Penyebab dan patogenesis emfisema paru

Pada tahun 1965, Eriksson menjelaskan tentang defisiensi a1-antitripsin. Pada saat yang sama, sebuah hipotesis diajukan tentang adanya hubungan antara perkembangan emfisema dan defisiensi a1-antitripsin. Dalam sebuah percobaan pada hewan, sebuah model emfisema paru direproduksi dengan memasukkan ekstrak enzim proteolitik dari tanaman ke dalam paru-paru.

Emfisema paru difus primer

Defisiensi genetik alfa1-antitripsin

Antitripsin A1 merupakan penghambat utama protease serin, yang meliputi tripsin, kimotripsin, elastase neutrofil, kalikrein jaringan, faktor X, dan plasminogen. Gen untuk antitripsin a1 terletak pada lengan panjang kromosom 14 dan disebut gen PI (penghambat proteinase). Gen PI diekspresikan dalam dua jenis sel - makrofag dan hepatosit.

Konsentrasi tertinggi alfa1-antitripsin ditemukan dalam serum darah dan sekitar 10% dari kadar serum ditentukan pada permukaan sel epitel saluran pernapasan.

Saat ini, terdapat 75 alel gen PI yang diketahui. Alel-alel tersebut dibagi menjadi 4 kelompok:

• normal - dengan tingkat konsentrasi fisiologis a1-antitrypsin dalam serum darah;
• kurang - tingkat konsentrasi penghambat tripsin menurun hingga 65% dari norma;
• "nol" -α1-antitripsin tidak terdeteksi dalam serum darah;
• Dalam serum, kandungan alfa1-antitripsin normal, tetapi aktivitasnya dalam kaitannya dengan elastase berkurang.

Alel PI juga dibagi lagi tergantung pada mobilitas elektroforesis glikoprotein a1-antitripsin:

• pilihan "A" - terletak lebih dekat ke anoda;
• "varian" - katoda;
• Pilihan "M" adalah yang paling umum.

Bagian utama dari kumpulan gen (lebih dari 95%) terdiri dari tiga subtipe alel normal “M” - M1, M2, M3.

Patologi manusia yang disebabkan oleh gen PI terjadi pada defisiensi dan alel nol. Manifestasi klinis utama defisiensi a1-antitripsin adalah emfisema paru dan sirosis hati juvenil.

Pada orang yang sehat, neutrofil dan makrofag alveolar di paru-paru mengeluarkan enzim proteolitik (terutama elastase) dalam jumlah yang cukup untuk mengembangkan emfisema, tetapi hal ini dicegah oleh alfa1-antitripsin, yang terdapat dalam darah, sekresi bronkial, dan struktur jaringan lainnya.

Dalam kasus defisiensi alfa1-antitripsin yang ditentukan secara genetik, serta defisiensinya yang disebabkan oleh kebiasaan merokok, faktor etiologi yang agresif, dan bahaya pekerjaan, terjadi pergeseran dalam sistem proteolisis/alfa1-antitripsin ke arah proteolisis, yang menyebabkan kerusakan pada dinding alveolar dan perkembangan emfisema paru.

Dampak asap tembakau

Merokok menyebabkan ketidakseimbangan dalam sistem oksidan/antioksidan dengan dominasi oksidan, yang memiliki efek merusak pada dinding alveolar dan berkontribusi terhadap perkembangan emfisema paru.

Masih belum jelas mengapa merokok menyebabkan emfisema hanya pada 10-15% perokok. Selain defisiensi alfa1-antitripsin, faktor yang tidak diketahui (mungkin genetik) mungkin berperan dalam predisposisi perokok terhadap emfisema.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Dampak faktor lingkungan yang agresif

"Emfisema sampai batas tertentu merupakan penyakit yang disebabkan oleh lingkungan" (AG Chuchalin, 1998). Faktor agresif dari lingkungan eksternal yang tercemar (polutan) menyebabkan kerusakan tidak hanya pada saluran pernapasan, tetapi juga pada dinding alveolus, yang berkontribusi pada perkembangan emfisema paru. Di antara polutan, sulfur dan nitrogen dioksida adalah yang paling penting; generator utamanya adalah pembangkit listrik termal dan transportasi. Selain itu, asap hitam dan ozon memainkan peran utama dalam perkembangan emfisema paru. Peningkatan konsentrasi ozon dikaitkan dengan penggunaan freon dalam kehidupan sehari-hari (lemari es, aerosol rumah tangga, parfum, bentuk sediaan aerosol). Dalam cuaca panas, reaksi fotokimia nitrogen dioksida (produk pembakaran bahan bakar transportasi) dengan radiasi ultraviolet terjadi di atmosfer, ozon terbentuk, yang menyebabkan perkembangan radang saluran pernapasan bagian atas.

