Penyebab Lupus Eritematosus Sistemik

Penyebab perkembangan lupus eritematosus sistemik masih belum jelas hingga saat ini, sehingga menyulitkan diagnosis dan pengobatan. Diduga terdapat berbagai faktor endo- dan eksogen yang memengaruhi perkembangan penyakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lupus eritematosus sistemik (LES) adalah penyakit inflamasi kronis yang berasal dari autoimun, ditandai dengan kerusakan jaringan ikat dan berbagai sistem tubuh. Etiopatogenesis LES masih menjadi subjek penelitian yang aktif, tetapi data yang terkumpul menunjukkan bahwa penyakit ini bersifat polietiologis, yaitu perkembangannya disebabkan oleh interaksi berbagai faktor - genetik, epigenetik, imunologis, hormonal, dan lingkungan.

I. Predisposisi Genetik

Dasar genetik SLE didukung oleh tingkat agregasi familial yang tinggi, peningkatan risiko penyakit pada kembar monozigot, dan deteksi penanda genetik spesifik. Di antara faktor genetik yang paling signifikan, berikut ini perlu disorot:

1. Gen kompleks histokompatibilitas mayor (HLA)
   Yang paling penting adalah alel HLA kelas II, khususnya HLA-DR2 dan HLA-DR3, yang dikaitkan dengan gangguan penyajian autoantigen dan berkurangnya toleransi terhadapnya.

2. Gen sistem komplemen
   Mutasi atau kekurangan C1q, C2, dan C4 mengganggu pembersihan sel apoptosis yang efisien, yang meningkatkan akumulasi materi intraseluler dan perkembangan respons autoimun.

3. Gen molekul pensinyalan dan faktor transkripsi
   Polimorfisme dalam IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, serta mutasi pada reseptor TLR (terutama TLR7 dan TLR9) meningkatkan aktivasi imunitas bawaan, produksi interferon dan berkontribusi pada pengembangan autoagresi.

Predisposisi herediter bukan merupakan penyebab wajib SLE, tetapi ia menciptakan dasar biologis di mana mekanisme patologis terwujud di bawah pengaruh faktor-faktor lain.

II. Mekanisme epigenetik

Dalam beberapa tahun terakhir, gangguan epigenetik telah dianggap sebagai faktor kunci dalam aktivasi reaksi autoimun pada SLE, terutama tanpa adanya mutasi herediter. Mekanisme epigenetik utama meliputi:

1. Hipometilasi DNA
   Limfosit T CD4⁺ dari pasien SLE telah terbukti mengalami penurunan metilasi gen yang mengendalikan ekspresi reseptor permukaan dan sitokin, seperti CD11a, CD70, dan CD40L. Hal ini menyebabkan aktivasi dan proliferasi sel autoagresif yang abnormal.

2. Gangguan dalam modifikasi histon.
   Asetilasi dan metilasi histon mengatur akses ke materi genetik. Perubahan dalam proses ini mengubah ekspresi gen imun utama, termasuk gen yang mengatur produksi interferon dan molekul pro-inflamasi lainnya.

3. MikroRNA (miRNA)
   Ketidakseimbangan antar miRNA dapat memengaruhi stabilitas dan translasi mRNA yang berperan dalam regulasi respons imun. MiR-146a, miR-155, dan miR-21, yang berperan dalam regulasi pensinyalan TLR dan aktivasi limfosit B, khususnya penting.

Modifikasi epigenetik sebagian besar disebabkan oleh faktor eksternal, menjadikannya mata rantai utama dalam penerapan pemicu lingkungan pada tanah yang memiliki kecenderungan genetik.

III. Pelanggaran toleransi imunologi

Elemen utama dalam perkembangan SLE adalah hilangnya toleransi imun terhadap antigen seluler seseorang. Hilangnya toleransi imun ini terjadi dalam arah berikut:

1. Aktivasi limfosit T autoagresif

Dalam kondisi fungsi sel T regulator (Treg) yang berkurang, sel CD4⁺ autoaktif mengenali antigen diri dan menginduksi respons sel B.

2. Hiperaktivasi limfosit B dan pembentukan autoantibodi

Limfosit B, setelah menerima sinyal dari sel T dan sel dendritik, berdiferensiasi menjadi sel plasma dan mulai memproduksi autoantibodi terhadap DNA, histon, ribonukleoprotein, dan komponen nukleus lainnya.

3. Aktivasi imunitas bawaan melalui interferon

Sel dendritik plasmasitoid (pDC), diaktifkan oleh kompleks imun yang mengandung DNA dan RNA, menghasilkan interferon tipe I, yang meningkatkan kaskade inflamasi dan mendukung aktivasi sel T dan B autoimun.

IV. Pengaruh Hormon dan Gender

Prevalensi SLE yang tinggi pada perempuan (rasio hingga 9:1) menunjukkan peran penting faktor hormonal dalam patogenesis. Observasi utama:

• Estrogen meningkatkan respons imun dengan meningkatkan produksi antibodi dan mengaktifkan sel T pembantu.
• Fluktuasi hormonal selama masa pubertas, siklus menstruasi, kehamilan, atau terapi hormon dapat memicu manifestasi atau eksaserbasi penyakit.
• Pada pria, penyakit ini lebih parah, yang disebabkan oleh reaksi berlebihan akibat tidak adanya regulasi estrogen yang bersifat protektif.

V. Faktor Lingkungan

Meskipun terdapat predisposisi genetik, penyakit ini seringkali dipicu oleh pemicu eksternal. Di antaranya:

• Radiasi ultraviolet - menginduksi kerusakan keratinosit, apoptosis dan pelepasan antigen nuklir.
• Infeksi virus—virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, virus herpes tipe 6—mengaktifkan kekebalan bawaan dan dapat meningkatkan mimikri molekuler.
• Obat-obatan seperti hidralazin, prokainamid, isoniazid, klorpromazin, dll. dapat menyebabkan lupus akibat obat.
• Polusi udara - menghirup partikel halus secara kronis (PM2.5, NO₂) dikaitkan dengan peningkatan risiko SLE akibat meningkatnya stres oksidatif dan mutasi epigenetik.
• Stres psikoemosional dapat memodulasi regulasi neuroendokrin sistem imun dan bertindak sebagai katalisator manifestasi klinis.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kesimpulan

Dengan demikian, lupus eritematosus sistemik merupakan hasil interaksi berbagai faktor penyebab. Predisposisi genetik menjadi dasar gangguan regulasi imun, tetapi implementasi klinis penyakit ini dalam sebagian besar kasus memerlukan paparan terhadap pemicu eksternal yang menyebabkan modifikasi epigenetik, aktivasi imunitas bawaan, dan produksi autoantibodi. Memahami penyebab-penyebab ini membuka prospek untuk diagnosis dini, prognosis, dan pendekatan personal terhadap pengobatan SLE.