Pengobatan glomerulonefritis

Pengobatan glomerulonefritis menetapkan tugas berikut:

• untuk menilai seberapa hebat aktivitas dan probabilitas perkembangan giok dan apakah mereka membenarkan risiko penerapan efek terapeutik tertentu;
• Mencapai perkembangan kerusakan ginjal secara terbalik (idealnya - pemulihan lengkap);
• menghentikan perkembangan giok atau setidaknya memperlambat laju peningkatan gagal ginjal.

Pengobatan etiologi glomerulonefritis

Perkembangan balik kerusakan ginjal dapat dicapai terutama melalui pendekatan etiologi terhadap pengobatan, namun pengobatan glomerulonefritis ini hanya mungkin dilakukan pada beberapa pasien. Pengobatan etiologi adalah penggunaan antibiotik pada nefritis pasca-streptokokus dan nefritis yang terkait dengan endokarditis infark subakut; obat antiviral untuk glomerulonefritis terkait virus; pengobatan spesifik sifilis dan malaria, nefritis paratuberkulosis dengan pelepasan kompleks imun dan penyembuhan lengkap; pengangkatan tumor pada sindrom nefrotik paraneoplastik; penghentian penggunaan obat yang tepat yang menyebabkan nefritis obat; pantang tetap dalam nefritis alkoholik, pengecualian faktor alergi pada nefritis atopik.

Kemungkinan pengembangan balik dengan eliminasi tepat waktu faktor etiologis cukup nyata, sebagaimana dibuktikan oleh pengamatan pasien dengan nefritis yang disebabkan oleh endokarditis infark subakut, nefritis paraneoplastik, IgA nefritis paratuberkulosis, dan lain-lain.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Pengobatan patogenetik glomerulonefritis

Untuk menyebabkan perkembangan glomerulonefritis secara terbalik, untuk menghentikan atau memperlambat kemajuannya, pengobatan patogenetik glomerulonefritis, yang ditujukan pada patogenesis ini atau hubungan patogenesis lainnya: proses kekebalan, pembengkakan, koagulasi intravaskular. Sampai batas tertentu, terapi antihipertensi juga berlaku untuk terapi patogenetik, dan dalam beberapa kasus juga terapi diuretik.

Sebagian besar dana terapi patogenetik dari nefritis ( glukokortikoid, agen sitotoksik, termasuk selektif, heparin, plasmapheresis) memiliki berbagai macam tindakan yang mengganggu dalam proses homeostasis sering menyebabkan komplikasi parah, yang memungkinkan untuk memanggil metode mereka pengobatan "aktif" atau "agresif" nefritis. Tujuan terapi aktif ditunjukkan pada tahap nefritis, ketika peran proses imunoinflamasi atau proses koagulasi intravaskular dalam perkembangan penyakit terbukti.

Evaluasi kompleks manifestasi klinis dan gambaran morfologi penyakit merupakan pendekatan optimal untuk menentukan tingkat aktivitas proses dan tingkat keparahan nefrosklerosis.

Pengobatan glomerulonefritis adalah sebagai berikut:

• Dengan glomerulonefritis aktivitas tinggi, terutama glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik, diperlukan terapi imunosupresif. Hanya dengan adanya kontraindikasi terhadap terapi aktif atau ketidakmungkinan melakukan hal itu dengan alasan apapun terbatas pada perawatan simtomatik, serta pengangkatan penghambat ACE dan statin;
• dengan sindrom nefrotik pertama yang timbul, terutama tanpa hematuria dan hipertensi, pengobatan glomerulonefritis dengan glukokortikoid ditunjukkan. Pada kambuhan selanjutnya, pengobatan dimulai dengan glukokortikoid (jika episode pertama pengobatan dengan glukokortikoid efektif), maka sitostatika atau siklosporin diresepkan;
• dengan bentuk progresif nefritis (dengan peningkatan cepat pada tingkat kreatinin), dosis besar glukokortikoid dan sitostatika diberikan di dalam dan / atau dalam bentuk pulsa;
• untuk nefritis laten dengan proteinuria> 1 g / hari ACE inhibitor ditunjukkan;
• Tidak ada taktik seragam untuk bentuk hematuris (lihat "Pengobatan Nefropati IgA").

Saat ini, kelompok obat berikut digunakan untuk mengobati nefritis: glukokortikoid, obat sitotoksik, penghambat ACE, antikoagulan, antiaggregants, obat penurun lipid; Dalam beberapa situasi, metode "imunosupresi" mekanis - plasmapheresis - sangat penting.

Glukokortikoid dan pengobatan glomerulonefritis

Glukokortikoid selama beberapa dekade tetap menjadi salah satu sarana utama terapi patogenetik nefritis.