Mekanisme perkembangan emfisema paru di bawah pengaruh paparan jangka panjang terhadap polutan atmosfer adalah sebagai berikut:

• efek merusak langsung pada membran alveolar;
• aktivasi aktivitas proteolitik dan oksidatif dalam sistem bronkopulmonalis, yang menyebabkan rusaknya kerangka elastis alveoli paru;
• peningkatan produksi mediator reaksi inflamasi - leukotrien dan sitokin yang merusak.

Bahaya pekerjaan, adanya infeksi bronkopulmonalis yang terus-menerus atau berulang

Pada orang lanjut usia, yang sering terdeteksi emfisema paru, pengaruh simultan beberapa faktor etiologi selama bertahun-tahun kehidupan biasanya berpengaruh. Dalam beberapa kasus, peregangan mekanis paru-paru memainkan peran tertentu (pada musisi band kuningan, peniup kaca).

Patogenesis

Mekanisme umum utama perkembangan emfisema paru adalah:

• terganggunya rasio normal protease/alfa1-antitripsin dan oksidan/antioksidan menuju kepada dominasi enzim proteolitik dan oksidan yang merusak dinding alveolus;
• gangguan sintesis dan fungsi surfaktan;
• disfungsi fibroblas (menurut hipotesis Times et al., 1997).

Fibroblas berperan penting dalam proses perbaikan jaringan paru-paru. Diketahui bahwa penataan dan restrukturisasi jaringan paru-paru dilakukan oleh interstitium dan dua komponen utamanya - fibroblas dan matriks ekstraseluler. Matriks ekstraseluler disintesis oleh fibroblas, yang menghubungkan bronkus, pembuluh darah, saraf, alveoli menjadi satu blok fungsional. Dengan cara ini, jaringan paru-paru terstruktur. Fibroblas berinteraksi dengan sel-sel sistem imun dan matriks ekstraseluler dengan mensintesis sitokin.

Komponen utama matriks ekstraseluler adalah kolagen dan elastin. Kolagen jenis pertama dan ketiga menstabilkan jaringan interstisial, sedangkan kolagen jenis keempat merupakan bagian dari membran dasar. Elastin memberikan sifat elastis pada jaringan paru-paru. Hubungan antara berbagai molekul matriks ekstraseluler disediakan oleh proteoglikan. Hubungan struktural antara kolagen dan elastin disediakan oleh proteoglikan dekorin dan dermatan sulfat; hubungan antara kolagen jenis keempat dan laminin di membran dasar disediakan oleh proteoglikan heparan sulfat.

Proteoglikan memengaruhi aktivitas fungsional reseptor pada permukaan sel dan berpartisipasi dalam proses perbaikan jaringan paru-paru.

Tahap awal perbaikan jaringan paru-paru dikaitkan dengan proliferasi fibroblas. Neutrofil kemudian bermigrasi ke lokasi jaringan paru-paru yang rusak, di mana mereka secara aktif berpartisipasi dalam depolymerisasi molekul matriks ekstraseluler. Proses ini diatur oleh berbagai sitokin yang diproduksi oleh makrofag alveolar, neutrofil, limfosit, sel epitel, dan fibroblas. Sitokin terlibat dalam proses perbaikan - faktor pertumbuhan trombosit, faktor perangsang koloni granulosit/makrofag. Depot sitokin terbentuk dalam matriks ekstraseluler dan mengatur aktivitas proliferatif fibroblas.

Dengan demikian, dalam perkembangan emfisema paru, peran utama dimainkan oleh terganggunya fungsi fibroblas dan proses perbaikan jaringan paru-paru yang rusak.

Konsekuensi patofisiologis utama dari emfisema adalah:

• kolapsnya bronkus kecil non-tulang rawan selama pernafasan dan perkembangan gangguan ventilasi paru obstruktif;
• penurunan progresif pada permukaan fungsional paru-paru, yang menyebabkan berkurangnya membran alveolar-kapiler, penurunan tajam dalam difusi oksigen dan perkembangan gagal napas;
• berkurangnya jaringan kapiler paru-paru yang berujung pada timbulnya hipertensi paru.

Patomorfologi

Emfisema paru-paru ditandai dengan pelebaran alveoli saluran pernafasan, peningkatan umum dalam kandungan udara pada jaringan paru-paru, degenerasi serat elastis dinding alveolus, dan penyusutan kapiler.

Klasifikasi anatomi emfisema paru didasarkan pada tingkat keterlibatan asinus dalam proses patologis. Varian anatomi berikut dibedakan:

• emfisema asinus proksimal;
• emfisema panasinar;
• emfisema distal;
• emfisema tidak teratur.

