dengan dosis yang menyebabkan waktu trombin berlipat ganda diresepkan selama 8 minggu. Kemudian, selama satu tahun, pengobatan glomerulonefritis dilanjutkan dengan azatioprin dan dipiridamol dalam dosis yang sama, dan heparin diganti dengan fenilin (dalam dosis yang menyebabkan waktu protrombin menjadi dua kali lipat). Regimen serupa tanpa prednisolon direkomendasikan.

Pada beberapa pasien dengan gagal ginjal yang progresif lambat, pengobatan agresif dengan kortikosteroid dan/atau sitostatika dapat memperbaiki fungsi ginjal. Namun, pasien dengan gagal ginjal lebih sensitif terhadap efek samping imunosupresan. Oleh karena itu, pengobatan glomerulonefritis harus digunakan hanya jika ada kemungkinan perbaikan yang nyata.