Mekanisme kerja

Glukokortikoid memiliki efek antiinflamasi dan imunosupresif, mengganggu, di satu sisi, dengan fungsi semua sel inflamasi dan pembentukan faktor humoral peradangan, dan di sisi lain - pada respons kekebalan tubuh, dan lebih banyak di seluler daripada di humoral.

Mekanisme utama aksi glukokortikoid, yang menyebabkan penekanan respons inflamasi dan respons imun, adalah:

• redistribusi sel inflamasi dan sistem kekebalan tubuh dari aliran darah ke organ lain dari sistem kekebalan tubuh, yang mengurangi masuknya mereka ke dalam fokus inflamasi dan dengan demikian menghambat perkembangan reaksi inflamasi;
• penghambatan produksi banyak mediator yang terlibat dalam ketekunan dan respon imun dan peradangan (sitokin, metabolit asam arakidonat, radikal oksigen aktif, enzim proteolitik, dll), serta mengurangi sensitivitas terhadap mediator ini sel-sel inflamasi dan kekebalan (penghambatan sintesis reseptor membran untuk sitokin, meningkatkan produksi antagonis reseptor, dll.).

Pengaruh pada reaksi inflamasi

Glukokortikoid mengganggu pada semua tahap respon inflamasi. Tingkat aktivitas anti-inflamasi glukokortikoid terkait dengan konsentrasinya di tempat peradangan, dan oleh karena itu tergantung pada dosis dan rute pemberian.

Glukokortikoid mengganggu adhesi neutrofil manusia pada endotel kapiler, menghambat masuknya makrofag, mempengaruhi fungsi blok pembebasan mereka sitokin (IL-1, IL-6, TNF-alpha, dan lain-lain.) Dan menghambat produksi makrofag tertentu enzim proteolitik (kolagenase, elastase, aktivator plasminogen); Pada saat yang sama, glukokortikoid menghambat aktivitas antitumor dan antimikroba makrofag.

Selain itu, bila diberikan secara intravena pada dosis tinggi, glukokortikoid mengubah struktur kimia membran basal glomeruli dengan penurunan proteinuria berikutnya.

Efek pada respon imun

Pada manusia, glukokortikoid menyebabkan limfopenia sementara, menekan penyajian makrofag oleh antigen ke sel T, aktivasi limfosit-T (akibat penurunan produksi IL-2) - penolong, supresor, dan subpopulasi sitotoksik.

Berbeda dengan sel T, sel B kurang peka terhadap glukokortikoid. Efek glukokortikoid pada produksi antibodi tergantung pada dosis: rendah tidak mempengaruhi, sementara yang tinggi dapat mengurangi tingkat imunoglobulin (dengan menekan aktivitas pembantu T).

Bila diberikan secara intravena pada dosis tinggi, glukokortikoid memberikan efek yang lebih nyata pada sel T: menekan produksi sejumlah sitokin yang meningkatkan permeabilitas membran basal glomerulus; pengurangan permeabilitas vaskular yang disebabkan oleh kompleks imun.

Dari sudut pandang klinis, penting untuk diingat bahwa dosis rendah glukokortikoid diperlukan untuk menekan migrasi leukosit ke tempat peradangan dan respon imun seluler, dan dosis glukokortikoid yang lebih tinggi diperlukan untuk menekan aktivitas fungsional leukosit dan kekebalan humoral.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikasi untuk pengangkatan glukokortikoid pada nefritis

Indikasi umum untuk penunjukan glukokortikoid pada nefritis adalah:

• ditandai aktivitas ginjal;
• adanya sindrom nefrotik tanpa hipertensi dan hematuria berat (perubahan glomerulus minimal secara morfologis, nefritis mesangioproliferatif dan membran).

Pengobatan kurang menjanjikan untuk glomerulosklerosis segmental fokal, mesangiocapillary glomerulonephritis dan glomerulosklerosis difus pada hasil dari setiap varian glomerulonefritis.

Indikasi khusus untuk varian morfologis klinico-morfologis glomerulonefritis akan dipertimbangkan di bawah ini.

Metode (skema) terapi glukokortikoid pada nefritis

Ada berbagai cara (mode) penggunaan glukokortikoid untuk glomerulonefritis. Untuk mencapai konsentrasi yang efektif dari glukokortikoid dalam bidang peradangan kekebalan tubuh dan edema pada jaringan ginjal di mana aliran darah berkurang secara signifikan, 2 modus efektif pemberian glukokortikoid - panjang pemerintahan sehari-hari dosis tinggi dan cukup tinggi glukokortikoid (prednisolon) dalam hati dan intravena dosis ultrahigh (disebut pulsa) glukokortikoid (methylprednisolone atau prednisolone).