Bentuk asinus proksimal ditandai oleh fakta bahwa bronkiolus pernapasan, yang merupakan bagian proksimal asinus, membesar dan rusak secara tidak normal. Ada dua bentuk emfisema asinus proksimal: emfisema sentrilobular dan emfisema pada pneumokoniosis penambang. Pada bentuk sentrilobular emfisema asinus proksimal, bronkiolus pernapasan berubah proksimal terhadap asinus. Hal ini menciptakan efek lokasi sentral di lobulus paru-paru. Jaringan paru-paru distal tidak berubah.

Pneumokoniosis penambang ditandai oleh kombinasi fibrosis paru interstisial dan area fokal emfisema.

Emfisema panasinar (difus, umum, alveolar) ditandai dengan keterlibatan seluruh asinus dalam proses tersebut.

Emfisema asinus distal ditandai oleh keterlibatan duktus alveolar yang dominan dalam proses patologis.

Bentuk emfisema yang tidak teratur ditandai dengan berbagai pembesaran asinus dan kerusakannya, serta dikombinasikan dengan proses sikatrikial yang jelas pada jaringan paru-paru. Hal ini menyebabkan sifat emfisema yang tidak teratur.

Bentuk khusus dari emfisema adalah bulosa. Bula adalah area emfisema paru-paru dengan diameter lebih dari 1 cm.

Emfisema primer sampai batas tertentu mencakup emfisema involusional (senil) paru-paru. Kondisi ini ditandai dengan perluasan alveoli dan saluran pernapasan tanpa pengurangan sistem vaskular paru-paru. Perubahan ini dianggap sebagai manifestasi involusi dan penuaan.

Dengan emfisema paru involusional, tidak ada gangguan signifikan pada patensi bronkial; hipoksemia dan hiperkapnia tidak berkembang.

Emfisema paru sekunder

Emfisema paru sekunder dapat bersifat fokal atau difus. Bentuk-bentuk emfisema fokal berikut dibedakan: periskar (perifokal), infantil (lobar), paraseptal (intermediet), dan emfisema unilateral pada paru-paru atau lobus.

Emfisema perikardial paru-paru - terjadi di sekitar fokus pneumonia, tuberkulosis, sarkoidosis sebelumnya. Bronkitis regional memainkan peran utama dalam perkembangan emfisema fokal paru-paru. Emfisema perikardial paru-paru biasanya terlokalisasi di area apeks paru-paru.

Emfisema lobar infantil adalah perubahan emfisematosa pada satu lobus paru-paru pada anak kecil, biasanya karena atelektasis pada lobus lainnya. Lobus atas paru-paru kiri dan lobus tengah paru-paru kanan paling sering terkena. Emfisema lobar infantil bermanifestasi sebagai dispnea berat.

Sindrom McLeod (emfisema unilateral) - biasanya berkembang setelah bronkiolitis unilateral atau bronkitis yang diderita di masa kanak-kanak.

Emfisema paraseptal adalah fokus jaringan paru-paru yang berubah karena emfimatosa yang berdekatan dengan septum jaringan ikat atau pleura yang padat. Kondisi ini biasanya berkembang sebagai akibat dari bronkitis fokal atau bronkiolitis. Secara klinis, kondisi ini dimanifestasikan oleh pembentukan bula dan pneumotoraks spontan.

Yang jauh lebih penting adalah emfisema paru difus sekunder. Penyebab utama perkembangannya adalah bronkitis kronis.

Diketahui bahwa penyempitan bronkus kecil dan peningkatan resistensi bronkial terjadi baik selama menghirup maupun menghembuskan napas. Selain itu, selama menghembuskan napas, tekanan intratoraks positif menciptakan kompresi tambahan pada bronkus yang sudah sulit dilewati dan menyebabkan keterlambatan udara inspirasi di alveoli dan peningkatan tekanan di dalamnya, yang, tentu saja, mengarah pada perkembangan emfisema paru secara bertahap. Penyebaran proses inflamasi dari bronkus kecil ke bronkiolus pernapasan dan alveoli juga sangat penting.

Obstruksi lokal pada bronkus kecil menyebabkan peregangan berlebihan pada area kecil jaringan paru-paru dan pembentukan rongga berdinding tipis - bula, yang terletak di subpleura. Dengan banyaknya bula, jaringan paru-paru tertekan, yang selanjutnya memperburuk gangguan pertukaran gas obstruktif sekunder. Pecahnya bula menyebabkan pneumotoraks spontan.

Pada emfisema difus sekunder, jaringan kapiler paru-paru berkurang, dan hipertensi paru prekapiler berkembang. Pada gilirannya, hipertensi paru mendorong fibrosis arteri kecil yang berfungsi.