Sindrom reaksi inflamasi sistemik dan sepsis

Peradangan adalah reaksi defensif khas terhadap kerusakan lokal. Evolusi pandangan tentang sifat radang sebagian besar mencerminkan perkembangan konsep biologis umum mendasar dari respons tubuh terhadap efek faktor yang merusak. Generalisasi data baru memungkinkan untuk mencapai tingkat pemahaman yang sesuai secara kualitatif mengenai peradangan sebagai proses patologis umum yang mendasari patogenesis banyak kondisi kritis, termasuk sepsis, luka bakar parah dan trauma mekanis, pankreatitis yang merusak, dan lain-lain.

Isi utama gagasan modern tentang peradangan

Peradangan memiliki sifat adaptif adaptif, karena reaksi mekanisme pertahanan tubuh terhadap kerusakan lokal Tanda-tanda klasik peradangan lokal - hiperemia, demam lokal, edema, nyeri - terkait dengan:

• penataan ulang morfo-fungsional endotelosit dari venula postcapillary,
• koagulasi darah pada venula postcapillar,
• adhesi dan migrasi transendotelial leukosit,
• melengkapi aktivasi,
• kininogenezom,
• perluasan arteriol,
• degranulasi sel mast

Tempat khusus di antara mediator inflamasi mengambil jaringan sitokin, yang mengontrol proses pelaksanaan reaktivitas produsen utama imun dan inflamasi sitokin - T-sel dan makrofag diaktifkan, dan juga, untuk berbagai tingkat, jenis leukosit, sel endotel venula postcapillary, trombosit, dan berbagai jenis sel stroma . Sitokin bertindak terutama dalam peradangan dan organ limfoid reaktif, melakukan sebagai akibat dari sejumlah fungsi pelindung.

Mediator dalam jumlah kecil mampu mengaktifkan makrofag dan platelet, merangsang pelepasan molekul adhesi dan produksi hormon pertumbuhan dari endotelium. Mengembangkan reaksi fase akut dikendalikan oleh mediator proinflamasi interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, dan antagonis endogen, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut untuk TNF, disebut mediator anti-inflamasi . Dalam kondisi normal, dengan mempertahankan hubungan antara keseimbangan mediator pro dan anti-inflamasi merupakan prasyarat untuk penyembuhan luka, kerusakan mikroorganisme patogen, mempertahankan homeostasis. Perubahan adaptasi sistemik pada peradangan akut meliputi:

• reaktivitas stresor pada sistem neuroendokrin,
• demam,
• pelepasan neutrofil ke saluran peredaran darah dari depot sumsum pembuluh darah dan tulang sumsum,
• peningkatan leukocytopoiesis di sumsum tulang,
• hiperproduksi protein fase akut di hati,
• pengembangan bentuk umum respon imun.

Konsentrasi normal sitokin pro-inflamasi kunci dalam darah biasanya tidak melebihi 5-10 pg / ml. Dalam ditandai peradangan atau kegagalan mekanisme lokal membatasi nya saja, beberapa sitokin - faktor-a nekrosis tumor, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - dapat melarikan diri ke dalam sirkulasi sistemik, menyediakan dlinnodistantnye eksposur untuk batas fokus utama. Dalam kasus ini, kandungan darah mereka bisa puluhan atau bahkan ratusan kali lebih tinggi dari nilai normal. Ketika kegagalan sistem regulasi untuk mempertahankan homeostasis dari efek merusak dari sitokin dan mediator lainnya mulai mendominasi, menyebabkan gangguan fungsi permeabilitas dan kapiler endotel, peluncuran sindrom ICE, pembentukan kantong terpencil inflamasi sistemik dan pengembangan disfungsi organ. Faktor humoral sekunder dari peradangan sistemik termasuk hampir semua enzim zat aktif, hormon, produk dan pengatur metabolisme endogen yang diketahui secara hayati (lebih dari 200 zat aktif secara biologis).

Efek total mediator membentuk sindrom reaksi inflamasi sistemik (CBP).

Dalam perkembangannya, tiga tahap utama

Tahap 1. Produksi sitokin lokal sebagai respons terhadap infeksi

Sebuah tempat khusus di antara mediator peradangan adalah jaringan sitokin, yang mengendalikan proses realisasi reaktivitas kekebalan dan inflamasi. Produsen utama sitokin adalah sel T dan makrofag aktif, dan juga sampai batas tertentu jenis leukosit lainnya, endotheliosit venula postcapillary (PCV), trombosit dan berbagai jenis sel stroma. Sitokin berperan terutama di pusat peradangan dan di wilayah reaksi organ limfoid, lakukan, pada analisis akhir, sejumlah fungsi pelindung, berpartisipasi dalam proses penyembuhan luka dan perlindungan sel tubuh dari mikroorganisme patogen.

Langkah 2. Melontar sejumlah kecil sitokin ke sirkulasi sistemik

Sejumlah kecil mediator yang mampu mengaktifkan makrofag, trombosit, pelepasan molekul adhesi endotel, produksi hormon pertumbuhan. Mengembangkan reaksi fase akut dikendalikan oleh mediator proinflamasi (interleukin IL-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF), dll) dan antagonis endogen, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut TNF et al., menerima nama mediator anti-inflamasi. Dengan menjaga keseimbangan dan hubungan dikendalikan antara mediator pro dan anti-inflamasi dalam kondisi normal, merupakan prasyarat untuk penyembuhan luka, kerusakan mikroorganisme patogen, mempertahankan homeostasis. Perubahan adaptif sistemik dalam peradangan akut dapat dikaitkan stressor reaktivitas dari sistem neuroendokrin, demam, neutrofil keluar dari sirkulasi dan sumsum tulang depot vaskular leukopoiesis peningkatan dalam sumsum tulang, hyperproduction protein fase akut dalam hati, perkembangan bentuk-bentuk umum dari respon imun.