Asupan harian prednisolon dosis tinggi

Bergantung pada beratnya glomerulonefritis, prednisolon dalam dosis tinggi [1-2 mg / kghsut] selama 1-2 bulan] dapat diberikan secara oral dalam 2-3 dosis (bagian utama pada pagi hari) atau sekali di pagi hari. Pada kasus pertama, dengan pemberian prednisolon fraksional, kontrol inflamasi renal yang lebih baik tercapai, namun efek samping yang lebih cepat lebih mungkin terjadi dan lebih terasa. Oleh karena itu, beberapa penulis merekomendasikan pada kesempatan pertama (tanda klinis perbaikan) untuk mentransfer pasien dari yang fraksional ke satu kali masuk. Kemudian, ketika efek positif tercapai, dosis harian perlahan-lahan dikurangi ke tingkat dukungan serendah mungkin.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Mengonsumsi prednisolon dosis tinggi setiap hari

Saat mengkonsumsi glukokortikoid dalam sehari jauh lebih sedikit daripada asupan harian, fungsi sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal ditekan. Dalam kasus ini, dosis prednisolon, yang dikonsumsi pasien setiap hari setiap pagi, setara dengan dosis harian ganda asupan harian. Metode ini paling sering digunakan dalam praktik pediatrik, kurang sering pada orang dewasa. Khasiat mendekati skema konvensional, namun efek sampingnya kurang umum, anak-anak tidak mengalami retardasi pertumbuhan. Regimen bolak-balik ini terutama ditunjukkan untuk terapi pemeliharaan.

Terapi pulpa dengan methylprednisolone

Untuk segera mencapai konsentrasi glukokortikoid yang sangat tinggi dalam plasma darah, pulsa intravena metilprednisolon telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengobati krisis rejeksi allograft ginjal. Jumlah komplikasi, sebagai aturan, kecil. Pendekatan serupa digunakan untuk mengobati glomerulonefritis progresif cepat dengan semilunium dan bentuk glomerulonefritis parah lainnya, yang terjadi tanpa pembentukan semilunium (misalnya glomerulonefritis proliferatif difus pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik). Prosedur ini terdiri dari infus intravena selama 20-40 menit 0,5-1,5 g metilprednisolon (atau prednisolon, yang kurang efektif dalam situasi ini), yang diulang 2 kali lagi pada hari-hari berikutnya untuk mencapai dosis total 3-4 g obat . Dengan pengalaman hampir 30 tahun menggunakan metode pengenalan glukokortikoid ini (sejak 1977), kami menganggapnya sebagai cara yang relatif aman untuk segera mengendalikan radang glomeruli yang berat. Metode ini dikontraindikasikan pada pasien dengan hipertensi berat, serta dengan miokarditis atau kardiomiopati berat.

Terapi suportif

Setelah menjalani pengobatan dengan dosis tinggi (paling sering dalam 2 bulan), dosisnya berkurang (biasanya dalam periode yang sama, dan dengan penyakit sistemik lebih lambat) sampai dosis pemeliharaan (10-20 mg / hari). Waktu terapi pemeliharaan ditentukan secara empiris, biasanya 2 bulan, kadang-kadang (terutama dengan glomerulonefritis yang terkait dengan penyakit sistemik), terapi perawatan yang lebih lama diperlukan, bahkan untuk beberapa tahun, dengan pemberian obat setiap hari menyebabkan lebih sedikit efek samping daripada terapi glukokortikoid setiap hari, pada termasuk bila dosis glukokortikoid untuk terapi bolak-balik 2-3 kali lebih tinggi daripada asupan harian. Dalam hal ini, taktik terapi pemeliharaan glukokortikoid terbaik adalah mengurangi dosis harian ke tingkat serendah mungkin, dan kemudian beralih ke rejimen bergantian dengan menggunakan asupan harian 2 kali lipat.

Jika menekan aktivitas glomerulonefritis atau mempertahankan fungsi ginjal normal, diperlukan dosis glukokortikoid dosis tinggi yang tidak dapat diterima, jika efek samping terapi glukokortikoid muncul dengan cepat, disarankan untuk meresepkan obat sitotoksik. Hal ini memungkinkan penggunaan dosis glukokortikoid yang lebih kecil dan dengan demikian mengurangi risiko efek samping.

Efek samping glukokortikoid

Efek samping dari glukokortikoid dapat terjadi dengan cepat (euforia, depresi, insomnia, meningkatkan nafsu makan, kortikosteroid psikosis, retensi cairan, penurunan toleransi glukosa), dan beberapa saat setelah awal pengobatan (obesitas, miopati, striae, atrofi kulit, hirsutisme, katarak, gangguan pertumbuhan , diabetes steroid, osteoporosis, nekrosis aseptik dan patah tulang, infeksi jerawat dan oportunistik). Yang pertama hilang setelah penghapusan terapi glukokortikoid, yang terakhir dapat bertahan dalam waktu lama.

Penghapusan glukokortikoid yang tiba-tiba setelah penerimaan lama mereka mengarah pada krisis adrenal yang mengancam jiwa. Tanda-tanda krisis adrenal yang akan datang termasuk malaise, demam, otot dan sakit kepala, berkeringat dan hipotonia dengan tungkai hangat karena dilatasi pembuluh darah perifer.

