Rituximab

Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric terhadap antigen CD20 sel B (rituximab, mabthera). Rituximab telah digunakan sejak 1997 untuk mengobati limfoma non-Hodgkin sel B, serta limfoma lain yang resistan terhadap terapi standar.

Limfosit B adalah sel-sel sistem imun yang berpartisipasi dalam pengembangan dan pemeliharaan imunitas adaptif. Mereka terbentuk dari sel-sel progenitor hematopoietik di sumsum tulang sepanjang hidup seseorang. Limfosit B mengekspresikan reseptor membran, termasuk yang autoreaktif, dan berpartisipasi dalam pemeliharaan toleransi imunologis terhadap antigen mereka sendiri (autoantigen). Cacat dalam toleransi sel-B, yang terwujud, khususnya, dalam gangguan repertoar sel-B autoreaktif, menyebabkan sintesis autoantibodi. Namun, signifikansi sel-B dalam perkembangan penyakit autoimun tidak terbatas pada sintesis autoantibodi. Telah ditetapkan bahwa sel-B (seperti sel-T) berpartisipasi dalam pengaturan respons imun baik secara normal maupun dengan latar belakang perkembangan proses imun-inflamasi. Oleh karena itu, sel-B dapat menjadi "target" terapeutik yang menjanjikan untuk artritis reumatoid dan penyakit rematik autoimun lainnya.

Pemilihan molekul CD20 sebagai target antibodi monoklonal dikaitkan dengan kekhasan diferensiasi sel B. Dalam proses pematangan sel punca menjadi sel plasma, limfosit B mengalami beberapa tahap berturut-turut. Setiap tahap diferensiasi sel B ditandai dengan adanya molekul membran tertentu. Ekspresi CD20 diamati pada membran limfosit B "awal" dan matang (tetapi bukan sel punca), sel pra-B "awal", sel dendritik, dan sel plasma, sehingga penipisannya tidak "membatalkan" regenerasi kumpulan limfosit B dan tidak memengaruhi sintesis antibodi oleh sel plasma. Selain itu, CD20 tidak dilepaskan dari membran limfosit B dan tidak ada dalam bentuk yang beredar (larut), yang berpotensi mengganggu interaksi antibodi anti-CD20 dengan sel B. Kemampuan rituximab untuk menghilangkan sel B diyakini dimediasi oleh beberapa mekanisme, termasuk sitotoksisitas seluler yang bergantung pada komplemen dan bergantung pada antibodi, serta induksi apoptosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikasi penggunaan dan dosis

• Respons yang tidak memadai terhadap penghambat TNF-a.
• Intoleransi terhadap inhibitor TNF-a.
• Respons yang tidak memadai terhadap DMARD.

Regimen dosis: 2 infus 1000 mg (hari 1 dan 15), penggunaan obat dengan dosis 500 mg juga secara signifikan lebih efektif daripada plasebo pada pasien yang resistan terhadap terapi dengan DMARD standar. Untuk mengurangi keparahan reaksi infus, premedikasi dianjurkan sebelum pemberian rituximab (pemberian 100 mg metilprednisolon secara intravena, dan, jika perlu, antihistamin dan parasetamol). Untuk meningkatkan efeknya, dianjurkan untuk meresepkan metotreksat secara bersamaan. Jika perlu, pengobatan ulang dilakukan setelah 24 minggu.

Menurut Edwards, yang memiliki pengalaman luas dengan penggunaan rituximab jangka panjang, indikasi untuk pemberian obat secara berulang sejauh ini meliputi tanda-tanda eksaserbasi yang nyata atau peningkatan konsentrasi CRP hingga 50% dari tingkat awal (serta titer IgM RF) ditambah peningkatan intensitas kekakuan di pagi hari dan nyeri sendi.

Indikasi untuk terapi rituximab berulang:

• aktivitas residual: DAS 28 lebih besar dari 3,2;
• reaktivasi penyakit pada aktivitas rendah; peningkatan DAS 28 menjadi 3,2.