Tahap 3. Generalisasi reaksi inflamasi

Peradangan ditandai atau kegagalan sistem jenis tertentu TNF-sitokin, IL-1, IL-6, IL-10, mengubah pertumbuhan ß faktor pertumbuhan, IFN-y (infeksi virus) dapat menembus ke dalam sirkulasi sistemik, menumpuk di sana dalam jumlah cukup untuk mewujudkan efek jangka panjangnya. Dalam hal kegagalan sistem regulasi untuk mempertahankan homeostasis dari efek merusak dari sitokin dan mediator lainnya mulai mendominasi, menyebabkan gangguan fungsi permeabilitas dan kapiler endotel, peluncuran sindrom ICE, pembentukan kantong terpencil inflamasi sistemik dan pengembangan disfungsi mono dan multi-organ. Sebagai faktor kerusakan sistemik, ternyata, setiap gangguan homeostasis, yang dapat dirasakan oleh sistem kekebalan tubuh sebagai kerusakan atau berpotensi merusak, juga bisa beraksi.

Pada tahap sindrom CBP ini dari sudut pandang interaksi antara mediator pro-dan anti-inflamasi, pelepasan bersyarat dari dua periode dimungkinkan.

Yang pertama, awal - periode hiperinflamasi, ditandai dengan pelepasan konsentrasi ultramit dari sitokin pro-inflamasi, oksida nitrat, yang disertai dengan perkembangan syok dan pembentukan awal sindrom multiple organ failure (PON). Namun, pada saat ini ada pelepasan kompensasi sitokin anti-inflamasi, tingkat sekresi mereka, konsentrasi dalam darah dan jaringan secara bertahap meningkat dengan penurunan paralel pada kandungan mediator inflamasi. Mengembangkan respons anti-inflamasi kompensasi, dikombinasikan dengan penurunan aktivitas fungsional sel imunokompeten - periode "kelumpuhan kekebalan tubuh". Pada beberapa pasien, karena penentuan genetik atau diubah oleh faktor lingkungan reaktif, pembentukan reaksi antiinflamasi yang stabil segera dicatat.

Perbedaan utama peradangan sistemik dari "klasik" diungkapkan dalam pengembangan reaksi sistemik terhadap perubahan primer. Mekanisme peremajaan dalam hal ini kehilangan fungsi perlindungan mereka untuk melokalisir faktor kerusakan dan diri mereka sendiri menjadi pendorong utama proses patologis.

Akumulasi mediator proinflamasi dalam darah dan perubahan klinis yang berkembang dianggap sebagai SSR. Formalisasi konsep sifat peradangan dalam bentuk SSRI sampai batas tertentu merupakan konsep acak sindrom sepsis yang diperkenalkan saat mencoba untuk secara lebih akurat mengidentifikasi sekelompok pasien dengan sepsis selama uji klinis. Langkah selanjutnya adalah menentukan - mengerjakan tugas untuk mendefinisikan sepsis, Konferensi Konsensus Dokter Gigi / Ilmu Pengobatan Klinis College Amerika 1991, yang mendorong jauh dari penelitian mendasar di bidang peradangan, merumuskan konsep SSRM, yang menekankan nonspesifiknya.

Patogenesis sepsis

Definisi figuratif dari patogenesis sepsis dirumuskan dalam Davydovsky di 30-ies abad XX "Penyakit menular - itu adalah semacam refleksi dari kegiatan bilateral, itu tidak ada hubungannya dengan keracunan dangkal, maupun serangan" agresor", beralih ke zat beracun.

Penyebab infeksi harus dicari dalam fisiologi tubuh, dan bukan pada fisiologi mikroba. "

Pada abad XXI (2001), definisi ini tercermin dalam PIRO konsep (PYRO), yang mengasumsikan 4 patogenesis sepsis. Predisposisi (predisposisi), yang terdiri dari faktor genetik yang berbeda (Toll-like polimorfisme genetik reseptor polimorfisme gen encoding IL-1, TNF, CD14, dll), adanya penyakit penyerta, imunosupresi, faktor usia, Infeksi (Infeksi), faktor patogenisitas lokalisasi tungku, Respon tubuh terhadap infeksi - sindrom CBP dan disfungsi organ (Disfungsi organ).

Konsep PIRO

Faktor	Karakteristik
Predisposisi (cenderung untuk	Usia, faktor genetik, penyakit bersamaan, pengobatan imunosupresif, dll.
Infeksi	Pelokalan fokus infeksi adalah agen penyebab infeksi
Respon	Manifestasi klinis dari proses infeksius (seperti suhu tubuh, tingkat denyut nadi leukositosis, konsentrasi protein C-reaktif procalcitonin)
Disfungsi organ (disfungsi organ)	Untuk menilai derajat disfungsi organ, gunakan skala S0FA

Studi eksperimental mekanisme patofisiologi sepsis pada akhir abad XX menyebabkan kesimpulan bahwa disfungsi beberapa organ dalam sepsis - konsekuensi dari produksi awal dan berlebihan sitokin pro-inflamasi ( "kelebihan SIRS") dalam menanggapi infeksi, tetapi kegagalan terapi anti-sitokin telah menempatkan konsep yang dipertanyakan.