Obat sitostatik (sitotoksik) dan pengobatan glomerulonefritis

[22], [23], [24], [25]

Agen alkilasi (siklofosfamid dan klorobutin)

Cyclophosphamide (CFA) dan chlorbutin adalah senyawa alkylating yang diserap ke dalam usus saat tertelan, dan kemudian diubah menjadi metabolit aktif di hati. Mekanisme utama aksi metabolit ini adalah penautan silang asam nukleat, yang mengganggu proses transkripsi informasi yang diperlukan untuk sintesis protein dan, oleh karena itu, pembelahan sel.

[26], [27]

Cyclophosphamide

Waktu paruh siklofosfamid adalah 6 jam, dan memperpanjang dengan simultan allopurinol. Dalam dosis sangat tinggi, siklofosfamid menghambat pembelahan semua sel dalam tubuh, dan secara klinis merupakan konsekuensi paling penting dari penekanan sumsum tulang. Ketika tertelan pada dosis yang mengurangi tingkat sel darah putih menjadi 3000 (jumlah neutrofil adalah 1500 sel / μl), respon imun terhadap antigen baru (dimediasi oleh sel T dan B) ditekan. Dalam dosis ini, siklofosfamid kurang berpengaruh pada peradangan, dapat menekan proliferasi fibroblas dan dengan demikian perkembangan fibrosis, namun efek utamanya adalah penekanan sistem kekebalan tubuh.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Mengambil siklofosfamid di dalamnya

Cyclophosphamide diambil secara oral biasanya dengan dosis 2-2,5 mg / (kilogram). Dengan kerusakan parah pada ginjal (dengan jenis glomerulonefritis progresif cepat) dengan vaskulitis sistemik dapat dimulai dengan dosis 3,5-4 mg / kghsut). Diasumsikan bahwa jumlah leukosit dalam darah perifer berkurang menjadi sekitar 3.500 sel / μl (tapi tidak kurang dari 3000 sel / μl), sedangkan jumlah neutrofil harus 1000-1500 sel / μl. Jumlah sel darah putih menurun dalam beberapa hari atau minggu. Selama periode induksi imunosupresi ini, sangat penting untuk memeriksa jumlah leukosit dalam darah perifer setidaknya setiap hari sehingga jika jumlah sel darah putih menurun di bawah tingkat yang dapat diterima, dosis obat dapat dikurangi atau dibatalkan.

Karena stabilisasi tingkat leukosit, kandungannya harus dipantau setidaknya sekali dalam 2 minggu. Seiring waktu, dosis siklofosfamid, yang diperlukan untuk mempertahankan leukosit pada tingkat yang tepat, harus dikurangi. Jika prednisolon diresepkan bersamaan dengan siklofosfamid (yang melindungi sumsum tulang dari penekanan), maka dengan penurunan dosis prednisolon, perlu mengurangi dosis siklofosfamid.

Efek samping pengobatan siklofosfamid

Efek samping dalam pengobatan siklofosfamid mungkin jangka pendek, menghilang setelah penghentian pengobatan (mual, muntah, diare, alopecia dan infeksi berkembang pada periode leukopenia), dan jangka panjang (kegagalan gonad dengan probabilitas infertilitas berikutnya, apa yang perlu untuk memperingatkan pasien, sistitis hemoragik, teratogenik efek, tumor dan infeksi kronis). Dengan dosis kumulatif hingga 200 mg / kg, kejadian efek samping yang parah kecil, namun meningkat secara signifikan dengan dosis kumulatif di atas 700 mg / kg. Dalam hal ini, ketika menentukan pengobatan jangka panjang pasien siklofosfamid (terutama pria muda), perlu memberi tahu mereka tentang kemungkinan komplikasi. Pada dosis yang sangat tinggi, pengembangan sindrom sekresi ADH yang tidak adekuat dimungkinkan dilakukan.

Terapi pulsa intravena siklofosfamid

Kelompok nephrologists, yang dipimpin oleh J. Balow dan A. Steinberg (Institut Kesehatan Nasional, Amerika Serikat), diusulkan pada awal tahun 1980 untuk pengobatan pasien dengan lupus glomerulonefritis sebuah "terapi pulsa" siklofosfamid, yang saat ini dianggap sangat efektif dan Pada saat yang sama memiliki lebih sedikit efek samping daripada konsumsi siklofosfamid konvensional. Dosis 0,5-2,0 g / m ^{2 dari} permukaan tubuh digunakan, menyebabkan penurunan jumlah sel darah putih sampai maksimum 2000-3000, yang terjadi antara 8-12 hari, kemudian sel darah putih kembali normal kira-kira pada tanggal ke-3. Minggu. Pulsa digunakan setiap 3 bulan, durasi pengobatannya 2 tahun atau lebih. Ditemukan bahwa frekuensi komplikasi dari kandung kemih dalam mode ini (1 pulsa dalam 3 bulan) berkurang secara signifikan. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa lamanya kontak metabolit toksik siklofosfamid dengan dinding kandung kemih berkurang menjadi sekitar 36 jam setiap 3 bulan dan dosis total obat selama 3 bulan ini juga menurun. Infeksi, baik yang parah maupun yang kurang parah (misalnya herpes zoster), terus diamati, terutama pada periode penurunan jumlah leukosit maksimal. Masalah serius tetap amenore, meskipun frekuensinya sedikit menurun (45% bukan 71%, yang diamati dengan terapi oral yang berkepanjangan).

