Sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (HIGM1)

Sindrom hiper-IgM terkait-X tipe 1 (HIGM1) merupakan bentuk penyakit yang paling umum, mencakup sekitar 70% kasus sindrom hiper-IgM.

Lebih dari 10 tahun yang lalu, sebuah gen ditemukan, mutasi yang menyebabkan perkembangan bentuk penyakit HIGM1. Pada tahun 1993, hasil kerja lima kelompok penelitian independen dipublikasikan, yang menunjukkan bahwa mutasi pada gen ligan CD40 (CD40L) merupakan cacat molekuler yang mendasari bentuk sindrom hiper-IgM terkait kromosom X. Gen yang mengkode protein gp39 (CD154) - CD40L, terlokalisasi pada lengan panjang kromosom X (Xq26-27). Ligan CD40 diekspresikan pada permukaan limfosit T yang diaktifkan.

Hingga saat ini, lebih dari 100 mutasi unik pada gen CD40L telah ditemukan. Mutasi terjadi di seluruh gen. Beberapa mutasi dapat mengekspresikan sejumlah kecil CD40L, yang menyebabkan fenotipe klinis penyakit yang lebih ringan. Berbagai manifestasi infeksi pada pasien dengan XHIGM dijelaskan oleh imunodefisiensi gabungan. Cacat dalam pembentukan antibodi merupakan konsekuensi langsung dari gangguan interaksi pasangan reseptor CD40-CD40L, yang menyebabkan gangguan transmisi sinyal melalui limfosit B CD40 dan sintesis IgG. Cacat seluler, yang menyebabkan resistensi antiinfeksi terhadap patogen intraseluler terganggu, infeksi oportunistik berkembang, dan pematangan limfosit T terganggu, disebabkan oleh gangguan interaksi limfosit T dengan sel penyaji antigen (APC). Kemungkinan kadar IgM pada pasien meningkat seiring bertambahnya usia, terutama dalam kasus dengan inisiasi terapi penggantian yang terlambat, yang mencerminkan stimulasi antigenik kronis daripada konsekuensi langsung dari cacat molekuler.

Gejala sindrom hiper-IgM terkait kromosom X tipe 1 (HIGM1)

Manifestasi klinis pertama HIGM1 mungkin mencakup infeksi berbagai lokasi.

Seperti halnya cacat produksi antibodi lainnya, gambaran klinis HIGMI didominasi oleh infeksi bakteri berulang. Keterlibatan berbagai bagian sistem bronkopulmonalis dan organ THT tercatat dengan frekuensi terbesar. Pneumonia berulang ditandai dengan kecenderungan perjalanan penyakit yang berlarut-larut, respons yang tidak memadai terhadap terapi antibakteri standar.

Selain itu, spektrum infeksi meliputi Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, yaitu infeksi oportunistik yang merupakan karakteristik kerusakan sel. Infeksi virus dan jamur juga dicatat. Sekitar sepertiga pasien hiper-IgM didiagnosis dengan defisiensi imun ketika pasien mengalami pneumonia pneumocystis pada usia 1 tahun.

Ciri khas sindrom XHIGM adalah keterlibatan saluran gastrointestinal dalam proses infeksi, dengan lesi ulseratif di berbagai bagiannya. Diare, yang terjadi pada 50% pasien, dapat bersifat akut dan kronis, dan sering kali disebabkan oleh infeksi kriptosporidiosis. Insidensi kolangitis sklerosis yang tinggi, komplikasi parah dan sering kali fatal dari sindrom ginep-IgM terkait-X, juga dikaitkan dengan infeksi ini. Insidensi tumor hati dan saluran empedu yang tinggi juga merupakan ciri khas pasien dengan XHIGM. Biasanya, CD40 tidak diekspresikan oleh epitel empedu, dan ekspresinya terjadi selama peradangan dan infeksi. Tidak adanya pengikatan CD40 dari sel epitel empedu ke ligan CD40 menyebabkan proliferasi yang tidak terkendali. Kerusakan hati pada kelompok pasien ini dapat diidentifikasi sebagai salah satu komplikasi paling parah yang menentukan perjalanan dan prognosis penyakit.

Di antara infeksi SSP pada pasien dengan sindrom hiper-IgM, meningoensefalitis yang disebabkan oleh enterovirus dan toksoplasma diamati.

Manifestasi non-infeksi yang paling umum dari penyakit ini adalah neutropenia. Neutropenia, dengan stomatitis berulang, terjadi pada 50% kasus sindrom hiper-IgM terkait-X. Pada beberapa pasien, perjalanan neutropenia parah, dengan kekambuhan yang sering, sementara pada yang lain bersifat intermiten. Genesis neutropenia pada XH1GM tidak sepenuhnya jelas, autoantibodi terhadap neutrofil tidak terdeteksi, dan tidak ada korelasi yang jelas antara varian mutasi pada gen ligan CD40 dan perkembangan neutropenia. Neutropenia juga terdeteksi pada pasien yang terinfeksi dengan infeksi parvovirus B19. Limfosit B, sel epitel timus, dan mungkin yang lain (sel lingkungan mikro sumsum tulang) mengeluarkan faktor perangsang koloni granulosit sebagai respons terhadap rangsangan reseptor CD40, tetapi ini tidak menjelaskan tidak adanya neutropenia pada pasien yang tersisa dengan defisiensi ligan CD40.

