Penyebab dan patogenesis ovarium polikistik

Penyebab dan patogenesis sindrom ovarium polikistik tidak diketahui. Gagasan awal tentang peran utama sklerosis tunika albuginea dalam patogenesis, yang menghambat ovulasi, telah ditolak, karena tingkat keparahannya telah terbukti merupakan gejala yang bergantung pada androgen.

Salah satu kaitan patogenetik utama sindrom ovarium polikistik, yang sangat menentukan gambaran klinis penyakit ini, adalah hiperandrogenisme genesis ovarium, yang dikaitkan dengan pelanggaran fungsi gonadotropik. Studi awal tentang kadar androgen, atau lebih tepatnya metabolitnya dalam bentuk 17-ketosteroid total dan fraksional (17-KS), menunjukkan penyebarannya yang signifikan pada sindrom ovarium polikistik, dari nilai normal hingga agak meningkat. Penentuan langsung androgen dalam darah (testosteron - T, androstenedion - A) dengan metode radioimunologi mengungkapkan peningkatannya yang konstan dan andal.

Pada tahun 1960-an, sejumlah peneliti melakukan penelitian tentang steroidogenesis pada jaringan ovarium secara in vitro. Ketika menginkubasi irisan ovarium dari ovarium polikistik dengan A berlabel, VB Mahesh dan RB Greenblatt menemukan akumulasi dehidropiandrosteron (DHEA) yang berlebihan. Ketika A ditambahkan ke dalam inkubasi, ia dengan cepat diubah menjadi estrogen, dan setelah menambahkan gonadotropin korionik, kadar DHEA meningkat.

GF Erickson menunjukkan bahwa pada ovarium polikistik dan ovarium normal, pembentukan testosteron (T) dan androgen (A) yang berlebihan terjadi pada folikel kecil yang matang yang belum mencapai diameter 6 mm, karena pada folikel ini sel-sel granulosa belum mencapai kematangan dan aktivitas aromatase belum terwujud. Menurut teori biseluler Falk, estrogen disintesis dalam dua tahap dalam dua kelompok sel: dalam theca interna folliculi, sintesis dilakukan terutama pada tingkat testosteron dan A, dan aromatisasi mereka menjadi estrogen (E2 dan E1) terjadi di granulosa. Menurut GF Erickson et al., dalam folikel besar wanita sehat dan wanita dengan ovarium polikistik, sel-sel granulosa memiliki aktivitas aromatase yang sama dan mengaromatisasi T dan A menjadi E2 dan E1 dalam jumlah yang sama. Aktivitas aromatase sel-sel granulosa berada di bawah kendali FSH hipofisis. Selain itu, K. Savard, BF Rice menunjukkan bahwa baik pada ovarium yang sehat maupun ovarium polikistik, testosteron merupakan produk unik dari stroma, dan pada hiperplasia akibat hiperstimulasi oleh hormon luteinisasi, kelebihan testosteron dalam darah cukup dapat dipahami. Sumber androgen tambahan dalam tubuh wanita dapat berupa metabolisme perifer.

Sebagian besar peneliti menemukan peningkatan kadar hormon luteinisasi, tidak adanya puncak ovulasi, kadar FSH normal atau menurun pada sindrom ovarium polikistik. Dalam kasus ini, rasio LH/FSH selalu terganggu ke arah dominasi hormon luteinisasi. Gangguan regulasi gonadotropik tidak terbatas pada tingkat sistem hipotalamus-hipofisis. AD Dobracheva mengungkapkan gangguan interaksi intra-ovarium hormon luteinisasi dengan reseptor, yaitu, pada tahap pertama regulasi gonadotropik. Korelasi ditemukan antara kadar T ovarium dan fitur pengikatan hormon luteinisasi berlabel di jaringan interstisial ovarium. Namun, peningkatan kadar LH mungkin tidak terkait dengan gangguan hipotalamus primer, tetapi disebabkan oleh hiperandrogenisme primer.