Pada tahun-tahun berikutnya, rezim baru untuk penggunaan siklofosfamid diusulkan di pusat kami dan di beberapa pusat lainnya, khususnya, peningkatan denyut nadi hingga 1 kali per bulan pada fase awal terapi dalam pengobatan lupus dan juga glomerulonefritis idiopatik kronis. Efektivitas pengobatan bisa dinilai tidak lebih awal dari 6 bulan. Jika ada tanda-tanda perbaikan, lanjutkan pengobatan dengan glomerulonefritis selama 3 bulan lagi; Di masa depan - jika perlu untuk melanjutkan perawatan, istirahat antara pulsa harus ditingkatkan hingga 2-3 bulan. Risiko terkena efek samping tergantung pada dosis total obat.

Saat melakukan terapi pulsa dengan siklofosfamid, syarat berikut harus dipenuhi:

• untuk mencegah penekanan sumsum tulang yang parah, dosis obat harus sesuai dengan tingkat GFR, karena metabolit siklofosfamid diekskresikan oleh ginjal (obat diberikan secara intravena dalam 150-200 ml larutan natrium klorida isotonik selama 30-60 menit):
  • pada CF normal, 15 mg / kg berat badan pasien (atau sekitar 0,6-0,75 g / m ² luas permukaan tubuh);
  • dengan CF kurang dari 30 ml / menit - 10 mg / kg (atau sekitar 0,5 g / m ² ).
• kontrol ketat jumlah leukosit pada hari ke 10 dan 14 setelah terapi pulsa diperlukan: dengan penurunan jumlah leukosit <2000, mengurangi dosis berikutnya sebesar 25%, dengan jumlah leukosit> 4000 - meningkatkan dosis berikutnya siklofosfamid oleh 25% (sampai 1 g / m ² );
• untuk mencegah mual dan muntah merekomendasikan antagonis reseptor serotonin: serucal 10 mg 3 kali sehari, ondansetron 4-8 mg secara oral 3-4 kali setiap 4 jam (alternatifnya - Navoban atau Latran); dapat dikombinasikan dengan dosis tunggal 10 mg deksametason di dalam;
• untuk mencegah efek toksik dari metabolit siklofosfamid pada mukosa kandung kemih: kemih stimulasi frekuensi (konsumsi tinggi di dalam cairan) dan menerima mesna menghubungkan kandung kemih metabolit toksik (4 kali setiap 3 jam, dosis total sesuai dengan 80% dari dosis siklofosfamid).

Dengan bantuan metode pemodelan matematis, tanda-tanda prognostik terungkap yang memungkinkan kepekaan pasien terhadap terapi dengan dosis siklofosfamid ultra-tinggi, sehingga menghindari pemberian imunosupresan yang tidak dapat dibenarkan. Hasil analisis yang dilakukan pada 44 pasien dengan glomerulonefritis, menunjukkan bahwa:

• pengobatan glomerulonefritis dengan dosis ultra-tinggi siklofosfamid secara memuaskan menoleransi mayoritas (89%) pasien dengan glomerulonefritis kronis;
• Pada akhir pengobatan, efek positif dicatat pada hampir 50% pasien yang sebelumnya resisten terhadap terapi imunosupresif oral;
• Hasil jangka panjang yang baik dapat diharapkan pada pasien dengan kadar kreatinin normal dan durasi penyakit tidak lebih dari 2 tahun. Prakiraan akurasi (terutama pada pembatasan kadar kreatinin meningkat dan lebih dari 2 tahun sakit) meningkat selama biopsi ginjal: efisiensi yang lebih tinggi dapat diasumsikan dengan MN dan MPGN uh, lebih rendah - dengan glomerulosklerosis segmental fokal, dan sclerosing glomerulonefritis perwujudan. Namun, tingkat aktivitas proses imunoinflamasi sangat penting: untuk semua varian morfologi, tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi dengan indeks aktivitas morfologi yang tinggi;
• untuk mencapai efek (pada pasien yang berpotensi peka terhadap siklofosfamid), pengobatan jangka panjang dengan glomerulonefritis (minimal 6,0 g siklofosfamid selama 6 bulan atau lebih) diperlukan. Perlakuan yang tidak memadai secara tajam memperburuk prognosis, terutama dengan peningkatan kadar kreatinin;
• respon positif pasien sampai akhir masa pengobatan (remisi lengkap atau parsial) - sebuah indikator prognosis jangka panjang yang baik;
• Tidak adanya jawaban segera membuat prognosis yang baik tidak mungkin terjadi.

