Penyakit Wilson-Conovalov - Patogenesis

Penyakit Wilson-Konovalov disebabkan oleh cacat genetik dalam sintesis seruloplasmin (oksidase tembaga) di hati, yang terkait dengan globulin a2. Pentingnya seruloplasmin adalah menjaga tembaga dalam darah dalam keadaan terikat. Tubuh menerima sekitar 2-3 mg tembaga per hari dengan makanan, sekitar setengah dari jumlah ini diserap di usus, masuk ke darah, mengikat seruloplasmin, dikirim ke jaringan dan termasuk dalam apoenzim tertentu.

Tembaga berperan dalam hematopoiesis, pembentukan tulang. Sejumlah kecil tembaga ditemukan dalam darah dalam bentuk terionisasi dan dikeluarkan melalui urin.

Bila sintesis seruloplasmin terganggu, kadar tembaga dalam darah yang tidak terkait dengan seruloplasmin meningkat, dan mulai mengendap di organ dan jaringan - hati, ginjal, otak, pankreas, dll. Hal ini difasilitasi oleh peningkatan penyerapan tembaga di usus, yang juga diamati pada penyakit ini. Akumulasi tembaga menekan aktivitas gugus sulfhidril enzim oksidatif, mengganggu respirasi jaringan, glikolisis, dan memiliki efek toksik pada otak.

Mekanisme genetik molekuler

Penyakit ini diwariskan secara resesif autosomal. Prevalensinya sekitar 1:30.000, dan frekuensi pembawa gen yang rusak adalah 1:90. Gen untuk penyakit Wilson terletak pada lengan panjang kromosom 13; gen ini telah diklon dan dipelajari. Gen ini mengkode ATPase pengangkut tembaga, yang mengikat 6 atom tembaga. Lokasi dalam sel dan fungsi pasti pembawa ini tidak jelas. Gen ini mungkin terlibat dalam ekskresi tembaga dengan empedu atau dalam pemindahannya ke seruloplasmin. Saat ini, lebih dari 25 mutasi gen yang berbeda telah diidentifikasi pada penyakit Wilson. Sebagian besar dari mutasi tersebut menyebabkan perubahan pada domain fungsional ATPase daripada pada daerah pengikatan tembaga. Pada banyak pasien, mutasi tersebut tidak dapat diidentifikasi. Ada asumsi bahwa dengan mutasi yang menyebabkan pelanggaran domain fungsional, penyakit ini memanifestasikan dirinya pada usia yang lebih dini. Pada sebagian besar pasien, mutasi pada setiap kromosom berbeda, sehingga sulit untuk menetapkan korespondensi antara fenotipe dan genotipe. Keragaman mutasi membuat studinya pada pasien individu untuk menetapkan diagnosis menjadi tidak tepat.

Analisis haplotipe, yang merupakan studi tentang alel penanda mikrosatelit yang terletak di dekat gen yang rusak pada kromosom 13, memainkan peran penting dalam menetapkan lokus gen ini. Akan tetapi, bahkan setelah kloning gen yang rusak, analisis ini tidak kehilangan signifikansinya dan digunakan untuk menyingkirkan penyakit Wilson pada saudara laki-laki dan perempuan pasien atau untuk menetapkan homozigositas atau heterozigositas mereka untuk gen yang rusak atau normal.

Hal ini penting karena pembawa heterozigot tidak mengembangkan penyakit tersebut. Ada hubungan antara haplotipe dan beberapa mutasi, yang dapat membantu mengidentifikasi mutasi baru.

Tikus LEC (Long-Evans Cinnamon) merupakan model alami untuk mempelajari penyakit Wilson. Tikus ini menunjukkan akumulasi tembaga yang signifikan di hati, kadar ceruloplasmin serum yang rendah, serta hepatitis akut dan kronis selama beberapa bulan pertama kehidupan. Perubahan ini dapat dicegah dengan penisilamin. Cacat genetik pada tikus inbred ini didasarkan pada penghapusan gen ATPase pengangkut tembaga, yang homolog dengan gen penyakit Wilson.

Pengurangan ekskresi tembaga melalui empedu pada penyakit Wilson, serta pada percobaan hewan, menyebabkan akumulasi tembaga dalam jumlah yang beracun di hati dan jaringan lainnya. Peroksidasi lipid mengakibatkan kerusakan mitokondria, yang dapat dikurangi dalam percobaan dengan vitamin E.

Biasanya, neonatus memiliki kadar tembaga hati yang meningkat secara signifikan dan kadar seruloplasmin serum yang menurun. Pada marmut neonatus, kadar tembaga jaringan dan kadar protein pengikat tembaga plasma segera menjadi serupa dengan kadar pada marmut dewasa. Tidak jelas apakah proses ini terkait dengan perubahan aktivitas gen penyakit Wilson.

Patomorfologi

Hati

Derajat perubahan pada jaringan hati dapat bervariasi - dari fibrosis periportal hingga nekrosis submasif dan sirosis nodular besar yang parah.

Pemeriksaan histologis menunjukkan degenerasi balon dan sel hati berinti banyak, akumulasi glikogen, dan vakuolisasi glikogen pada inti hepatosit. Infiltrasi lemak pada hepatosit merupakan ciri khas. Sel Kupffer biasanya membesar. Pada beberapa pasien, perubahan ini sangat jelas; badan Mallory terdeteksi, yang menyerupai gambaran morfologi hepatitis alkoholik akut. Pada beberapa pasien, perubahan pada hati yang merupakan ciri khas hepatitis kronis diamati. Perubahan histologis pada hati pada penyakit Wilson tidak bersifat diagnostik, tetapi deteksi perubahan di atas pada pasien muda dengan sirosis hati memungkinkan seseorang untuk mencurigai penyakit ini.

Metode pendeteksian tembaga dengan pewarnaan asam rubeanat atau rhodamin tidak dapat diandalkan karena tembaga terdistribusi tidak merata dan tidak ada pada nodus regeneratif. Akumulasi tembaga biasanya terjadi pada hepatosit periportal dan disertai dengan munculnya endapan lipofuscin atipikal.

Mikroskop elektron

Bahkan pada kasus tanpa gejala, vakuola autofagik dan mitokondria besar yang berubah terdeteksi. Infiltrasi lemak dapat dikaitkan dengan kerusakan mitokondria. Infiltrasi ruang antarsel dengan serat kolagen, serta sel hati terang dan gelap, dapat terlihat.

Kerusakan pada organ lain

Pada ginjal, perubahan lemak dan hidropik terdeteksi, begitu pula pengendapan tembaga di tubulus kontortus proksimal.

Cincin Kayser-Fleischer terbentuk oleh pengendapan pigmen yang mengandung tembaga dalam membran Descemet di sepanjang tepi permukaan posterior kornea.