Mekanisme kerja rituximab

Pada pasien dengan artritis reumatoid, pemberian rituximab menghasilkan penipisan hampir lengkap (lebih dari 97%) kumpulan sel B (CD19) dalam aliran darah dalam beberapa hari. Efek ini bertahan pada sebagian besar pasien setidaknya selama 6 bulan. Seiring dengan penurunan jumlah sel B sinovial, penurunan infiltrasi membran sinovial oleh sel T (CD3) dan monosit/fibroblas (CD68) dicatat. Namun, tidak ditemukan hubungan yang jelas antara jumlah sel B dan kemanjuran terapi rituximab. 80% sel B yang resistan terhadap rituximab adalah CD27-positif, yang merupakan ciri khas sel B memori. Regenerasi limfosit B CD27 lambat, dan jumlah sel-sel ini tidak mencapai 50% dari tingkat awal selama lebih dari 2 tahun setelah infus obat. Pengobatan rituximab yang berulang menghasilkan penurunan progresif dalam jumlah sel B CD27. Karena konsentrasi autoantibodi "patogen" (RF, anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) berkurang secara signifikan, diasumsikan bahwa rituximab menghilangkan sel B autoreaktif yang terlibat dalam perkembangan proses patologis pada artritis reumatoid. Efektivitas rituximab pada artritis reumatoid dikaitkan dengan perubahan signifikan dalam fungsi monosit/makrofag: penurunan sintesis TNF-a dan peningkatan produksi IL-10, yang memiliki aktivitas antiinflamasi. Efektivitas rituximab pada artritis reumatoid berkorelasi dengan penurunan konsentrasi penanda biologis yang mencerminkan tingkat keparahan reaksi autoimun dan inflamasi (titer RF dan anti-CCP, IL-6, CRP, protein amiloid serum A, protein pengikat kalsium S100 A8/9), dan peningkatan konsentrasi penanda metabolisme tulang (propeptida N-terminal prokolagen tipe 1 dan osteokalsin).

Dalam patogenesis SLE, pelanggaran mekanisme penekanan respons autoimun sangat penting. Terhadap latar belakang pengobatan dengan rituximab, perubahan jumlah sel T-regulator CD4 / CD25 dan fungsi penekannya, yang mampu menekan proliferasi limfosit autoreaktif, dinilai. Jumlah sel T-regulator CD4 / CD25 meningkat secara signifikan, dan aktivitas penekannya meningkat pada hari ke-30 dan ke-90 setelah pengobatan dengan rituximab. Dengan terapi yang tidak efektif dengan rituximab, jumlah sel T-regulator CD4 / CD25 sedikit meningkat, dan fungsinya tetap tidak berubah. Peningkatan kadar BoxR3 (penanda spesifik sel T-regulator) dicatat pada pasien dalam remisi setelah pengobatan dengan rituximab. Perkembangan remisi disertai dengan penurunan aktivasi T-helper dan titer ANF. Pencapaian remisi parsial nefritis lupus berkembang dengan latar belakang penekanan ekspresi seluler CD40L pada limfosit T CD4, ekspresi CD699 dan HLA-DR. Pada pasien dengan kerusakan SSP, korelasi ditetapkan antara timbulnya efek klinis rituximab dan penekanan ekspresi CD40 dan CD80, yang terlibat dalam kostimulasi sel T. Dengan latar belakang pengobatan dengan rituximab, penurunan kadar antibodi (terhadap nukleosom dan DNA), yang terlibat dalam imunopatogenesis SLE, dicatat.

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, klirens, volume distribusi pada keadaan stabil) tidak bergantung pada apakah obat diberikan sendiri atau dikombinasikan dengan siklofosfamid atau metotreksat.

Pada pria, volume distribusi lebih besar daripada pada wanita dan obat dieliminasi lebih cepat.

Penipisan sel B (CD191) yang cepat dan hampir lengkap diamati dengan rituximab 1000 mg x 2. Pada sebagian besar pasien, populasi sel B mulai pulih 6 bulan setelah pengobatan rituximab; hanya pada sebagian kecil pasien penurunan jumlah sel B perifer berlangsung lama (2 tahun setelah satu kali pengobatan, jumlah sel B tetap rendah). Tidak ada hubungan langsung yang ditetapkan antara tingkat penipisan kumpulan sel B dan efektivitas pengobatan atau eksaserbasi penyakit.

Artritis reumatoid dan rituximab

Hasil studi tentang kemanjuran dan keamanan rituximab menjadi dasar pendaftaran obat untuk pengobatan artritis reumatoid di AS, Eropa Barat, dan Rusia.

Rituximab terbukti efektif untuk artritis reumatoid berat yang resistan terhadap DMARD standar dan inhibitor TNF-a baik dalam monoterapi maupun dalam kombinasi dengan metotreksat. Efektivitas monoterapi sedikit lebih rendah daripada efektivitas terapi kombinasi. Saat meresepkan rituximab, perbaikan klinis cepat terlihat (dalam 3 minggu pertama setelah terapi), mencapai maksimum dalam 16 minggu dan bertahan selama 6-12 bulan.