"New" konsep patofisiologi ( "teori chaos», J Marshall, 2000) menunjukkan berjenis berinteraksi mekanisme pro dan anti-inflamasi "Dasar respons inflamasi sistemik tidak hanya dan tidak begitu banyak efek mediator pro dan anti-inflamasi dan interaksi multisistem berosilasi, sindrom respons inflamasi sistemik dengan sepsis - bukan reaksi monoton, tapi simfoni kekacauan ", dan" penentu tingkat keparahan sepsis adalah ketidakseimbangan kekebalan dan depresi dari semua mekanisme endogen perlindungan anti-infeksi. "

Aktivasi inflamasi sistemik di sepsis dimulai dengan aktivasi makrofag. Mediator antara makrofag dan mikroorganisme (infekta) servis sebagai apa yang disebut reseptor Toll-like (TLR), masing-masing dari subtipe yang berinteraksi dengan faktor patogenisitas kelompok patogen tertentu (misalnya, jenis TLR 2 vzamodeystviya dengan peptidoglikan, asam lipoteikoat, dinding jamur sel dan t d, TLR tipe 4 - dengan lipopolisakarida bakteri gram negatif).

Patogenesis yang paling baik dipelajari dari sepsis gram negatif. Lipopolisakarida (LPS) dari dinding sel bakteri Gram-negatif jika memasuki sirkulasi sistemik mengikat lipopolisakarida binding protein (LPS-SB), yang membawa LPS reseptor CD14 pada makrofag, meningkatkan respon makrofag untuk LPS 1000 kali. Reseptor CD14 yang dikombinasikan dengan protein TLR4 dan MD2 melalui serangkaian mediator menyebabkan pengaktifan sintesis faktor nuklir kappa B (NFKB), yang meningkatkan transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk sintesis sitokin pro-inflamasi-TNF dan IL-1.

Dengan sejumlah besar lipopolisakarida di aliran darah, mediator "pro-inflamasi" antara LPS dan makrofag memainkan peran anti-inflamasi, memodulasi respon kekebalan ("teori chaos"). Dengan demikian, LPS-SB mengikat kelebihan LPS dalam aliran darah, mengurangi pengiriman informasi ke makrofag, dan reseptor CD14 yang dapat larut meningkatkan transfer LPS yang terikat monosit ke lipoprotein, mengurangi respons inflamasi.

Cara modulasi peradangan sistemik pada sepsis bermacam-macam dan praktis tidak dipelajari, namun masing-masing link "pro-inflamasi" dalam situasi tertentu menjadi "anti-inflamasi" dalam "kekacauan" ini.

Faktor perlindungan non-spesifik anti - aktivasi sistem komplemen, dalam hal ini selain jalur klasik dan alternatif aktivasi komplemen dalam beberapa tahun terakhir pulih lektin jalur di mana manno- lektin zosvyazyvayushy (MBL) dikaitkan dengan sel-sel mikroba dalam kombinasi dengan protease serin (MBL / MASP), langsung membelah SC, secara tidak sengaja mengaktifkan sistem komplemen.

Peningkatan konsentrasi dari aliran darah TNF dan IL-1 menjadi titik awal, memicu kaskade patogenesis dasar aktivasi sepsis dari diinduksi NO-synthase dengan peningkatan sintesis oksida nitrat (II), aktivasi kaskade koagulasi dan penghambatan fibrinolisis kerusakan matriks paru-paru kolagen, meningkatkan permeabilitas endotel dan t .d.

Peningkatan konsentrasi darah dari IL-1, TNF mengaktifkan diinduksi NO-synthase, yang menghasilkan peningkatan sintesis oksida nitrat (II) Hal ini bertanggung jawab untuk pengembangan disfungsi organ di sepsis akibat efek ini meningkatkan pelepasan radikal bebas, peningkatan permeabilitas, dan shunt, perubahan aktivitas enzim , penekanan fungsi mitokondria, apoptosis meningkat, penghambatan adhesi leukosit, adhesi dan agregasi trombosit.

TNF dan IL-1 serta kehadiran di sumber chemoattractants menyebabkan migrasi leukosit ke fokus inflamasi, sintesis molekul adhesi (integrin, selectins), sekresi protease dan radikal bebas, leukotrien, endotelin, eikosanoid. Hal ini menyebabkan kerusakan pada endotelium, peradangan, hiperkoagulabilitas, dan efek ini, pada gilirannya, meningkatkan migrasi leukosit, adhesi dan degranulasi mereka, menutup lingkaran setan.

Untuk kelainan pada kuman darah limfosit dalam SSRI ditandai dengan limfopenia, "redifferentiation" T-helper pro-inflamasi 1 pada T-Helper anti-inflamasi 2, intensifikasi apoptosis.

Gangguan sistem hemostatik di sepsis juga menjalankan peningkatan konsentrasi TNF dalam darah, IL-1,6, kerusakan endotelium kapiler dengan peningkatan faktor jaringan IL-6 dan mengaktifkan faktor jaringan koagulasi mezanizm eksternal dengan mengaktifkan Factor VII, TNF menghambat antikoagulan alami (protein C, antitrombin III, dll.) Dan melanggar fibrinolisis [(misalnya karena aktivasi inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1)].

Dengan demikian, dalam patogenesis sepsis mensekresi unit 3 gangguan sirkulasi mikro kunci respon inflamasi terhadap infeksi (adhesi neutrofil pada endotel kapiler, kapiler "kebocoran", kerusakan endotel), aktivasi koagulasi dan penghambatan fibrinolisis cascade.

Respon inflamasi sistemik dan disfungsi organ

Peradangan lokal, sepsis, sepsis berat dan PON adalah hubungan satu rantai selama reaksi tubuh terhadap peradangan akibat infeksi bakteri, virus atau jamur. Sepsis berat dan syok septik merupakan bagian penting dari SVER tubuh untuk infeksi dan berkembang karena perkembangan inflamasi sistemik dengan gangguan fungsi organ dan sistem mereka.

Secara umum, dari perspektif pengetahuan modern, patogenesis disfungsi organ melibatkan 10 tahap berturut-turut.

