Sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (HIGM1)

X-linked hyper-IgM tipe 1 syndrome (NIGM1) adalah bentuk penyakit yang paling umum: varian ini menyumbang sekitar 70% kasus sindrom hiper-IgM.

Lebih dari 10 tahun yang lalu, sebuah gen ditemukan yang mutasinya menyebabkan perkembangan bentuk HIGM1 dari penyakit ini. Pada tahun 1993, hasil lima kelompok penelitian independen dipublikasikan menunjukkan bahwa mutasi pada gen ligan CD40 (CD40L) adalah defek molekuler yang mendasari bentuk sindrom hiper-IgM yang terkait-X. Gen yang mengkodekan protein gp39 (CD154) - CD40L terletak di lengan panjang kromosom X (Xq26-27). Ligan CD40 diekspresikan pada permukaan limfosit T yang diaktifkan.

Sampai saat ini, lebih dari 100 mutasi unik gen CD40L telah ditemukan. Mutasi terjadi di seluruh gen. Dengan beberapa mutasi, sejumlah kecil CD40L dapat diekspresikan, yang menyebabkan fenotipe klinis yang lebih ringan dari penyakit ini. Berbagai manifestasi infeksi pada pasien dengan XHIGM disebabkan oleh kombinasi imunodefisiensi. Cacat pembentukan antibodi merupakan konsekuensi langsung dari terganggunya interaksi pasangan reseptor CD40-CD40L, yang menyebabkan terganggunya sinyal melalui limfosit CD40 B dan sintesis IgG. Sel cacat, karena yang rusak resistensi anti infeksi terhadap patogen intraseluler dan infeksi oportunistik mengembangkan dan terganggu pematangan limfosit T yang disebabkan oleh pelanggaran interaksi limfosit T dengan antigen presenting sel (APC). Mungkin, tingkat IgM pada pasien meningkat seiring bertambahnya usia, terutama pada kasus dengan penggantian terapi penggantian akhir, yang mencerminkan tingkat stimulasi antigenik kronis yang lebih tinggi daripada konsekuensi langsung dari defek molekuler.

Gejala sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (NIGM1)

Manifestasi klinis pertama dari HIGM1 dapat dikaitkan dengan infeksi pada lokasi yang berbeda.

Seperti cacat produk antibodi lainnya, gambaran klinis HIGMI didominasi oleh infeksi bakteri berulang. Dengan frekuensi terbesar, keterlibatan berbagai departemen sistem broncho-pulmonary, organ THT dicatat. Pneumonia berulang ditandai oleh kecenderungan aliran berkepanjangan, respon yang tidak memadai terhadap terapi antibiotik standar.

Selain itu, spektrum menular mengandung Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, mis. Infeksi oportunistik yang khas pada cacat sel. Infeksi virus dan jamur juga dicatat. Sekitar sepertiga pasien dengan hiper-IgM yang didiagnosis dengan keadaan imunodefisiensi ditempatkan saat pasien mengembangkan pneumocystis pneumonia pada usia 1 tahun.

Karakteristik untuk sindrom XHIGM adalah keterlibatan saluran pencernaan dalam proses infeksius, dengan lesi ulseratif dari berbagai departemennya. Diare yang berkembang pada 50% pasien bisa bersifat akut dan kronis, dan seringkali disebabkan oleh kriptosporidiosis. Infeksi ini juga terkait dengan tingginya insiden sclerosing cholangitis - komplikasi parah dan sering fatal dari sindrom gynep-IgM terkait X. Tingginya insidensi tumor hati dan saluran empedu juga merupakan karakteristik pasien dengan XHIGM. Biasanya, CD40 tidak diungkapkan oleh epitel bilier, dan ekspresinya terjadi saat terjadi peradangan, infeksi terjadi. Kurangnya pengikatan sel CD40 dari epitel empedu dengan ligan CD40 menyebabkan proliferasi yang tidak terkontrol. Kerusakan hati pada kelompok pasien ini dapat diidentifikasi sebagai salah satu komplikasi paling serius yang menentukan jalannya dan prognosis penyakit.

Di antara infeksi sistem saraf pusat pada pasien dengan sindrom hiper-IgM, meningoensefalitis karena enterovirus dan toksoplasma dicatat.

Manifestasi non-menular yang paling umum adalah neutropenia. Neytoropeniya, dengan berulang stomatitis terjadi pada 50% kasus sindrom hiper-IgM X-linked, beberapa pasien selama neutropenia, berat, dengan sering kambuh, sementara yang lain - adalah intermiten di alam, genesis neutropenia pada XH1GM tidak jelas, autoantibodi untuk neutrofil tidak didefinisikan , tidak ada korelasi yang jelas antara varian mutasi gen ligan CD40 dan pengembangan neutropenia. Neutropenia juga ditemukan pada pasien yang terinfeksi dengan infeksi parvovirus B19. -Limfosit B, sel-sel epitel thymus, dan mungkin orang lain (mikro dari sel-sel sumsum tulang) mensekresi faktor stimulasi koloni granulosit dalam menanggapi rangsangan reseptor CD40, namun hal ini tidak dijelaskan oleh neutropenia adanya di sisa pasien dengan defisiensi CD40 ligan.