Berdasarkan data radiografi, terapi kombinasi dengan rituximab dan methotrexate menekan perkembangan kerusakan sendi pada pasien dengan respons yang tidak memadai terhadap DMARD standar dan inhibitor TNF-a (menurut kriteria American College of Rheumatology dan European League Against Rheumatism). Perlambatan kerusakan sendi tidak bergantung pada efek klinis.

Data tentang hubungan antara kemanjuran rituximab dan seropositifitas untuk RF dan anti-CCP saling bertentangan. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa rituximab sama efektifnya pada artritis reumatoid RF-seropositif dan RF-seronegatif, sementara pada penelitian lain efeknya terlihat dominan pada pasien seropositif. Namun, pada pasien RF-seronegatif dan/atau anti-CCP yang menerima rituximab, kemanjuran pengobatan (respons baik atau sedang menurut kriteria Liga Eropa Melawan Rematik) lebih tinggi daripada pada kelompok plasebo.

Kemanjuran terapi berulang rituximab pada pasien yang "merespons" atau "tidak merespons" terhadap siklus terapi pertama, serta "prediktor" respons terhadap obat, memerlukan studi lebih lanjut. Saat memutuskan terapi berulang (rata-rata setelah 6 bulan), perlu untuk fokus pada dinamika manifestasi klinis dan laboratorium penyakit. Data penggunaan rituximab jangka panjang (lebih dari 5 tahun) menunjukkan kemanjuran tinggi dari terapi berulang (5 atau lebih) pada 80% pasien

Pada pasien dengan inhibitor TNF-a yang tidak efektif, rituximab menekan aktivitas peradangan sendi hingga tingkat yang lebih tinggi (penurunan DAS28) daripada mengganti satu inhibitor TNF dengan inhibitor lain (p=0,01). Kemanjuran rituximab pada artritis reumatoid lebih tinggi pada pasien dengan respons yang tidak memadai terhadap satu inhibitor TNF daripada terhadap beberapa inhibitor TNF, sehingga pemberian rituximab lebih awal disarankan.

Tidak ada penelitian yang meneliti efektivitas pengobatan rituximab berulang pada pasien yang tidak memiliki respons atau respons yang tidak memadai terhadap pengobatan tahap pertama. Pemberian inhibitor TNF-a tidak direkomendasikan jika terapi rituximab tidak efektif, karena hal ini dikaitkan dengan risiko tinggi komplikasi infeksi, terutama dengan penurunan kadar sel B dalam darah tepi.

Kontraindikasi

• Hipersensitivitas terhadap obat atau protein tikus.
• Infeksi akut yang parah.
• Gagal jantung (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Efek samping

Pengobatan dengan rituximab ditoleransi dengan baik dan jarang menimbulkan efek samping yang memerlukan penghentian terapi.

Efek samping yang umum adalah reaksi infus (30-35% setelah infus pertama saat menggunakan glukokortikosteroid sebagai premedikasi). Frekuensi komplikasi ini berkurang secara signifikan dengan menggunakan pompa infus dan pemberian obat berulang. Intensitas reaksi infus sedang, hanya kadang-kadang diperlukan intervensi terapeutik tambahan (resep antihistamin, bronkodilator, GC). Reaksi parah berkembang sangat jarang dan, sebagai aturan, tidak memerlukan penghentian pengobatan. Karena rituximab adalah antibodi chimeric, infusnya menyebabkan sintesis antibodi antikimerik (sekitar 10%). Produksi antibodi antikimerik dapat meningkatkan risiko reaksi alergi dan mengurangi efektivitas penipisan kumpulan sel B.

Risiko komplikasi infeksi pada pasien yang menerima rituximab sedikit lebih tinggi daripada pada pasien yang menerima plasebo. Tidak ditemukan peningkatan risiko infeksi oportunistik (termasuk tuberkulosis), reaktivasi infeksi virus, atau terjadinya kanker.

Analisis hasil penggunaan rituximab jangka panjang (hingga 7 kursus berulang) menunjukkan keamanan terapi yang tinggi dengan obat ini.

Penurunan insiden keseluruhan efek samping dan reaksi infus dicatat. Meskipun insiden komplikasi infeksi meningkat sedikit (yang berkorelasi sampai batas tertentu dengan penurunan konsentrasi imunoglobulin IgG dan IgM), insiden infeksi serius tidak meningkat.

