Penyebab dan patogenesis galaktosemia

Galactosemia tipe I

Penyakit resesif autosomal terkait dengan mutasi pada gen galaktosa-1-fosfat-uridiltransferase (GALT). Gen GALT dipetakan ke 9p13. Sampai saat ini, lebih dari 180 mutasi berbeda, kebanyakan diwakili oleh mutasi missense, telah dijelaskan. Mutasi yang paling umum adalah mutasi Q188R dan K285N, bersama-sama mereka membentuk lebih dari 70% alel mutan di populasi Eropa dan menyebabkan perkembangan bentuk galaktosemia klasik. Gen GALT juga menggambarkan sejumlah besar substitusi nukleotida intra intron dan intra eksentrik yang kehadirannya sendiri atau dalam berbagai kombinasi dengan alel mutan dapat mempengaruhi aktivitas residu enzim. Salah satu pengganti intragenik yang paling banyak dipelajari adalah mutasi N314D, varian Duarte yang disebut. Kehadiran hanya N314D, bahkan di negara homozigot, biasanya tidak mengarah pada perkembangan penyakit, namun mengubah tingkat aktivitas enzim. Kombinasi alel N314D / normal dan N314D / Q188R masing-masing mencakup 75 dan 25% aktivitas normal enzim. Frekuensi terjadinya alel N314D pada individu sehat pada populasi berbeda adalah, menurut literatur, 6-8%.

Galaktosemia, tipe II

Penyakit ini diwarisi oleh tipe resesif autosomal. Mutasi pada gen GK1, dipetakan ke 17q24, dijelaskan pada kebanyakan pasien, termasuk mutasi P28T yang ditemukan pada gipsi.

Galaktosemia, tipe III

Penyakit ini diwarisi oleh tipe resesif autosomal. Gen UDF-galaktose-4-epimerase (GALE) dipetakan pada kromosom 1p36. Beberapa mutasi telah dijelaskan, termasuk mutasi V94M yang terkait dengan penyakit berat.

Patogenesis galaktosemia

Galactosemia tipe I

Galactose-1-phosphate-uridyltransferase, bersama dengan enzim lain yang terlibat dalam metabolisme galaktosa-galaktokinase dan galaktoepimerase, - mengubah galaktosa yang masuk ke dalam gula susu menjadi glukosa. Konsekuensi defisiensi galaktosa-1-fosfat-uridiltransferase adalah akumulasi galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Zat ini beracun terhadap metabolisme banyak jaringan - otak, hati, ginjal, usus. Salah satu manifestasi sindrom toksisitas adalah penghambatan aktivitas bakterisida leukosit, yang berkontribusi terhadap perkembangan sepsis. Asidosis hiperkloremik dapat disebabkan oleh keracunan yang disertai disfungsi ginjal, dan terjadi lagi karena adanya gangguan gastrointestinal kronis.

Galactitol dan galactonate terakumulasi dalam jaringan bersama dengan galaktosa-1-fosfat. Perkembangan katarak dalam defisiensi galaktosa-1-fosfat-uridil-transferase disebabkan oleh akumulasi galaktolol. Kurangnya keefektifan diet bezgalactose untuk galaktosemia tipe I dijelaskan oleh mekanisme keracunan diri pasien, termasuk biosintesis konstan galaktosa (dari glukosa) karena pembentukan galaktosa-1-fosfat dari urinine diphosphogalactose. Mengurangi konsentrasi uridine-diphosphogalactose mengganggu sintesis galaktosida; Mungkin ini adalah penyebab kelainan neurologis.

Galaktosemia, tipe II

Bila enzim kurang, tahap fosforilasi galaktosa terganggu. Katarak terjadi sebagai akibat akumulasi galaktatitol di lensa, yang mengganggu struktur seratnya dan menyebabkan denaturasi protein.

Galaktosemia, tipe III

UDF-galaktosa-4-epimerase bersamaan dengan enzim lainnya - galaktokinase dan galaktosa-1-fosfaktaratil transferase - mengubah galaktosa yang masuk ke dalam gula susu menjadi glukosa. Enzim ini bersifat bifungsional dan juga berpartisipasi dalam interkonversi UDF-N-acetylgalactosamine dan UDP-N-acetylglucosamine, yang merupakan unsur penting polisakarida dan galaktolipid. Ketidakmampuan enzim menyebabkan akumulasi UDP-galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Patogenesis kegagalan sistemik UDP-galaktosa-4-epimerase mirip dengan galaktosemia, tipe I, namun fenomena toksisitas kurang terasa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]