Jadi, bukan hiperandrogenisme itu sendiri yang menyebabkan peningkatan kadar hormon luteinisasi, tetapi kelebihan E2 yang terbentuk sebagai hasil metabolisme perifer (terutama di jaringan adiposa) androgen menjadi estrogen (A-E1). Estrone (E1) membuat kelenjar pituitari peka terhadap LH-RH, yang mengakibatkan peningkatan sekresi hormon luteinisasi.

Puncak ovulasi yang terakhir tidak ada. Sensitisasi kelenjar pituitari terhadap LH-RH dikonfirmasi oleh uji dengan hormon luteinisasi 100 mcg intravena, yang mengungkapkan respons hiperergik hormon luteinisasi, tetapi bukan FSH. Kadar hormon luteinisasi yang tinggi menyebabkan hiperplasia stroma ovarium, yang menyebabkan peningkatan sintesis androgen ovarium. Selain itu, theca interna folliculi dalam kondisi anovulasi dan kematangan sel granulosa yang tidak mencukupi juga merupakan sumber androgen.

Mekanisme ini dapat dimulai pada periode prapubertas, adrenarke, saat terjadi peningkatan androgen adrenal yang terlepas dari sekresi ACTH, karena tidak ada peningkatan paralel dalam sekresi kortisol pada saat ini. Peningkatan kadar androgen dapat menyebabkan peningkatan produksi estrogen estraglandular, yang pada gilirannya akan menyebabkan peningkatan LH/FSH. Basis androgenik sindrom ini kemudian bergeser dari adrenal ke ovarium.

Peran kelenjar adrenal dalam patogenesis sindrom ovarium polikistik tidak terbatas pada periode adrenarke. Berbagai upaya untuk membedakan dengan jelas kontribusi androgen pada adrenal dan ovarium menggunakan uji supresi dan stimulasi, kateterisasi selektif vena ovarium dan adrenal belum membuahkan hasil apa pun. Sekitar 20% pasien dengan sindrom ovarium polikistik memiliki peningkatan kadar ekskresi 17-KS, tetapi perlu ditekankan bahwa indikator ini terutama mencerminkan kandungan DHEA dan A, dan bukan testosteron.

DHEA dan sulfatnya merupakan androgen adrenal utama. Penekanan keduanya oleh deksametason pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik mengindikasikan genesis adrenal dari hiperandrogenisme. Kadar T (testosteron), A dan 17-OH-progesteron ditekan secara lemah oleh deksametason, yang mengindikasikan asal ovariumnya. Studi-studi ini menunjukkan, tetapi tidak menetapkan secara pasti, bahwa hiperandrogenisme pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik adalah campuran - adrenal dan ovarium. Pada beberapa pasien dengan sindrom ovarium polikistik, hiperplasia adrenal terdeteksi. ML Leventhal mengindikasikan bahwa sekresi androgen yang signifikan oleh ovarium polikistik dapat menyebabkan pemblokiran sebagian sistem enzim lip-hidroksilase pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Temuan ini didasarkan pada peningkatan dehidroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolon, progesteron, dan 17-OH-progesteron yang lebih besar pada pasien dengan sindrom ini sebagai respons terhadap stimulasi ACTH yang berkepanjangan. Banyak penulis menyimpulkan bahwa hiperandrogenisme gabungan - ovarium dan adrenal - terjadi pada sindrom ovarium polikistik.

Kaitan patogenetik penting lainnya dalam virilisasi pada wanita adalah perubahan pengikatan androgen oleh globulin pengikat testosteron-estradiol (TEBG). Hormon ditransfer dari sumbernya ke tujuannya dalam bentuk terikat. TEBG disintesis di hati, berat molekul relatifnya sekitar 100.000. Kapasitas pengikatan TEBG tertinggi ditemukan untuk DNT (tiga kali lebih tinggi daripada untuk T, dan 9 kali lebih tinggi daripada untuk E2). A dan DHEA tidak mengikat TEBG. Konsentrasi globulin pengikat testosteron-estradiol dalam plasma wanita dewasa 2 kali lebih tinggi daripada pada pria. Perbedaan ini disebabkan oleh fakta bahwa produksinya dirangsang oleh estrogen dan ditekan oleh androgen. Oleh karena itu, wanita dengan hiperandrogenisme memiliki konsentrasi TEBG yang lebih rendah daripada wanita sehat. Tingkat aktivitas biologis androgen ditentukan oleh tingkat steroid bebas (steroid yang terikat pada TEBG secara biologis tidak aktif).