Aktivasi peradangan sistemik

SSRM terbentuk dengan latar belakang invasi bakteri, virus atau jamur, kejutan apapun, fenomena iskemia / reperfusi, kerusakan jaringan masif, translokasi bakteri dari usus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Aktivasi faktor inisiasi

Sebagai faktor pengaktifan sistem protein koagulatif, trombosit, sel mast, sistem aktivasi kontak (produksi bradikinin) dan aktivasi komplemen.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Perubahan dalam sistem mikrosirkulasi

Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular. Dengan peradangan lokal, tujuan dari perubahan ini adalah untuk memudahkan penetrasi fagosit ke lokasi cedera. Dalam kasus aktivasi CB, penurunan nada vaskular sistemik dan kerusakan pada endotel vaskular pada jarak dari fokus utama diamati.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Produk kemokin dan kemoattractants

Efek utama kemokin dan kemoattractants:

• marginalisasi neutrofil,
• pelepasan sitokin pro-inflamasi (TNF-a, IL-1, IL-6) dari monosit, limfosit dan beberapa populasi seluler lainnya,
• aktivasi respons anti-inflamasi (mungkin)

Marjin ("menempel") neutrofil ke endotelium

Dengan peradangan lokal, gradien kemoattractant memfokuskan neutrofil di pusat lesi, sedangkan pada pengembangan CB, neutrofil teraktivasi menyebar menyusup ke ruang perivaskular di berbagai organ dan jaringan.

Aktivasi sistem monosit / makrofag.

Kerusakan mikrovaskular

Menjalankan CB disertai dengan aktivasi proses oksidasi radikal bebas dan kerusakan pada endotelium dengan aktivasi platelet lokal di lokasi cedera.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Gangguan perfusi jaringan

Karena kerusakan endothelial, terjadinya microthrombosis dan pengurangan perfusi di beberapa area mikrosirkulasi, aliran darah bisa berhenti sepenuhnya.

Nekrosis fokus

Hentikan aliran darah lengkap di beberapa bagian tempat tidur mikrosirkulasi merupakan penyebab munculnya nekrosis lokal. Organ-organ cekungan planknichnyi sangat rentan.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Reaktivasi faktor-faktor yang memulai peradangan

Tissue necrosis, yang disebabkan oleh CB, pada gilirannya, merangsang aktivasi ulang. Prosesnya menjadi autocatalytic, mendukung dirinya sendiri, bahkan dalam kondisi sanitasi radikal dari fokus infeksi, atau menghentikan pendarahan, atau menghilangkan faktor kerusakan primer lainnya.

Syok septik adalah hasil dari vasodilatasi yang berlebihan, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan disfungsi miokard karena penghambatan aktivitas beta dan alfa-adrenergik infark (pembatasan inotropik dan tanggapan chronotropic) NO aksi depresi pada kardiomiosit, meningkatkan konsentrasi katekolamin endogen, tetapi mengurangi efektivitas mereka karena oksidasi superoksidazoy , penurunan kepadatan reseptor beta-adrenergik, pelanggaran terhadap transport Ca2 +, penurunan sensitivitas myofibril ke Ca2 +, sebuah progresi syok septik, syok septik menyebabkan hipoperfusi organ dan jaringan, PON dan kematian.

Ketidakseimbangan kaskade mediator selama sepsis menyebabkan kerusakan pada endotelium dan gangguan signifikan pada hemodinamik:

• peningkatan curah jantung,
• pengurangan OPSS,
• redistribusi aliran darah organ,
• mengurangi kontraktilitas miokard.

Syok septik terjadi sebagai akibat vasodilatasi yang berlebihan, peningkatan permeabilitas vaskular dan hipotensi yang diucapkan, berlanjut, hal ini menyebabkan hipoperfusi organ dan jaringan, PON dan kematian.

Tidak ada kriteria yang berlaku umum untuk disfungsi sistem organ sampai saat ini. Untuk praktik klinis rutin, kriteria A paling dapat diterima. Baue et al. Dan SOFA.

Kriteria disfungsi organ dalam sepsis (2000)

Sistem, organ	Indikator klinis dan laboratorium
Sistem kardiovaskular	Kriteria klinis dan laboratorium BP sistolik <90 mmHg atau rata-rata BP <70 mmHg selama 1 jam atau lebih meskipun ada koreksi hipovolemia.
Sistem urin	Pengeluaran urine <0 5 ml / kg / jam selama 1 jam dengan pengisian ulang vena yang adekuat atau peningkatan kadar kreatinin setengahnya dari nilai normal.
Sistem pernapasan	RD / TO, <250, atau adanya infiltrat bilateral pada radiografi atau kebutuhan akan ventilasi
Hati	Peningkatan kadar bilirubin di atas 20 μmol / l selama 2 hari atau peningkatan aktivitas transaminase dua kali atau lebih dari normal.
Sistem konvolusi	Jumlah platelet <100 000 mm3 atau penurunannya sebesar 50% dari nilai tertinggi dalam 3 hari
Disfungsi metabolik	PH <7,3, defisiensi dasar> 5 0 mEq / L , kandungan laktat dalam plasma adalah 1 5 kali lebih tinggi dari normal
SSP	Kurang dari 15 skala Glasgow

SOFA (skala penilaian insidensi organ Sepsis) memungkinkan untuk menentukan secara kuantitatif tingkat keparahan gangguan sistem organ. Nilai nol pada skala SOFA menunjukkan tidak adanya disfungsi organ. Saat ini, signifikansi informasi dari skala SOFA dengan parameter penyusun minimum memiliki konfirmasi ilmiah paling berharga, yang memungkinkan penggunaannya di sebagian besar institusi medis dalam negeri.