Keamanan rituximab pada pasien dengan artritis reumatoid yang merupakan pembawa virus hepatitis B dan C tidak diketahui. Rituximab telah berhasil digunakan pada pembawa virus hepatitis C - pasien dengan limfoma tanpa profilaksis antivirus dan hepatitis B dengan lamivudine. Namun, hepatitis fulminan telah dilaporkan pada pembawa hepatitis B yang menerima rituximab. Tidak ada peningkatan risiko komplikasi infeksi yang diamati pada pasien yang terinfeksi HIV dengan limfoma. Vaksinasi kurang efektif pada pasien yang menerima rituximab, jadi harus diberikan sebelum rituximab diresepkan.

Evaluasi efektivitas pengobatan

Efektivitas pengobatan dinilai menggunakan kriteria standar (indeks DAS). Pengobatan dianggap efektif apabila DAS 28 menurun lebih dari 1,2 dari nilai awal dan DAS 28 mencapai kurang dari 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lupus eritematosus sistemik

Sampai saat ini, rituximab telah digunakan pada lebih dari 200 pasien SLE (baik dewasa maupun anak-anak). Sebagian besar pasien memiliki perjalanan penyakit yang parah (setengahnya memiliki nefritis lupus proliferatif), yang refrakter terhadap terapi standar. Sekitar setengah dari pasien menerima rituximab sesuai dengan protokol yang dikembangkan untuk pengobatan limfoma (4 infus dan seminggu dengan dosis 375 mg / m ² ), 30% pasien diresepkan rituximab dalam kombinasi dengan siklofosfamid. Durasi observasi berkisar antara 3 hingga 46 (rata-rata 12) bulan. Lebih dari 80% pasien yang menerima rituximab menunjukkan penurunan aktivitas penyakit yang signifikan. Menurut biopsi ulang, setahun setelah terapi rituximib, dinamika positif perubahan morfologis pada glomerulus ginjal dicatat. Bersamaan dengan penekanan aktivitas nefritis lupus, dinamika positif manifestasi ekstrarenal SLE (lesi kulit dan susunan saraf pusat, artritis, trombositopenia, anemia hemolitik) dicatat. Rituximab digunakan untuk indikasi vital pada pasien dengan lesi susunan saraf pusat yang parah (kehilangan kesadaran, kejang, disorientasi, ataksia, neuropati sensorik) dan dengan krisis sitopenia (anemia, trombositopenia, leukopenia). Dalam semua kasus, pemberian rituximab menyebabkan perbaikan cepat, yang berkembang dalam beberapa hari sejak dimulainya pengobatan. Peningkatan dinamika positif, yang berubah menjadi perbaikan yang stabil, diamati selama 6-7 bulan.

Semua pasien berhasil mengurangi dosis prednisolon secara signifikan selama periode ini. Rituximab juga efektif untuk APS katastrofik.

Semua ini menunjukkan prospek penggunaan rituximab dalam perkembangan kondisi kritis SLE yang mengancam kehidupan pasien.

Kursus pengobatan rituximab yang berulang (7 pasien - total 18 kursus, rata-rata 3 kursus per pasien) sangat efektif dalam mempertahankan remisi selama 6 hingga 12 bulan.

Miopati inflamasi idiopatik

Pengobatan polimiositis dan dermatomiositis sebagian besar bersifat empiris dan biasanya terdiri dari kombinasi GC dan imunosupresan. Bagi banyak pasien, terapi ini tidak cukup efektif, sehingga penggunaan rituximab pada IMM tidak diragukan lagi menarik. Sebuah studi tentang kemanjuran rituximab dilakukan pada tujuh pasien dengan dermatomiositis (enam di antaranya resisten terhadap sejumlah obat imunosupresif). Pasien menerima satu infus rituximab per minggu selama sebulan tanpa pengobatan lebih lanjut dengan obat ini. Observasi dilakukan selama 1 tahun. Hasilnya, semua pasien menunjukkan perbaikan klinis dan laboratorium. Efek maksimum dicapai 12 minggu setelah injeksi pertama dan berkorelasi dengan penurunan sel B CD20. Selanjutnya, empat pasien mengalami eksaserbasi penyakit (sebelum akhir observasi 52 minggu), yang bertepatan dengan peningkatan jumlah sel B CD20 dalam darah. Penurunan manifestasi penyakit seperti ruam kulit, alopecia, dan peningkatan kapasitas vital paksa dicatat. Obat itu ditoleransi dengan baik. Penulis lain menggunakan rituximab (2 infus 1000 mg dua kali dengan interval 14 hari) pada tiga pasien dengan dermatomiositis refrakter. Selama pengobatan, normalisasi CPK (rata-rata setelah 4,6 bulan) dan peningkatan kekuatan otot diamati; sebagai hasil dari terapi, dimungkinkan untuk mengurangi dosis glukokortikosteroid dan metotreksat. Menurut pengamatan klinis, rituximab berhasil digunakan pada pasien dengan sindrom antisynthetase dan fibrosis paru interstisial. Selama pengobatan dengan rituximab (375 mg/m2 ^, empat suntikan per bulan), peningkatan kapasitas difusi paru-paru dicatat (4 bulan setelah dimulainya pengobatan), yang memungkinkan untuk mengurangi dosis glukokortikosteroid.