Gangguan autoimun adalah manifestasi karakteristik sindrom hiper-IgM. Di antara komplikasi autoimun, frekuensi kolitisitis ulseratif nonspesifik, kolangitis sklerosis tinggi. Dikembangkan juga sitopenia kekebalan, artritis seronegatif, nefritis,

Untuk bentuk X-linked dari sindrom giper-IgM, limfadenopati adalah karakteristik, dalam beberapa kasus signifikan, hepatosplenomegali. Kelenjar getah bening pasien dengan defisiensi CD40L ditandai oleh kerusakan struktural, keterbelakangan atau tidak adanya pusat germinal, yang dijelaskan oleh interaksi CD40-CD40L yang tidak efektif di zona eksfokular, dan akibatnya, terganggunya perekrutan sel prekursor terminal.

Diagnosis sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (NIGM1)

Secara imunologis, pasien dengan mutasi CD40L ditandai dengan penurunan tajam IgG serum, IgA, IgE pada tingkat IgM normal atau tinggi.

Jumlah limfosit B yang bersirkulasi dan subpopulasi utama limfosit adalah normal, walaupun populasi IgDCD27 + B-limfosit dalam ingatan berkurang secara signifikan pada pasien ini. Pada kebanyakan kasus, respons proliferatif terhadap antibodi anti-CD3 dan PHA tidak terganggu, tes kulit positif dengan antigen bakteri dan jamur positif. Fungsi reseptor limfosit CD40 B dalam bentuk hyper-IgM yang terkait dengan X dilestarikan, seperti yang ditunjukkan secara in vitro oleh kemampuan produksi IgG dan IgE dari limfosit darah perifer saat diinkubasi dengan antibodi anti-CD40 atau CD40L terlarut di hadapan sitokin. Pada pasien dengan bentuk X-linked, ekspresi CD40L oleh CD4 + limfosit yang diaktifkan tidak ada atau dikurangi secara tajam (jarang), yang merupakan kriteria diagnostik dari bentuk hyper-IgM yang terkait dengan X,

Pengobatan sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (NIGM1)

Jika usia pasien kurang dari 8 tahun, jika tidak ada manifestasi infeksius yang serius, dan juga dengan adanya donor yang optimal, transplantasi sel induk sumsum tulang adalah terapi pilihan. Terapi konservatif XHIGM terdiri dari penggantian profilaksis dengan pemberian imunoglobulin intravena (DIGI) dalam dosis 400-600 mg / kg per bulan.

Tingkat pra-transfusi IgG pada pasien harus dipertahankan pada konsentrasi 500 mg / dL. Pengendalian infeksi dilakukan dengan mempertahankan tingkat normal serum IgG, terapi antibiotik. Anak-anak muda sangat rentan terhadap infeksi pneumokokus dan pneumonia, dan karenanya harus menerima profilaksis dengan trimetoprim / sulfametoksazol (biseptol). Pasien dengan neutropenia diberi preparat granul yang diresepkan untuk faktor stimulasi koloni sitotoksik (granitosit, neurogen). Dalam pengembangan komplikasi autoimun yang parah, glukokortikosteroid, obat imunosupresif, imunoglobulin intravena dalam rejimen dosis tinggi (1-5 g / kg) disertakan dalam terapi. Untuk mencegah perkembangan lesi pada hati dan saluran empedu, pemantauan kondisi mereka perlu dilakukan dengan hati-hati, termasuk ultrasound reguler jika diperlukan, biopsi hati. Karena perkembangan kolangitis kronis pada pasien ini dikaitkan dengan kriptosporidiosis, perlu untuk menyingkirkan kemungkinan sumber infeksi, yaitu. Gunakan air yang direbus atau disaring.

Prognosis sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (NIGM1)

Perkiraan jangka panjang XHIGM tetap tidak menguntungkan. Sebuah studi multicentre Eropa menunjukkan bahwa hanya 20% pasien bertahan sampai usia 25 tahun. Penyebab kematian adalah infeksi pada usia dini, penyakit hati dan proses tumor. Dalam hal ini, metode terbaik untuk merawat pasien ini adalah transplantasi sumsum tulang dari saudara kandung HLA yang identik, donor yang tidak terkait atau darah tali pusat yang kompatibel. Meskipun laporan pertama transplantasi sumsum tulang pada pasien ini sangat menggembirakan, hasil sebuah penelitian baru-baru ini pada sekelompok pasien dengan XHIM yang ditransplantasikan di pusat-pusat Eropa hanya menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 68%.