Faktor risiko disfungsi organ-sistem:

• usia tua,
• patologi yang parah,
• alkoholisme kronis,
• indeks keparahan kondisi umum APACHE-II di atas 15 poin,
• predisposisi genetik untuk generalisasi inflamasi sistemik yang cepat.

Organ, yang pada awal rantai lesi patologis dalam sepsis, biasanya ringan. Pada sepsis parah di latar belakang peritonitis, OPL terjadi rata-rata pada 40-60% kasus, dan bentuknya yang paling parah - ARDS - didiagnosis pada 25-42% kasus. Kegagalan fungsional organ / sistem lain pada 83,7% kasus direalisasikan dengan latar belakang PLN. Dalam hal ini, disfungsi ginjal organ-ginjal yang paling rentan berfungsi sebagai komponen MNP pada 94,8% pasien dengan sepsis abdomen parah. Jika oliguria mudah dieliminasi dalam 1-3 hari, gangguan fungsi nitrogen ginjal berlanjut untuk waktu yang lebih lama. Waktu.

Sindrom disfungsi hepar akut dicatat pada sepertiga pasien dengan sepsis abdomen, lebih jarang dengan bentuk klinis sepsis lainnya. Tanda-tanda gagal hati hampir selalu berkembang dengan latar belakang kekurangan fungsional organ lain yang sudah ada, paling sering bergabung dengan kombinasi sindrom multi-organ OPL + OPD atau shock + OPL + OPD berikut.

Pelanggaran kesadaran - sindrom ensefalopati - terjadi rata-rata pada hari kedua perkembangan sepsis dan lebih sering terjadi pada pasien lanjut usia dan orang tua dalam kondisi sindrom PON yang ada. Peran penting dalam pengembangan ensefalopati dimainkan oleh tingkat keparahan kelainan organ dan homeostatik fungsional, efek kumulatif dari hipotensi arteri dan hipoksemia. Tidak seperti ARDS, durasi gangguan kesadaran yang dihasilkan tidak melebihi 5-6 hari.

Dalam bentuk yang paling umum, urutan perkembangan NON terlihat seperti berikut: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encephalopathy - »Sindrom disfungsi hepar akut.

Gambaran utama disfungsi organ dalam sepsis abdomen, tidak seperti lokalisasi fokus utama lainnya, adalah tingkat keparahan sindrom multi organ dan keterlibatan lebih banyak sistem pada strukturnya. Faktor risiko syok septik:

• usia tua,
• patologi yang parah bersamaan dengan sistem kardiovaskular,
• penyakit hati kronis,
• Indeks ARASNE-I adalah 17 poin,
• bakteremia yang disebabkan oleh mikroorganisme gram negatif.

Syok septik refrakter dan PON progresif merupakan penyebab utama kematian pasien dengan sepsis pada periode akut penyakit ini. Peningkatan jumlah organ yang terlibat dalam proses MES meningkatkan risiko hasil mematikan dari penyakit ini, sementara perkembangan disfungsi organ didominasi oleh proses menular. Perkembangan disfungsi organ, pelengkap pada awalnya ada, meningkatkan risiko kematian sebesar 15-20%. Tingkat rata-rata kematian pada sepsis dengan insufisiensi pada kedua sistem adalah 30-40%.

Bakteremia dan sepsis

Bakteremia - adanya agen infeksi bakteri dalam sirkulasi sistemik adalah salah satu manifestasi sepsis yang mungkin namun tidak diperlukan. Dengan adanya kriteria sepsis, disebutkan di atas, tidak adanya bakteremia sebaiknya tidak mempengaruhi diagnosis. Bahkan dengan pengamatan teknik pengambilan sampel darah yang paling teliti dan penggunaan teknologi modern untuk mendeteksi mikroorganisme pada pasien yang paling parah, frekuensi deteksi bakteriemia biasanya tidak melebihi 45%. Deteksi mikroorganisme di aliran darah dengan tidak adanya konfirmasi klinis dan laboratorium dari sindrom peradangan sistemik harus dianggap sebagai bakteremia transien.

Pentingnya klinis pendaftaran bakteriemia adalah:

• konfirmasi diagnosis dan penentuan etiologi proses infeksi,
• bukti mekanisme pengembangan sepsis (misalnya infeksi terkait kateter),
• penilaian keparahan jalannya proses patologis (untuk beberapa situasi, misalnya, dalam mendeteksi K pneumoniae, P aeruginosa),
• pembuktian pilihan skema pengobatan antibakteri,
• evaluasi efektivitas pengobatan.

[44], [45]

Kliiko-kriteria laboratorium peradangan sistemik

Tanda klinis dan laboratorium SSRM tidak spesifik, manifestasinya ditandai dengan parameter diagnostik yang cukup sederhana:

• hiper- atau hipotermia tubuh,
• takipnea,
• takikardia,
• Perubahan jumlah leukosit dalam darah.

Diagnosis sindrom SSRS didasarkan pada pendaftaran setidaknya dua dari empat parameter klinis dan laboratorium yang tercantum dalam tabel.

