Rituximab

Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric terhadap antigen CD20 sel B (rituximab, MabThera). Rituximab telah digunakan sejak 1997 untuk mengobati limfoma non-Hodgkin B-sel, serta limfoma lainnya yang resisten terhadap terapi standar.

B-limfosit dari sel sistem kekebalan yang terlibat dalam pengembangan dan pemeliharaan kekebalan adaptif, mereka terbentuk dari sel progenitor hematopoietik di sumsum tulang sepanjang umur seseorang. B-limfosit mengekspresikan reseptor membran, termasuk autoreaktif, dan terlibat dalam menjaga toleransi imunologis terhadap antigen mereka sendiri (autoantigen). Cacat pada toleransi sel B, yang terwujud, khususnya, dalam pelanggaran repertoar sel B autoreaktif, menyebabkan sintesis autoantibodi. Namun, pentingnya sel B dalam pengembangan penyakit autoimun tidak terbatas pada sintesis autoantibodi. Didirikan bahwa B-sel (dan sel T) yang terlibat dan regulasi respon imun seperti biasa, dan pada latar belakang proses immuno, oleh karena itu, sel B mungkin menjanjikan terapi "target" pada rheumatoid arthritis dan penyakit rematik autoimun lainnya .

Pilihan molekul CD20 sebagai target antibodi monoklonal terkait dengan kekhasan diferensiasi sel B. Selama pematangan sel induk menjadi sel plasma, limfosit B mengalami beberapa tahap berturut-turut. Untuk setiap tahap pembedaan sel B, adanya molekul membran tertentu bersifat karakteristik. Ekspresi CD20 diamati pada membran dari "awal" dan limfosit B matang (tapi tidak batang), "awal" pre-B, dendritik dan plasma sel, sehingga penipisan mereka tidak "membatalkan" regenerasi kolam-limfosit B dan tidak mempengaruhi sintesis antibodi plasma murad. Selanjutnya, SB20 tidak dilepaskan dari membran-limfosit B tidak hadir dalam sirkulasi (larut) bentuk, yang dapat berpotensi mengganggu interaksi anti-CD20-antibodi sel B. Hal ini diyakini bahwa kemampuan rituximab untuk menghilangkan sel B diimplementasikan dengan cara beberapa mekanisme termasuk komplemen dan antibodi-bergantung sitotoksisitas seluler dan apoptosis induksi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikasi untuk penggunaan dan dosis

• Respon yang tidak memadai terhadap TNF-inhibitor.
• Intoleransi terhadap TNF-inhibitor.
• Respon yang tidak memadai terhadap BPD.

Regimen dosis: 2 infus 1000 mg (hari 1 dan 15), penerapan obat pada dosis 500 mg juga secara signifikan lebih efektif daripada plasebo pada pasien yang resistan terhadap terapi dengan BPVP standar. Untuk mengurangi tingkat keparahan reaksi infus sebelum pengenalan rituximab, direkomendasikan terlebih dahulu (pemberian 100 mg metilprednisolon secara intravena, dan jika perlu, antihistamin dan parasetamol). Untuk meningkatkan efeknya, dianjurkan untuk secara bersamaan meresepkan metotreksat. Jika perlu, pengobatan kedua dilakukan setelah 24 minggu.

Menurut Edwards, memiliki penggunaan yang berkepanjangan pengalaman yang luas dari rituximab, sedangkan indikasi untuk reintroduksi obat adalah tanda-tanda jelas konsentrasi akut atau meningkat dari CRP sebesar 50% dari baseline (RF dan titer IgM) ditambah peningkatan intensitas kekakuan pagi dan nyeri pada sendi.

Indikasi untuk terapi rituximab berulang:

• aktivitas residual: DAS 28 lebih besar dari 3,2;
• reaktivasi penyakit dengan aktivitas rendah; Tingkatkan DAS 28 menjadi 3.2.