Gangguan autoimun merupakan manifestasi karakteristik sindrom hiper-IgM. Di antara komplikasi autoimun, frekuensi kolitis ulseratif nonspesifik dan kolangitis sklerosis tinggi. Sitopenia imun, artritis seronegatif, nefritis,

Bentuk terkait kromosom X dari sindrom HI-IgM ditandai dengan limfadenopati, dalam beberapa kasus signifikan, hepatosplenomegali. Kelenjar getah bening pasien dengan defisiensi CD40L ditandai dengan kelainan struktural, keterbelakangan atau tidak adanya pusat germinal, yang dijelaskan oleh interaksi CD40-CD40L yang tidak efektif di zona eksgrafolikular, dan, sebagai akibatnya, oleh gangguan rekrutmen sel progenitor pusat terminal.

Diagnosis sindrom hiper-IgM terkait kromosom X tipe 1 (HIGM1)

Secara imunologi, pasien dengan mutasi CD40L ditandai dengan penurunan tajam serum IgG, IgA, IgE dengan kadar IgM normal atau tinggi.

Jumlah limfosit B yang bersirkulasi dan subpopulasi limfosit utama normal, meskipun populasi limfosit B memori IgDCD27+ pada pasien ini berkurang secara signifikan. Dalam kebanyakan kasus, respons proliferatif terhadap antibodi anti-CD3 dan FHA tidak terganggu, tes kulit dengan antigen bakteri dan jamur positif. Fungsi reseptor CD40 limfosit B dalam bentuk hyper-IgM terkait-X dipertahankan, yang ditunjukkan secara in vitro oleh kemampuan limfosit darah tepi untuk menghasilkan IgG dan IgE ketika diinkubasi dengan antibodi anti-CD40 atau CD40L terlarut dengan adanya sitokin. Pada pasien dengan bentuk terkait-X, ekspresi CD40L oleh limfosit CD4+ yang diaktifkan tidak ada atau berkurang tajam (jarang), yang merupakan kriteria diagnostik untuk bentuk hyper-IgM terkait-X.

Pengobatan sindrom hiper-IgM terkait kromosom X tipe 1 (HIGM1)

Jika pasien berusia di bawah 8 tahun, tanpa manifestasi infeksi serius, dan dengan adanya donor yang optimal, transplantasi sel induk sumsum tulang merupakan pengobatan pilihan. Terapi konservatif untuk XHIGM terdiri dari penggantian profilaksis dengan sediaan imunoglobulin intravena (DIGI) dengan dosis 400-600 mg/kg per bulan.

Tingkat IgG pratransfusi pada pasien harus dipertahankan pada 500 mg/dl. Pengendalian infeksi dicapai dengan mempertahankan kadar IgG serum normal dan terapi antibakteri. Anak-anak kecil sangat rentan terhadap pneumonia Pneumocystis dan perkembangan pneumonia, dan karenanya harus menerima profilaksis dengan trimetprim/sulfamethoxazole (Biseptol). Pasien dengan neutropenia diresepkan preparat faktor perangsang koloni yang mengandung granul (Granocyte, Neurogen). Dalam kasus komplikasi autoimun yang parah, glukokortikosteroid, obat imunosupresif, dan imunoglobulin intravena dosis tinggi (1-5 g/kg) termasuk dalam terapi. Untuk mencegah perkembangan kerusakan hati dan saluran empedu, pemantauan kondisi mereka yang cermat diperlukan, termasuk pemeriksaan ultrasonografi secara teratur dan, jika perlu, biopsi hati. Karena perkembangan kolangitis kronis pada pasien ini dikaitkan dengan kriptosporidiosis, maka perlu untuk menyingkirkan kemungkinan sumber infeksi, yaitu minum air matang atau air yang disaring.

Prognosis sindrom hiper-IgM terkait kromosom X tipe 1 (HIGM1)

Prognosis jangka panjang XHIGM tetap buruk. Sebuah studi multisenter di Eropa menunjukkan bahwa hanya 20% pasien yang bertahan hidup hingga usia 25 tahun. Penyebab kematian meliputi infeksi dini, penyakit hati, dan proses tumor. Oleh karena itu, pengobatan optimal untuk pasien ini adalah transplantasi sumsum tulang dari saudara kandung yang cocok dengan HLA, donor identik yang tidak berhubungan, atau darah tali pusat yang sebagian cocok. Meskipun laporan awal transplantasi sumsum tulang pada pasien ini sangat menggembirakan, hasil studi terbaru pada sekelompok pasien XHIM yang ditransplantasi di pusat-pusat di Eropa hanya menunjukkan tingkat kelangsungan hidup sebesar 68%.