Klorbutin

Tetapkan dosis 0,1-0,2 mg / kght). Waktu paruh adalah 1 jam; itu benar-benar dimetabolisme. Chlorobutin bertindak lebih lambat daripada siklofosfamid, dan penekanan sumsum tulang yang terkait berkembang kurang cepat dan lebih sering reversibel. Efek sampingnya meliputi gangguan gastrointestinal dan insufisiensi gonad. Efek samping yang lebih jarang adalah fibrosis paru, kejang kejang, dermatitis dan kerusakan hati beracun. Tumor berkembang lebih jarang daripada saat diobati dengan siklofosfamid.

Pada pria muda, siklofosfamid lebih disukai (kurang gonadotoksik dibandingkan klorbutin) dengan dosis <2 mg / (kilogram); pada wanita dan pria lanjut usia - chlorbutin (indung telur kurang sensitif terhadap efek toksik obat alkilasi) dengan dosis 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolit dan pengobatan glomerulonefritis

[38], [39], [40]

Azathioprin

Azathioprine, analog dari dasar purin hipoksantin, adalah turunan dari 6-merkaptopurin. Metabolites azathioprine menghambat enzim yang dibutuhkan untuk sintesis DNA, sehingga menekan respon imun yang memerlukan pembelahan sel. Azathioprine diambil dalam dosis 1-3 mg / mg / kght), dan dosisnya dipilih sedemikian rupa sehingga mempertahankan sejumlah leukosit dalam darah tidak kurang dari 5000 sel / μl. Efek samping utamanya adalah penekanan sumsum tulang, terutama neuropati dengan perkembangan infeksi. Komplikasi lainnya meliputi anemia, trombositopenia, hepatitis, dermatitis, stomatitis, alopecia, gangguan saluran cerna dan peningkatan risiko pengembangan tumor, terutama kanker kulit dan limfoma.

Secara umum, jika dibandingkan dengan siklofosfamid, azatioprin kurang aktif dalam peradangan ginjal, namun menyebabkan lebih sedikit komplikasi serius. Pada pasien dengan tanda-tanda gagal ginjal, azathioprine tidak dianjurkan untuk diberikan bersamaan dengan allopurinol, yang menghambat inaktivasinya.

[41], [42], [43], [44],

Pemberian imunosupresan selektif dan pengobatan glomerulonefritis

Cyclosporine A

Ciclosporin A - polipeptida siklik asal jamur - disintesis pada tahun 1980. Dihilangkan dari tubuh oleh hati melalui saluran empedu. Efek siklosporin A pada respon imun adalah karena penekanan aktivitas T-helper tidak hanya pada saat presentasi antigen, tetapi juga produksi interleukin-2, proliferasi sel T sitotoksik, dan secara tidak langsung (melalui penghambatan sel T) aktivasi sel B. Pada respon antibodi yang sudah dikembangkan, siklosporin A tidak berpengaruh.

Pengalaman terbesar dengan siklosporin A telah terakumulasi dalam transplantasi ginjal. Dalam beberapa tahun terakhir, ini telah digunakan untuk pengobatan sindrom nefrotik steroid-tahan, dengan dosis rendah yang ditentukan untuk mencegah efek nefrotoksik dibandingkan dengan transplantasi ginjal. Menurut beberapa data, tidak seperti pasien dengan transplantasi ginjal, efektivitas siklosporin A pada pasien dengan glomerulonefritis tidak begitu jelas terkait dengan konsentrasi obat dalam plasma darah.

Cyclosporin A mungkin merupakan pengobatan alternatif untuk pasien dengan glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik steroid atau sindrom steroid. Terutama, ini adalah pasien dengan perubahan minimal (lipoid nephrosis) dan glomerulosklerosis fokal-segmental, pada patogenesis yang memainkan peran hiperproduksi limfokin, ditekan oleh siklosporin A.

Frekuensi hasil positif pengobatan adalah pada perubahan minimal sekitar 80%, dengan FSGS - 50%. Dalam pengamatan kami, pengobatan dengan glomerulonefritis dengan siklosporin A disertai remisi pada 20 dari 25 pasien dengan steroid-dependent dan steroid-resistant nephrotic syndrome.

Sebelum pengobatan, perlu melakukan biopsi ginjal : sklerosis interstisial, atrofi kanal atau lesi vaskular mengganggu pemberian siklosporin A. Pada pasien yang berusia lebih dari 60 tahun, obat ini meningkatkan risiko pengembangan tumor.