Mekanisme kerja rituximab

Pada pasien dengan rheumatoid arthritis pemberian rituximab menyebabkan hampir lengkap (lebih dari 97%) menipisnya kolam sel B (CD19) dalam aliran darah selama beberapa hari. Efek ini tetap ada pada sebagian besar pasien selama paling sedikit 6 bulan. Seiring dengan penurunan jumlah sel sinovial yang diamati penurunan infiltrasi T-sel membran sinovial (SDZ) dan monosit / fibroblas (CD68). Pada saat yang sama, hubungan yang jelas antara jumlah sel B dan efektivitas terapi rituximab belum ditetapkan. 80% sel resisten B rituximab adalah CD27-positif, yang merupakan karakteristik dari sel B memori. Limfosit regenerasi CD27 B lambat, jumlah sel-sel ini tidak mencapai 50% dasar selama lebih dari 2 tahun setelah infus obat. Pengobatan berulang dengan rituximab menyebabkan penurunan progresif jumlah sel CD27 B. Sebagai konsentrasi "patogen" aytoantitel (RF antigen ke siklik tsitrullinovomu peptida (anti-CCP) secara signifikan mengurangi menunjukkan bahwa rituximab menghabiskannya autorektivnye B-sel yang terlibat dalam pengembangan proses patologis pada rheumatoid arthritis. Rituximab Khasiat di rheumatoid arthritis dikaitkan dengan fungsi perubahan yang signifikan monosit / makrofag :. Sintesis penurunan TNF-alpha dan peningkatan produksi IL-10, yang memiliki aktivitas anti-inflamasi kemanjuran rituximab pada pasien dengan rheumatoid arthritis e berkorelasi dengan penurunan konsentrasi penanda biologis, yang mencerminkan tingkat keparahan reaksi autoimun dan inflamasi (titer RF dan anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloid protein A, kalsium mengikat protein S100 A8 / 9), dan peningkatan konsentrasi penanda metabolisme tulang ( N-terminal propeptida prokollagen tipe 1 dan osteocalcin).

Dalam patogenesis SLE, gangguan mekanisme penindasan respons autoimun sangat penting. Di latar belakang pengobatan dengan rituximab, perubahan jumlah sel T-regulatory CD4 / CD25 dan fungsi penekannya, yang mampu menekan proliferasi limfosit autoreaktif, dievaluasi. Jumlah sel regulasi CD4 / CD25 meningkat secara signifikan, dan aktivitas penekannya meningkat pada hari ke 30 dan 90 setelah pengobatan dengan rituximab. Dengan terapi rituximab yang tidak efektif, jumlah sel T-regulatory CD4 / CD25 meningkat secara tidak signifikan, dan fungsinya tetap tidak berubah. Peningkatan tingkat BohRZ (penanda spesifik sel T-regulatory) pada pasien yang mengalami remisi setelah perawatan dengan rituximab telah dicatat. Perkembangan remisi disertai dengan penurunan aktivasi T-helper dan titer ANF. Pencapaian remisi sebagian dari lupus nephritis berkembang dengan latar belakang penekanan ekspresi seluler CD40L pada limfosit T CD4, ekspresi CD699 dan HLA-DR. Pada pasien dengan lesi CNS, korelasi ditemukan antara onset efek klinis rituximab dan penekanan ekspresi CD40 dan CD80 yang terlibat dalam stimulasi sel T. Dengan latar belakang pengobatan dengan rituximab, penurunan tingkat antibodi (ke nukleosom dan DNA) yang berpartisipasi dalam imunopatogenesis SLE dicatat.

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clearance, volume distribusi dalam keadaan stabil) tidak bergantung pada bagaimana obat diberikan sendiri atau dikombinasikan dengan siklofosfamid atau metotreksat.

Pada pria dibandingkan dengan wanita, distribusinya lebih besar dan obatnya diekskresikan lebih cepat.

Dengan latar belakang pemberian rituximab pada dosis 1000 mg x 2, hilangnya sel B (CD191) yang cepat dan hampir lenyap. Pada kebanyakan pasien, setelah perawatan saya dengan rituximab, populasi sel B mulai pulih setelah 6 bulan; pengurangan jumlah sel B perifer diasumsikan karakter yang berkepanjangan hanya di sebagian kecil pasien (2 tahun setelah satu pengobatan saja jumlah sel B tetap rendah). Tidak ada hubungan langsung antara tingkat penipisan kolam B-sel dan kemanjuran pengobatan atau eksaserbasi penyakit.

Rheumatoid arthritis dan rituximab

Hasil penelitian tentang khasiat dan keamanan rituximab menjadi dasar pendaftaran obat untuk pengobatan rheumatoid arthritis di Amerika Serikat, Eropa Barat dan Rusia.

Telah ditetapkan bahwa rituximab efektif pada rheumatoid arthritis yang parah, baik dalam monoterapi dan dikombinasikan dengan metotreksat, yang resisten terhadap HDL standar dan penghambat TNF-a. Efektivitas monoterapi agak lebih rendah daripada terapi kombinasi. Dengan pengangkatan rituximab, perbaikan klinis dengan cepat berbeda (dalam 3 minggu pertama setelah terapi), mencapai maksimum dan selama 16 minggu dan berlangsung 6-12 bulan.