Kriteria untuk diagnosis sepsis dan syok septik

Proses patologis	Karakteristik klinis dan laboratorium
SSSR - reaksi sistemik tubuh terhadap berbagai iritasi kuat (infeksi bedah trauma, dll.)	Ditandai dengan dua atau lebih dari gejala berikut : suhu tubuh> 38 ° C atau <36 ° C> 90 / menit tingkat pernapasan> 20 / menit atau hiperventilasi (PaCO2 <32 mmHg) leukosit darah> 12 × 10 9 / ml, atau < 4 × 10 9 / bentuk ml atau tidak matang> 10%
Sepsis - SSR untuk invasi mikroorganisme	Adanya fokus infeksi dan 2 atau lebih tanda sindrom reaksi inflamasi sistemik
Sepsis berat	Sepsis, dikombinasikan dengan disfungsi organ hipotensi dengan gangguan perfusi jaringan Manifestasi yang terakhir pada khususnya - peningkatan konsentrasi laktat, oliguria gangguan kesadaran akut.
Syok septik	Sepsis berat dengan tanda-tanda jaringan dan hipoperfusi organ, hipotensi arteri, yang tidak bisa dihilangkan dengan bantuan terapi infus.
Sindrom disfungsi multiple organ / insufisiensi (NSP)	Disfungsi untuk 2 atau lebih sistem
Syok septik refrakter	Hipotensi arteri tetap ada, meski ada infus yang memadai untuk pemberian inotropik dan vasopressor

Terlepas dari ketidaksempurnaan kriteria RSK (spesifisitas rendah), sensitivitasnya mencapai 100%. Oleh karena itu, signifikansi praktis utama dari diagnosis sindrom SSRS adalah alokasi sekelompok pasien yang menyebabkan kecemasan pada klinisi, yang memerlukan pemikiran ulang taktik terapeutik dan pencarian diagnostik yang tepat yang diperlukan untuk terapi tepat waktu dan memadai.

Dari posisi biologis umum, sepsis adalah salah satu bentuk klinis SSRM, dimana mikroorganisme bertindak sebagai faktor yang menyebabkan kerusakan. Dengan demikian, sepsis adalah proses patologis, yang didasarkan pada respon tubuh dalam bentuk peradangan (sistemik) umum terhadap infeksi dengan sifat yang berbeda (bakteri, virus, jamur).

Hasil interpretasi klinis dari pandangan patogenesis sepsis ini adalah klasifikasi dan kriteria diagnostik yang diajukan oleh konferensi konsiliasi American College of Pulmonology dan Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSSM).

Kekhususan kriteria SSR yang rendah menyebabkan pengembangan pendekatan untuk diagnosis banding sindrom asal infeksi dan non-infeksi. Sampai saat ini, tes diagnostik terbaik untuk tujuan ini adalah untuk menentukan kandungan procalcitonin dalam darah dengan pengukuran langsung atau uji cepat semi kuantitatif. Konsentrasi prokalsitonin dalam darah meningkat dengan sifat bakteri atau jamur dari sepsis

Diagnosis sepsis

Saat ini, adalah mungkin untuk mendiagnosis imunodefisiensi sekunder dan tingkatnya, serta penilaian dinamis terhadap keadaan sistem kekebalan tubuh. Namun, tidak ada kriteria akhir.

[46], [47], [48]

Persyaratan untuk indikator yang digunakan untuk diagnosis

• tersedia dalam praktek,
• obyektif mencerminkan keadaan dari berbagai link imunitas,
• secara dinamis menanggapi perubahan keadaan klinis pasien selama perawatan.

Tes laboratorium yang direkomendasikan untuk mendeteksi imunodefisiensi pada pasien dalam kondisi kritis:

• penentuan jumlah absolut limfosit, monosit HLA-DR dan limfosit apoptosis,
• Kandungan imunoglobulin M, C, A dalam darah,
• aktivitas fagositik neutrofil.

Kriteria untuk diagnosis imunodefisiensi

• jumlah absolut limfosit dalam darah perifer kurang dari 1,4x10 ⁹ / l,
• jumlah monosit HLA-DR-positif kurang dari 20%, limfosit apoptosis - lebih dari 10%
• penurunan kadar darah lebih dari 1,5 kali normal (0,7-2,1 g / l) dan - di bawah normalnya (9-15 g / l), indeks fagositik neutrofil pada tahap awal fagositosis (FI 5 menit - di bawah 10%).

Menghitung jumlah absolut limfosit dengan tes darah umum tersedia di setiap klinik dan sangat informatif. Pengurangan limfosit di bawah 1,0 × ^{10 9} / l menunjukkan imunodefisiensi. Definisi monosit HLA-DR-positif dan limfosit apoptosis (CD 95) juga informatif, namun metode ini kurang tersedia, karena dilakukan dengan flow cytometry. Definisi kandungan imunoglobulin (menggunakan sistem uji) dan aktivitas fagositik neutrofil (uji lateks, mikroskop) cukup sederhana. Dengan demikian, imunodefisiensi sekunder dalam komposisi PON dapat didiagnosis berdasarkan tiga kriteria dari lima yang tersedia. Penurunan limfosit yang signifikan (kurang dari 1,0x10 ⁹ / l) dan imunoglobulin (IgM 1,5 kali lebih rendah dari normal dan IgG di bawah normal) cenderung mengindikasikan imunodefisiensi sekunder.

Penentuan konsentrasi sitokin dalam serum tidak meluas dalam praktik klinis, karena tidak ada mediator yang diketahui dapat dianggap universal. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa pelepasan mediator pro-inflamasi dibedakan. Kandungan TNF-a, IL-1, 6, 8 dalam darah pada donor sehat rata-rata dari 0 sampai 100 pg / ml. Konsentrasi mematikan dianggap 3000-4000 pg / ml. Kandungan TNF-a dikaitkan dengan kejadian awal (syok), IL-8 - dengan manifestasi klinis selanjutnya (ICE, hipoksia berat, kematian). Konsentrasi IL-6 yang tinggi adalah karakteristik untuk perkembangan syok septik yang cepat dan berkorelasi dengan angka kematian. Pasien dengan syok septik tidak dianggap sebagai kelompok homogen untuk kandungan sitokin. Ada laporan tentang adanya hubungan antara konsentrasi TNF, IL-1, interferon-a dan mematikan yang cukup tinggi. Mungkin tidak ada korelasi antara tingkat sitokin dan syok yang tinggi. Dengan infeksi gram negatif dan jamur, faktor stimulasi koloni granulosit dalam darah meningkat. Konsentrasi tinggi ditemukan pada pasien dengan neutropenia, dan keduanya berkorelasi dengan tingkat kenaikan suhu.