Dosis awal siklosporin A per hari untuk orang dewasa adalah 2,5-5 mg / kg, untuk anak-anak - 6 mg / kg. Bergantung pada morfologi glomerulonefritis, penurunan proteinuria biasanya diamati dalam 1-3 bulan. Tingkat siklosporin A dalam darah tidak selalu berkorelasi dengan keefektifan pengobatan, namun berguna untuk memantau kejernihan penggunaan obat tersebut kepada pasien dan mendeteksi kemungkinan interaksi siklosporin A dengan obat lain. Pengawasan wajib fungsi ginjal: meningkatkan tingkat kreatinin sebesar 30% dalam kaitannya dengan awal memerlukan pengurangan dosis siklosporin A sebesar 30-50%.

Efek samping yang paling serius adalah nefrotoksisitas, yang tergantung pada dosis dan biasanya reversibel, dan perkembangan hipertensi, yang berhubungan dengan kejang arteriol glomerulus aferen.

Efek samping lainnya adalah hipertrikosis, hipertrofi gingiva (dengan azitromisin, dan mungkin metronidazol).

Nefrotoksisitas siklosporin dengan pemberian jangka panjangnya seringkali sulit dilakukan secara klinis. Terus menerus menerima siklosporin untuk 12-38 bulan disertai dengan peningkatan yang signifikan dari fibrosis tubulo-interstitial, dengan berat di biopsi berulang berkorelasi dengan jumlah segmental glomerular sclerosis di biopsi pertama, tingkat kreatinin dalam waktu yang pertama dari biopsi, dan dosis siklosporin melebihi 5 , 5 mg / kg per hari. Perkembangan nefrotoksisitas dapat secara klinis tidak terlihat, karena tidak ada korelasi langsung antara tingkat keparahan kerusakan struktural dan keadaan fungsi ginjal. Untuk mencegah nefrotoksisitas diperlukan asupan cairan dan pengusiran sejauh mungkin, obat nefrotoksik lain, terutama NSAID, seperti pada pasien dengan hipovolemia prostaglandin blokade secara dramatis dapat mengganggu aliran darah ginjal.

Setelah penghapusan siklosporin A, kambuhan sindrom nefrotik dan sindrom non-ritmik steroid-dependent bisa menjadi siklosporin A-dependent. Namun, pasien dengan komplikasi terapi steroid mentolerir siklosporin A cukup baik.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) dan mycophenolate mofetil

Saat ini, upaya dilakukan untuk menerapkan imunosupresan baru pada nefrologi - tacrolimus dan mycophenolate mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - penghambat kalsineurin, oleh mekanisme aksi mendekati siklosporin A, yang secara relatif selektif menekan T-helper CD4; mungkin, agak menekan pelepasan sitokin; Ada kemungkinan bahwa efek penghambatan pada produksi faktor permeabilitas vaskular tidak dikecualikan. Dalam percobaan tersebut, pengenalan FK-506 mencegah pengembangan nefritis autoimun pada tikus.

Tacrolimus memiliki spektrum yang sama dengan banyak efek samping seperti siklosporin A: nefrotoksisitas akut dan kronis, neurotoksisitas, hipertensi, hiperlipidemia, peningkatan kadar kalium dan asam urat.

Mikofenolat mofetil, turunan asam mikofenolat - inhibitor inosin monofosfat dehidrogenase, menghabiskannya nukleotida guanidin dalam sel, selektif menghambat proliferasi T dan B-limfosit, produksi antibodi dan pembentukan limfosit T sitotoksik. Selain itu, ini menghambat glikosilasi molekul perekat, yang dapat mempengaruhi masuknya limfosit ke dalam fokus peradangan pada transplantasi yang tidak menentu. Terapan terutama dalam transplantasi. Menekan proliferasi sel mesangial tikus dan manusia dalam kultur jaringan tanpa perkembangan nekrosis sel atau apoptosis.

Mofetil Mycophenolate menyebabkan sejumlah efek samping serius dari saluran gastrointestinal: mual, muntah, diare - karena itu perlu untuk mengurangi dosis obat atau bahkan untuk membatalkan pengobatan glomerulonefritis. Leukopenia berkembang dengan frekuensi yang sama dengan penunjukan azathioprin. Risiko berkembangnya infeksi oportunistik semakin meningkat.

Bentuk obat baru (myforth), hanya bisa larut di usus, menyebabkan lebih sedikit efek samping pada bagian saluran cerna dan membuka jalan bagi penggunaan obat ini lebih luas.