Dengan data sinar-X, terapi kombinasi dengan rituximab dan methotrexate menghambat perkembangan kerusakan sendi pada pasien dengan respon yang tidak memadai untuk DMARD dan standar inhibitor TNF-alpha (menurut kriteria American College of Rheumatology dan antirematik Liga Eropa). Memperlambat penghancuran sendi tidak tergantung pada efek klinisnya.

Data tentang hubungan antara khasiat rituximab dan seropositif di RF, serta anti-PKC adalah kontradiktif. Dalam beberapa penelitian menunjukkan bahwa rituximab sama efektifnya pada radang sendi seropositif dan seronegatif rheumatoid di Federasi Rusia, sementara di lain pihak, efeknya dicatat terutama pada pasien seropositif. Namun, pada pasien RF dan / atau anti-PKC seronegatif yang menerima rituximab, efektivitas pengobatan (respons yang baik atau moderat sesuai dengan kriteria Antirematik Eropa) lebih tinggi daripada kelompok yang menerima plasebo.

Efektivitas rituximab berulang pada pasien yang "menanggapi" atau "tidak menanggapi" siklus pertama terapi, dan juga "prediktor" respons terhadap obat memerlukan penelitian lebih lanjut. Saat menentukan pertanyaan tentang terapi berulang (rata-rata 6 bulan), perlu untuk berfokus pada dinamika manifestasi klinis dan laboratorium penyakit ini. Data penggunaan jangka panjang rituximab (lebih dari 5 tahun) menunjukkan keefektifan kursus berulang yang tinggi (5 dan lebih) pada 80% pasien.

Pada pasien dengan penghambat TNF yang tidak efektif, rituximab lebih cenderung menekan radang sendi (penurunan DAS28) daripada mengganti satu penghambat TNF dengan yang lain (p = 0,01). Efikasi rituximab pada rheumatoid arthritis lebih tinggi pada pasien dengan tanggapan yang tidak memadai terhadap inhibitor TNF tunggal daripada beberapa inhibitor TNF, sehingga pemberian rituximab sebelumnya dianjurkan.

Studi yang meneliti seberapa efektif rituximab berulang pada pasien yang tidak atau tidak cukup respons terhadap pengobatan pertama tidak dilakukan. Tidak dianjurkan untuk meresepkan penghambat TNF-α jika terapi rituximab tidak efektif, karena hal ini terkait dengan risiko komplikasi infeksi yang tinggi, terutama bila tingkat sel B pada darah perifer menurun.

Kontraindikasi

• Hipersensitivitas terhadap protein obat atau tikus.
• Infeksi akut akut.
• Gagal jantung (NYHA IV).

[9], [10], [11], [12], [13],

Efek Samping

Pengobatan dengan rituximab dapat ditoleransi dengan baik dan jarang mengarah pada pengembangan efek samping yang memerlukan penghentian terapi.

Efek samping yang umum adalah reaksi infus (30-35% setelah infus pertama dengan glukokortikosteroid sebagai premedikasi). Frekuensi komplikasi ini berkurang secara signifikan bila menggunakan infusomat dan pemberian obat secara berulang. Intensitas reaksi infus bersifat moderat, hanya diperlukan intervensi terapeutik tambahan (resep antihistamin, bronkodilator, GK). Reaksi yang parah sangat jarang terjadi dan, sebagai aturan, tidak memerlukan gangguan pengobatan. Karena rituximab adalah antibodi chimeric, infusnya menghasilkan sintesis antibodi anti-chimeric (sekitar 10%). Produksi antibodi anti-chimeric dapat meningkatkan risiko reaksi alergi dan mengurangi keefektifan penipisan kolam B-sel.

Risiko komplikasi infeksi pada pasien yang menerima rituximab sedikit lebih tinggi daripada pasien yang menerima plasebo. Peningkatan risiko infeksi oportunistik (termasuk tuberkulosis), pengaktifan kembali infeksi virus, serta awitan kanker tidak diketahui.

Analisis hasil penggunaan rituximab jangka panjang (sampai 7 kali diulang) menunjukkan keamanan terapi yang tinggi dengan obat ini.

Ada penurunan keseluruhan insiden efek samping dan reaksi infus. Meskipun frekuensi komplikasi infeksi meningkat sedikit (yang berkorelasi sampai tingkat tertentu dengan penurunan konsentrasi imunoglobulin IgG dan IgM), kejadian infeksi serius tidak meningkat.