Perlu diingat bahwa kelebihan glukokortikoid, kelebihan STH, dan kekurangan hormon tiroid juga menyebabkan penurunan konsentrasi globulin ini.

Hormon tiroid adalah satu-satunya hormon, selain E2, yang merangsang produksi TESG.

Dalam beberapa tahun terakhir, ditemukan bahwa pasien dengan ovarium polikistik mengalami hiperprolaktinemia pada 20-60% kasus, yang menunjukkan kelainan dopaminergik pada sistem hipotalamus-hipofisis-ovarium. Ada pendapat bahwa kadar prolaktin yang tinggi dapat meningkatkan hiperandrogenisme adrenal. ME Quigley menemukan penurunan tajam kadar LH yang meningkat setelah pemberian dopamin (DA), yaitu, pasien dengan ovarium polikistik ditemukan memiliki peningkatan sensitivitas hormon luteinisasi terhadap efek penghambatan DA. Data yang diperoleh menunjukkan bahwa peningkatan kadar LH dapat dikaitkan dengan efek dopaminergik endogen yang lebih rendah pada sekresi hormon luteinisasi pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa produksi beta-endorfin yang berlebihan dapat berperan dalam patogenesis sindrom ovarium polikistik, terutama dengan adanya trias: amenore - obesitas - hiperandrogenisme.

Seperti yang ditunjukkan oleh SS C. Yen, ada laporan bahwa sindrom tersebut dapat bermanifestasi sebagai penyakit yang diwariskan secara dominan dan terkait dengan kromosom X. Pada beberapa pasien, hilangnya lengan panjang kromosom X, mosaikisme, terlihat. Namun, sebagian besar pasien dengan sindrom ovarium polikistik memiliki kariotipe normal 46/XX.

Yang menjadi perhatian khusus adalah subkelompok pasien dengan sindrom ovarium polikistik dalam keluarga dengan hipertekosis ovarium (tekomatosis), yang sering kali sulit dibedakan secara klinis dari sindrom ovarium polikistik. Bentuk familial penyakit ini menunjukkan kelainan genetik. Pada saat yang sama, peran insulin dalam patogenesis tekomatosis telah diidentifikasi dalam beberapa tahun terakhir. RL Barbieri menunjukkan bahwa ada hubungan erat antara hiperandrogenisme dan hiperinsulinemia. Insulin mungkin terlibat dalam steroidogenesis ovarium pada manusia. Dalam inkubasi stroma ovarium dari wanita sehat, LH ditambah insulin bertindak sebagai agonis, merangsang produksi A dan T.

Anatomi patologis. Pada sebagian besar wanita dengan sindrom Stein-Leventhal, ovarium mempertahankan bentuk lonjong normalnya. Hanya pada sejumlah kecil pasien, ovarium memperoleh bentuk "berbentuk sosis" yang tidak biasa. Ovarium lebih besar daripada ovarium wanita sehat pada usia yang sama: pada wanita di bawah 30 tahun, volume ovarium meningkat 1,5-3 kali lipat, dan pada pasien yang lebih tua dari usia ini - 4-10 kali lipat. Ovarium terbesar terdapat pada wanita dengan thekomatosis ovarium stroma. Pembesaran bersifat bilateral, simetris, jarang unilateral atau asimetris. Pada sejumlah kecil pasien, ovarium tidak melebihi ukuran normal. Permukaannya halus, seperti mutiara, sering kali dengan pola pembuluh darah yang jelas. Ovarium ini dibedakan berdasarkan kepadatannya yang tidak biasa. Bagian tersebut memperlihatkan sejumlah folikel yang berubah secara kistik, dengan diameter 0,2 hingga 1 cm. Pada stroma ovarium thekomatosis, folikel yang mengalami perubahan kistik berukuran kecil, banyak, dan tersusun dalam bentuk kalung di bawah kapsul. Rongga folikel terisi dengan isi yang transparan, terkadang hemoragik. Korteksnya melebar. Lapisan terdalamnya berwarna kekuningan. Pada kasus sindrom ovarium polikistik lainnya, jaringan ovarium berwarna putih kelereng.