Kandungan protein fase akut (protein prokalsitonin dan C-reaktif) terkait dengan tingkat respons inflamasi dan berfungsi untuk pemantauan selama pengobatan. Konsentrasi protein C-reaktif (lebih dari 50 mg / l) dengan sensitivitas 98,5% dan spesifisitas 45% mengindikasikan perkembangan sepsis. Konten procalcitonin 1,5 ng / ml atau lebih memungkinkan identifikasi sepsis, dengan sensitivitas 100% dan spesifisitas 72% untuk pasien dengan kanker di kerongkongan dan 1-3 hari setelah kenaikan esophagectomy titik konsentrasi C-reactive protein (10-20 kali, sebelum operasi - <10 mg / l) dan procalcitonin (median 2,7 ng / ml, sebelum operasi - <0,5 ng / ml). Tidak ada pasien yang didiagnosis dengan sepsis, dan peningkatan kandungan protein C-reaktif dan procalcitonin dianggap sebagai respons terhadap trauma bedah. Meskipun memiliki potensi diagnostik yang besar, procalcitonin tidak digunakan sebagai penanda sepsis pada pasien dengan SSER. Tes ini digunakan untuk menyingkirkan diagnosis "sepsis" dan memantau keefektifan pengobatan.

Penanda diagnostik baru peradangan dapat menjadi reseptor pemicu diekspresikan pada sel-sel myeloid (TIGA-1). Larut TIGA-1 di BAL cairan pasien dengan pneumonia bakteri atau jamur di ventilasi melebihi 5 pg / ml (sensitivitas - 98%, spesifisitas - 90%) dan konsentrasi procalcitonin dan C-reactive protein pada pasien dengan pneumonia atau tanpa tidak berbeda .

Imunoterapi untuk sepsis

Kondisi kritis, infeksi berat dan PON sangat terkait erat. Data tentang mekanisme patofisiologis memungkinkan kita berbicara tentang kelayakan termasuk obat terapi kompleks yang memodulasi dan memperbaiki respons inflamasi sistemik.

Kelainan imunitas pasca-traumatis meliputi hiperaktifasi proses inflamasi dan depresi mendalam fungsi kekebalan yang dimediasi oleh sel. Imunomodulasi mengembalikan respons kekebalan tubuh yang tertekan, sementara tidak memperkuat peradangan hiper. Strategi imunomodulasi terdiri dari pencegahan perkembangan MI dengan bantuan blokade atau pelemahan manifestasi SSRI. Imunomodulasi harus dilakukan sesegera mungkin setelah trauma. Tujuannya adalah untuk melindungi limfosit, makrofag, granulosit, sel endotel dari hiperaktifasi dan kelelahan fungsional. Gangguan imunologis pada trauma dan sepsis tidak dapat terjadi karena adanya perubahan konsentrasi sitokin tunggal. Tindakan sitokin bisa sinergis atau antagonis, dan efeknya berulang kali saling silang.

Dengan bantuan imunoterapi memecahkan dua masalah:

1. Penghapusan patogen dan produk beracun mereka. Hal ini mengurangi peran agen infeksius dalam mempertahankan respons inflamasi sistemik.
2. Pengurangan manifestasi reaksi inflamasi sistemik disebabkan oleh trauma dan infeksi berat, untuk pencegahan gangguan hemodinamik dan berfungsinya organ, perkembangan PON.

Kriteria utama terapi imunomodulator (menurut BaM E, 1996)

• pencegahan stimulasi makrofag yang berlebihan dengan menetralisasi exototoksin dan endotoksin yang beredar dengan imunoglobulin polivalen dosis tinggi dan reseptor terlarut untuk melengkapi,
• penekanan jangka pendek global (<72 h) terhadap aktivitas inflamasi makrofag dan neutrofil - faktor stimulasi koloni granulosit, pentoxifylline, IL-13,
• pemulihan imunitas yang dimediasi sel untuk mencegah kelumpuhan fungsional posttraumatic - indometasin, interferon-y.

Area aplikasi imunisasi:

• imunitas humoral, seluler, nonspesifik,
• jaringan sitokin,
• sistem koagulasi.

Ketika prioritas kekebalan humoral mempertimbangkan peningkatan kadar imunoglobulin M dan C (dalam proses opsonisasi dan pembunuhan patogen, dan menetralisir aktivasi fagositosis komplemen), dan stimulasi-limfosit B.

Untuk kekebalan seluler, perlu mengembalikan hubungan normal antara T-helper dan T-suppressors (ditandai dengan predominan supresor) dan mengaktifkan sel NK.

Imunitas nonspesifik adalah penghalang pertama infeksi. Tugasnya adalah untuk mengembalikan aktivitas fagosit dari neutrofil dan makrofag, untuk mengurangi hiperproduksi oleh makrofag dari sitokin pro-inflamasi (TNF dan IL-1), untuk menetralisir komponen pelengkap membran yang dapat diimbangi komplemen (C5-9).

Fitur spesifik untuk sitokin

• peran kecil dalam homeostasis normal,
• diproduksi sebagai respons terhadap rangsangan eksogen,
• disintesis oleh banyak jenis sel (limfosit, neutrofil, makrofag, endotheliocytes, dan lain-lain)
• merusak fungsi imunoregulator dan metabolik tubuh,
• Penekanan pelepasan sitokin berlebihan diperlukan, tapi tidak lebih.