Keamanan rituximab pada pasien dengan pembawa rheumatoid arthritis virus hepatitis B dan C tidak diketahui. Rituximab telah berhasil digunakan pada pembawa virus hepatitis C - pasien dengan limfoma tanpa profilaksis antivirus dan hepatitis B terhadap lamivudine. Namun, pembawa hepatitis B yang menerima rituximab menggambarkan perkembangan hepatitis fulminan. Tidak ada peningkatan risiko komplikasi infeksi pada pasien terinfeksi HIV dengan limfoma. Pada pasien yang menerima rituximab, efektivitas vaksinasi kurang, jadi harus dilakukan sebelum rituximab diberikan.

Evaluasi efektivitas pengobatan

Efektivitas pengobatan dinilai dengan menggunakan kriteria standar (indeks DAS). Pengobatan dianggap efektif dengan penurunan DAS 28 lebih dari 1,2 dari baseline dan mencapai DAS 28 kurang dari 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Lupus eritematosus sistemik

Sampai saat ini, rituximab telah digunakan di lebih dari 200 pasien dengan SLE (keduanya pada orang dewasa dan anak-anak). Mayoritas pasien mengalami penyakit yang parah (setengahnya mengalami nefritis proliferatif) yang refrakter terhadap terapi standar. Sekitar setengah dari pasien menerima rituximab untuk sebuah protokol yang dikembangkan untuk pengobatan limfoma (4 minggu infus dan 375 mg / m ² ), 30% pasien diberikan rituximab dalam kombinasi dengan siklofosfamid. Durasi pengamatan berkisar antara 3 sampai 46 (rata-rata 12 bulan). Lebih dari 80% pasien yang menerima rituximab menunjukkan penurunan aktivitas penyakit yang signifikan. Menurut biopsi berulang, setahun setelah terapi dengan rituximib, dinamika positif perubahan morfologis pada glomerulus ginjal dicatat. Seiring dengan penekanan aktivitas lupus nephritis mencatat dinamika positif dari manifestasi extrarenal SLE (lesi pada kulit dan sistem saraf pusat, arthritis, trombositopenia, anemia hemolitik) Rituximab digunakan untuk alasan kesehatan pada pasien dengan lesi parah dari sistem saraf pusat (hilangnya kesadaran, kejang, disorientasi, ataksia, neuropati sensorik) dan dengan krisis cytopenic (anemia, trombositopenia, leukopenia). Dalam semua kasus, pengangkatan rituximab menyebabkan peningkatan yang cepat, bermain-main dalam beberapa hari sejak dimulainya pengobatan. Kenaikan dinamika positif, yang berubah menjadi perbaikan yang stabil, diamati selama 6-7 bulan.

Semua pasien selama periode ini berhasil mengurangi dosis prednisolon secara signifikan. Rituximab juga efektif dalam APS bencana.

Semua ini memberi kesaksian tentang prospek penggunaan rituximab dalam pengembangan keadaan kritis SLE yang mengancam kehidupan pasien.

Kursus pengobatan berulang dengan rituximab sangat efektif (7 pasien - total 18 program, rata-rata 3 kursus per pasien) dalam mempertahankan remisi dari 6 sampai 12 bulan.

Iopati inflamasi idiopatik

Pengobatan polymyositis dan dermatomiositis lebih empiris dan biasanya terdiri dari kombinasi HA dan imunosupresan. Bagi banyak pasien, terapi ini tidak cukup efektif, oleh karena itu penggunaan rituximab di IWM tidak diragukan lagi menarik. Sebuah studi dibuat tentang khasiat rituximab pada tujuh pasien dengan dermatomiositis (enam di antaranya resisten terhadap sejumlah obat imunosupresif). Pasien menerima satu infus rituximab per minggu selama sebulan tanpa perawatan lebih lanjut dengan obat ini. Pengamatan dilakukan selama 1 tahun. Akibatnya, perbaikan klinis dan laboratorium dicatat pada semua pasien. Efek maksimal dicapai 12 minggu setelah injeksi pertama dan berkorelasi dengan penurunan sel CD20 B. Kemudian, empat pasien mengembangkan eksaserbasi penyakit ini (sebelum akhir pengamatan 52 minggu), yang bersamaan dengan peningkatan jumlah sel CD20 B dalam darah. Penurunan manifestasi penyakit seperti ruam kulit, alopecia, peningkatan kapasitas vital paru-paru yang dipaksakan dicatat. Toleransi obat itu bagus. Penulis lain menggunakan rituximab (2 infus 1000 mg dua kali setiap 14 hari) pada tiga pasien dengan dermatomiositis refraktori. Dengan latar belakang pengobatan, normalisasi CK diamati (rata-rata 4,6 bulan), peningkatan kekuatan otot; Sebagai hasil terapi, adalah mungkin untuk mengurangi dosis HA dan methotrexate. Menurut data klinis, rituximab berhasil digunakan pada pasien dengan sindrom antisintesis, dengan fibrosis paru interstisial. Di latar belakang pengobatan dengan rituximab (375 mg / m ², empat suntikan per bulan) ada peningkatan difusivitas paru-paru (4 bulan setelah dimulainya pengobatan), yang mengurangi dosis glukokortikosteroid.