Pengamatan klinis dengan glomerulonefritis masih sedikit. Jadi, F. Schweda dkk. (1997) mencapai remisi dengan pengobatan tacrolimus pada wanita muda dengan sedikit perubahan glomeruli dan NS yang tahan terhadap glukokortikoid dan siklosporin A selama 20 bulan tanpa efek samping yang nyata. M. Choi dkk. (1997) menggunakan mycophenolate mofetil untuk pengobatan 8 pasien dengan steroid atau cyclosporin A-dependent nephrotic syndrome (dengan dasar morfologi berbeda) - kondisi membaik pada 6 pasien. Pengalaman terbesar diperoleh pada percobaan terkontrol pada pasien dengan lupus nefritis proliferatif difus, dimana mofetilamycophenolate digunakan sebagai terapi [Chan, 2000] atau pendukung [Contreras, 2004] yang luar biasa. Kesimpulan utama dari penelitian ini: mycophenolate mofetil sama efektifnya dengan siklofosfamid, hal ini menyebabkan remisi nefritis, namun meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien karena jumlah komplikasi septik yang lebih rendah.

Kombinasi pengobatan glomerulonefritis

Di antara rejimen pengobatan gabungan, rejimen pengobatan yang paling umum adalah glukokortikoid dengan sitostatika dan rejimen yang disebut 4 komponen.

Glukokortikoid dalam kombinasi dengan berbagai sitostatika dapat diberikan secara oral, serta secara parenteral. Misalnya, terapi pulsa dengan metilprednisolon diikuti asupan prednisolon dan sitostatika oral, terapi denyut nadi dengan siklofosfamid dan metilprednisolon. Skema terapi gabungan gabungan berikut digunakan: pada hari ke 1, 800-1200 mg siklofosfamid dan 1000 mg metilprednisolon atau prednisolon disuntikkan secara intravena, hanya metilprednisolon atau prednisolon dalam dua hari ke depan.

Skema penerimaan yang aneh dengan pergantian glukokortikoid dan sitostatika disarankan oleh S. Ponticelli et al. (1984). Selama 3 hari pertama pada bulan pertama pengobatan, metilprednisolon intravena (1000 mg) disuntikkan secara intravena, dan methylprednisolone setiap hari pada dosis 0,4 mg / kg untuk 27 hari berikutnya, mis. 28 mg dengan berat badan 70 kg; Selama 2 bulan pengobatan, pasien hanya menggunakan chlorobutin pada dosis yang sangat tinggi yaitu 0,2 mg / kgh. 14 mg dengan berat badan 70 kg. Siklus 2 bulan ini diulang 3 kali; total durasi pengobatan adalah 6 bulan.

[53], [54]

Terapi enam bulan dengan methylprednisolone dan chlorobutin ("Skema PONTICELLI")

A. Bulan 1, 3, 5 th

Methylprednisolone - 1000 mg intravena selama 3 hari dengan asupan prednisolon berikutnya melalui mulut, 0,5 mg / kghs) - selama 27 hari.

B. Bulan ke 2, 4, 6 th

Chlorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - dalam 30 hari

Rekomendasi:

Metilprednisolon intravena - dosis dapat dikurangi menjadi 500 mg per pulsa pada pasien dengan berat badan kurang dari 50 kg.

Hlorbutin - dosis harus dikurangi menjadi 0,1 mg / kghsut) di tingkat sel darah putih kurang dari 5000 sel / mm. ³ dan benar-benar dihapuskan pada tingkat kurang dari 3.000 sel / mm. ³.

Kemungkinan modifikasi

Chlorbutin ditunjukkan dalam dosis 0,1 mg / kg per hari:

• pada pria muda untuk mencegah azoospermia;
• Pada pasien yang setelah 1 bulan pengobatan dikembangkan leukopenia.

Pada tahun 1968 g. P.Kincaid-Smith mengusulkan untuk menggabungkan pengobatan imunosupresan progresif cepat glomerulonefritis (prednisone dan agen sitotoksik) dengan antikoagulan (heparin, diikuti oleh warfarin penggantinya) dan antiplatelet (dipyridamole 400 mg / hari). Nantinya, kombinasi ini disebut skema 4 komponen. Skema serupa juga digunakan, di mana chlorbutin digunakan sebagai pengganti siklofosfamid. Selain itu, disediakan skema dimodifikasi selama 8 minggu prednisolon 60 mg / hari, azathioprine 2 mg / kghsut) dipyridamole 10 mg / kghsut), heparin - pada dosis yang menyebabkan waktu trombin dua kali lipat. Kemudian, selama tahun terus pengobatan dengan azathioprine glomerulonefritis dan dipyridamole dalam dosis yang sama seperti heparin fenilinom diganti (pada dosis yang menyebabkan dua kali lipat dari waktu protrombin). Skema serupa direkomendasikan tanpa prednisolon.

Pada beberapa pasien dengan gagal ginjal progresif lambat, pengobatan agresif dengan kortikosteroid dan / atau sitostatika dapat memperbaiki fungsi ginjal. Pada saat bersamaan, pasien dengan insufisiensi ginjal lebih sensitif terhadap efek samping imunosupresan. Dalam hal ini, pengobatan glomerulonefritis harus digunakan hanya dengan kemungkinan realistis untuk mendapatkan perbaikan.