Secara histologis, penebalan dan sklerosis pada cangkang protein dan bagian superfisial korteks merupakan karakteristik. Ketebalan kapsul dapat mencapai 500-600 nm, yang 10-15 kali lebih besar dari biasanya. Di korteks, dalam banyak kasus, jumlah folikel primordial yang menjadi ciri usia dipertahankan. Folikel pada berbagai tahap pematangan juga ditemui. Folikel antral paling sering mengalami atresia kistik. Beberapa folikel yang matang, seperti yang mengalami perubahan kistik, juga mengalami fase atresia fibrosa, tetapi lebih jarang daripada pada wanita sehat. Mayoritas folikel atretik kistik bertahan. Inilah bagaimana ovarium pasien dengan sindrom Stein-Leventhal berbeda terutama dari ovarium wanita sehat dan dari ovarium polikistik dari etiologi lain. Persistensi folikel kistik menyebabkan, bersama dengan hipertrofi korteks dan penebalan lapisan protein, peningkatan massa dan ukuran ovarium. Folikel kistik berbeda dalam ukuran dan ciri morfologi cangkang bagian dalamnya (teka eksterna). Pada lebih dari separuh pasien, termasuk mereka yang mengalami thekomatosis stroma, beberapa folikel kistik memiliki theka interna yang tidak cukup berdiferensiasi, yang dibentuk oleh sel-sel mirip fibroblas yang menyerupai sel-sel cangkang luar (teka eksterna) folikel. Namun, tidak seperti yang terakhir, folikel kistik agak membesar, dengan batas yang lebih jelas. Sel-sel ini terletak dengan sumbu panjangnya tegak lurus terhadap rongga folikel, tidak seperti sel-sel cangkang luar. Di antara mereka, ada beberapa sel theka epiteloid yang mengalami hipertrofi.

Jenis cangkang bagian dalam lainnya masih utuh, seperti pada folikel dewasa, yang dibentuk oleh 3-6, terkadang 6-8 baris sel teka berbentuk poligonal bulat. Folikel kistik dengan jenis cangkang bagian dalam ini paling sering ditemukan pada pasien dengan hiperandrogenisme yang berasal dari adrenal, meskipun jumlahnya bervariasi pada semua pasien.

Dalam proses atresia kistik, teka internal sering mengalami atrofi, dan digantikan oleh jaringan ikat hialin atau oleh sel-sel "stroma" ovarium di sekitarnya. Folikel semacam itu ditemukan dalam jumlah yang bervariasi pada semua pasien. Hiperplasia yang nyata pada lapisan internal folikel kistik, yang menyebabkan hipertrofinya, hanya terjadi pada pasien dengan tekomatosis stroma ovarium. Teka internal semacam itu dibentuk oleh 6-8-12 baris sel epiteloid besar dengan sitoplasma berbusa ringan dan inti besar. Sel-sel semacam itu tersusun dalam kolom yang menyerupai kolom zona fasikular korteks adrenal. Pada ovarium dengan tekomatosis stroma, teka internal yang hipertrofi tetap ada bahkan dalam atresia fibrosa folikel.