Vaskulitis sistemik

Saat ini, tiga studi prospektif percontohan (total 28 pasien) dan empat observasi retrospektif (35 pasien) telah dilakukan, yang menunjukkan kemanjuran rituximab pada vaskulitis sistemik yang terkait dengan antibodi terhadap sitoplasma neutrofil (ANCA). Kemanjuran rituximab tinggi dan mencapai 90%. Remisi lengkap dicapai pada 83% pasien, yang dipertahankan tanpa adanya terapi atau dengan latar belakang penggunaan glukokortikosteroid dosis kecil. Eksaserbasi berkembang pada 14 pasien (setelah 9-21 bulan), berhasil dihentikan dengan pemberian rituximab berulang. Pengobatan rituximab dilakukan baik dengan latar belakang terapi sitotoksik maupun sebagai monoterapi (dalam kombinasi dengan glukokortikosteroid dosis kecil). Perlu ditekankan bahwa batasan potensial untuk penggunaan rituximab sebagai monoterapi adalah pengembangan respons klinis lengkap 3 bulan setelah selesainya pengobatan, yang tidak dapat diterima untuk pasien dengan perkembangan kerusakan organ internal yang cepat.

Sindrom Sjogren

Hasil awal penelitian tentang penggunaan rituximab pada manifestasi awal sindrom Sjogren primer dan sindrom Sjogren yang terkait dengan limfoma MALT (jaringan limfoid terkait mukosa) (total 37 pasien) menunjukkan kemanjuran obat yang tinggi terhadap manifestasi sistemik penyakit. Penurunan subjektif gejala kekeringan dan perbaikan fungsi kelenjar ludah juga dicatat. Data ini memungkinkan kami untuk merumuskan indikasi penggunaan rituximab pada sindrom Sjogren. Ini termasuk artritis, neuropati perifer, glomerulonefritis, vaskulitis krioglobulinemik, skleritis refrakter, sitopenia berat, limfoma sel B. Perlu dicatat bahwa pada pasien dengan sindrom Sjogren, frekuensi reaksi infus (terkait dengan sintesis antibodi antikimerik) lebih tinggi daripada pada penyakit lain. Pada sindrom Sjogren, rituximab sebaiknya diresepkan bukan sebagai monoterapi, tetapi dalam kombinasi dengan glukokortikosteroid dan obat imunosupresif lainnya.

Dengan demikian, rituximab merupakan obat yang efektif dan relatif aman untuk pengobatan artritis reumatoid dan penyakit rematik autoimun berat lainnya, pengenalannya ke dalam praktik klinis dapat dianggap sebagai pencapaian besar dalam bidang reumatologi di awal abad ke-21. Saat ini, tempat rituximab dalam pengobatan artritis reumatoid baru saja mulai dipelajari. Dalam waktu dekat, perlu untuk mengoptimalkan taktik pengobatan (untuk menentukan dosis efektif minimum, waktu optimal untuk kursus berulang, kemungkinan terapi kombinasi dengan DMARD lain dan agen biologis), untuk menentukan "prediktor" efektivitas dan resistensi terhadap terapi (termasuk ketidakefektifan sekunder), kemungkinan penggunaan rituximab pada artritis reumatoid dini dan sebagai obat biologis pertama. Tidak ada jawaban lengkap untuk pertanyaan tentang risiko timbulnya efek samping (komplikasi infeksi, neoplasma ganas, dll.) dengan latar belakang penipisan jangka panjang kumpulan sel B, tentang strategi vaksinasi yang optimal, tentang penggunaan rituximab yang aman dalam kombinasi dengan agen biologis lain, tentang kemungkinan penggunaan rituximab pada wanita selama kehamilan dan menyusui, serta pada pasien dengan riwayat neoplasma ganas.