Vaskulitis sistemik

Saat ini, tiga studi prospektif pilot telah dilakukan (total 28 pasien) dan empat pengamatan retrospektif (35 pasien), menunjukkan keefektifan rituximab pada vaskulitis sistemik yang terkait dengan antibodi terhadap sitoplasma neutrofil (ANCA). Efektivitas rituximab tinggi dan mencapai 90%. Pada 83% pasien, remisi lengkap tercapai, yang dipertahankan dengan tidak adanya terapi atau dengan latar belakang penggunaan dosis kecil glukokortikosteroid. Pada 14 pasien, eksaserbasi (9-21 bulan), berhasil ditekan oleh pemberian berulang rituximab, dikembangkan. Pengobatan dengan rituximab dilakukan baik dengan latar belakang terapi sitotoksik, dan dalam bentuk monoterapi (dikombinasikan dengan dosis kecil glukokortikosteroid). Perlu ditekankan bahwa pembatasan potensial untuk penggunaan rituximab dalam bentuk monoterapi adalah pengembangan respons klinis yang lengkap pada 3 bulan setelah selesai pengobatan, yang tidak dapat diterima untuk pasien dengan perkembangan kerusakan organ dalam yang cepat.

Sjogren's Syndrome

Hasil awal penelitian tentang penggunaan rituximab pada manifestasi awal sindrom Sjögren primer dan sindrom Sjögren terkait dengan MALT (jaringan limfoid terkait mukosa) - limfoma (total 37 pasien) menunjukkan keefektifan obat yang tinggi untuk manifestasi sistemik penyakit ini. Ada juga penurunan gejala kekeringan dan peningkatan fungsi kelenjar ludah. Data ini memungkinkan untuk merumuskan sebuah indikasi untuk pengangkatan rituximab dalam sindrom Sjogren. Ini termasuk radang sendi, neuropati perifer, glomerulonefritis, vaskulitis krilobulinemia, skleritis refrakter, sitopenia berat, limfoma sel B. Perlu dicatat bahwa pada pasien sindrom Sjogren, frekuensi reaksi infus (terkait dengan sintesis antibodi anti-chimeric) lebih tinggi daripada penyakit lainnya. Pada sindrom Sjogren, rituximab lebih disukai bukan sebagai monoterapi, namun dikombinasikan dengan glukokortikosteroid dan obat imunosupresif lainnya.

Dengan demikian, rituximab efektif dan obat yang relatif aman untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan penyakit rematik autoimun berat lainnya, diperkenalkan ke dalam praktek klinis dapat benar-benar dianggap sebagai prestasi besar of Rheumatology awal abad XXI. Saat ini, studi tentang tempat rituximab dalam pengobatan rheumatoid arthritis baru saja dimulai. Dalam waktu dekat perlu untuk mengoptimalkan strategi pengobatan (untuk menentukan dosis efektif minimum, waktu yang optimal untuk kursus berulang, kemungkinan terapi kombinasi dengan DMARDs lain dan agen biologis), untuk menentukan "prediktor" efisiensi dan ketahanan terhadap terapi (termasuk kegagalan sekunder), kemungkinan menggunakan rituximab dengan rheumatoid arthritis awal dan sebagai persiapan biologis pertama. Tidak ada jawaban yang lengkap untuk pertanyaan tentang risiko efek samping (komplikasi infeksi, keganasan, dan lain-lain.) Terhadap deplesi panjang-negatif dari kolam sel B, strategi vaksinasi yang optimal untuk digunakan rituksimba aman dalam kombinasi dengan agen biologis lainnya, kemungkinan menggunakan rituximab pada wanita selama kehamilan dan laktemia, dan juga pada pasien dengan neoplasma ganas di anamnesia.