Atresia dini folikel yang sedang matang merupakan alasan tidak adanya folikel yang siap untuk ovulasi, akibatnya korpus luteum dan korpus alba sangat jarang. Namun, jika ovulasi spontan terjadi, korpus luteum terbentuk, yang perkembangan baliknya terjadi lebih lambat daripada pada wanita sehat. Seringkali, korpus luteum yang telah mengalami involusi tidak lengkap bertahan lama, seperti halnya korpus alba. Penggunaan klomifen, gonadotropin, steroid, dan obat lain untuk pengobatan sindrom Stein-Leventhal dan untuk stimulasi ovulasi sering kali disertai dengan ovulasi berulang dan pembentukan kista korpus luteum. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, korpus luteum dan/atau kista korpus luteum cukup sering ditemukan pada jaringan ovarium yang direseksi pada pasien dengan sindrom Stein-Leventhal (ovarium polikistik). Dalam kasus ini, cangkang protein yang menebal dan mengalami sklerosis tidak mengganggu ovulasi.

Jaringan interstisial korteks ovarium pada sindrom Stein-Leventhal (ovarium polikistik) lebih masif daripada ovarium wanita sehat. Perubahan proliferatif yang menyebabkan perkembangannya yang berlebihan tampaknya terjadi pada tahap awal penyakit. Hanya pada ovarium dengan thekomatosis stroma terjadi peningkatan proliferasi sel jaringan interstisial yang konstan, yang mengakibatkan hiperplasia stroma kortikal nodular atau difus. Hal inilah yang menyebabkan peningkatan ukuran ovarium yang signifikan pada pasien dengan thekomatosis stroma. Mereka juga menunjukkan transformasi sel jaringan interstisial menjadi sel epiteloid, mirip dengan sel teka, dan akumulasi lipid dalam sitoplasma mereka, termasuk kolesterol dalam bentuk bebas dan terikat. Sel-sel poligonal tersebut dengan sitoplasma bervakuolisasi hingga tingkat yang berbeda-beda tersebar sendiri-sendiri atau dalam sarang di antara sel-sel berbentuk gelendong dari jaringan interstisial, membentuk fokus thekomatosis dengan berbagai ukuran. Kelimpahan lipid sitoplasma menyebabkan warna kekuningan pada area thekomatosis.

Jaringan interstisial juga mengalami perubahan atrofi dan sklerotik, yang sebagian besar bersifat fokal.

Dalam proses atresia kistik, epitel folikel mengalami degenerasi dan pengelupasan, akibatnya sebagian besar folikel tersebut kehilangan lapisan granulosa. Pengecualiannya adalah folikel kistik dengan membran bagian dalam yang tidak cukup berdiferensiasi: folikel tersebut selalu mempertahankan hingga 2-3 baris sel folikel.

Menurut penelitian histokimia yang dilakukan oleh ME Bronstein dkk. (1967, 1968), enzim yang sama yang memastikan biosintesis steroid ditemukan di ovarium pasien dengan sindrom Stein-Leventhal seperti di ovarium wanita sehat, yaitu 3-beta-oksisteroid dehidrogenase, NAD- dan NADP-tetrazolium reduktase, glukosa-6-fosfat dehidrogenase, alkil dehidrogenase, dll. Aktivitas mereka cukup sebanding dengan aktivitas enzim yang sesuai di ovarium wanita sehat.

Dengan demikian, hiperproduksi androgen yang berasal dari ovarium yang diamati pada sindrom Stein-Leventhal (ovarium polikistik) terutama disebabkan oleh adanya sel-sel penghasil androgen yang berlebih di ovarium karena persistensi mereka dalam atresia kistik dan fibrosa folikel. Sel-sel teka stroma dari fokus thekomatosis memberikan kontribusi yang signifikan terhadap hiperproduksi androgen oleh jaringan ovarium, yang juga telah terbukti secara imunohistokimia. Perubahan sklerotik yang diamati pada ovarium pasien dengan sindrom Stein-Leventhal (sklerosis tunika albuginea, jaringan interstisial, dinding pembuluh darah) bersifat sekunder. Mereka, seperti manifestasi varises penyakit ini, disebabkan oleh hiperandrogenisme dan merupakan manifestasinya.