Hyperproduction sitokin inflamasi seperti TNF dan IL-1 mengarah ke peningkatan permeabilitas pembuluh darah, hyperactivation pembentukan limfosit hiperkatabolisme IL-8 mempromosikan granulosit migrasi dari ruang vaskuler ke pengantara. Peningkatan konsentrasi sitokin antiinflamasi (IL-4, 10, penghambat TNF terlarut, antagonis reseptor IL-1) menyebabkan perkembangan alergi terhadap infeksi, atau yang disebut kelumpuhan kekebalan tubuh. Untuk mengembalikan keseimbangan optimal antara sitokin pro dan anti-inflamasi, dan juga untuk mencegah bertahannya konsentrasi tinggi TNF dan IL-6 di area koreksi jaringan sitokin sangat sulit dilakukan.

Pada sistem koagulasi, pembentukan trombus harus ditekan dan fibrinolisis diaktifkan. Secara paralel, proses apoptosis pada sel endotel berkurang.

Pada mekanisme tindakan, pengobatan bisa bersifat imunosuperbatif (penggantian imunodefisiensi) atau imunokrit (modulasi unit kekebalan - stimulasi atau penekanan).

Kondisi kritis pasien mengarah pada pengembangan bentuk imunodefisiensi akut (perubahan yang diucapkan dalam sistem kekebalan tubuh dengan cepat saling menggantikan). Kasus yang dipelajari dalam literatur Rusia disebut immunodeficiencies kronis (pergeseran dalam sistem kekebalan tubuh tidak begitu signifikan dan tidak mempengaruhi kondisi umum pasien, yang tidak dapat disebut kritis). Namun, tidak semua obat immunocorrecting yang digunakan dianggap efektif, dan penelitian dilakukan dengan benar.

Kriteria untuk obat yang digunakan untuk imunokoreksi

• terbukti efektif,
• keamanan,
• tindakan terarah (adanya target),
• kecepatan tindakan,
• efek dosis-tergantung,
• parameter kontrol yang jelas

Pengangkatan obat ke pasien dalam kondisi serius yang menerima obat kuat harus memiliki bukti dan bukti keefektifannya. Syarat utamanya adalah tidak adanya efek samping. Obat yang tidak imunisasi tidak dapat segera bertindak pada semua imunitas. Efektivitasnya dicapai melalui tindakan yang ditargetkan pada target spesifik dalam patogenesis. Kecepatan tindakan dan efek dosis tergantung adalah persyaratan universal untuk obat-obatan yang digunakan dalam perawatan intensif. Efek pengobatan diperlukan dalam beberapa hari, dan tidak setelah 2-3 minggu setelah selesai. Indikator keefektifan terapi, di samping evaluasi klinis secara umum terhadap tingkat keparahan kondisi (APACHE, SOFA, dll.), Dianggap sebagai perubahan pada link patogenetik yang menjadi efek utama imunokoreksi. Perubahan ini didiagnosis dengan bantuan metode penelitian laboratorium yang tersedia.

Kemungkinan arah koreksi aspek patofisiologis utama peradangan sistemik pada keadaan kritis dan sepsis disajikan dalam tabel.

Kemungkinan arah koreksi terhadap aspek patofisiologis utama peradangan sistemik pada kondisi kritis dan sepsis

Target	Agen	Mekanisme kerja
Endotoksin	Antibodi monoklonal terhadap endotoksin	Deskripsi
Protein pengikat LPS-LPS yang kompleks	Antibodi ke L PS	Mengurangi aktivasi makrofag yang disebabkan oleh LPS
TNF	Antibodi monoklonal terhadap reseptor larut TNF untuk TNF	Pengikatan dan inaktivasi TNF
IL-1	Antagonis reseptor untuk IL-1	Bersaing dengan reseptor IL-1
Sitokin	Glukokortikoid, pentoxifylline	Blokade sintesis sitokin
Faktor aktivasi platelet	Antagonis faktor aktivasi trombosit, inhibitor phospholipase A2, faktor aktivasi platelet asetilhidrolase	Persaingan dengan reseptor untuk PAP mengurangi kandungan PAA dan leukotrien
Tromboksan	Ketokonazol	Penghambatan sintesis tromboksan
NPN	Penghambat sintesis NO	Penghambatan sintesis NO
Radikal Bebas	Acetylcysteine, sodium selenite vitamin C dan E katalase, superoksida dismutase	Inaktivasi dan pengurangan pelepasan radikal bebas
Metabolit asam arakidonat	Indometasin, ibuprofen antagonis leukotrien reseptor	Penghambatan jalur siklooksigenase dan lipoxygenase, blokade reseptor prostaglandin
Sistem koagulasi	Antitrombin III, protein aktif C	Antikoagulan, penurunan aktivasi trombosit, penurunan sitokin pro-inflamasi, berpengaruh pada neutrofil
Jaringan sitokin humoral immuno-	Interferon-y, faktor stimulasi koloni granulosit, imunoglobulin	Pemulihan pemulihan defisiensi antibodi aktivitas neutrofil, penurunan konsentrasi sitokin pro-inflamasi

Saat ini, uji klinis sedang dilakukan pada penggunaan imunoterapi pada infeksi berat dan kondisi kritis. Efektivitas sediaan imunoglobulin yang diperkaya (persiapan pentaglobin) dan protein aktif C [drotrekogin-alpha activated (zygris)] dianggap terbukti. Tindakan mereka dikaitkan dengan penggantian immunodeficiency di bidang kekebalan humoral (pentaglobin) dan sistem koagulasi [drotrekogin-alpha activated (zygris)] - efek imunoterapi langsung. Obat ini juga memiliki efek imunomodulator pada jaringan sitokin, imunitas nonspesifik dan seluler. Studi klinis telah membuktikan keefektifan imunoglobulin yang diperkaya (5 ml / kg, 28 ml / jam, 3 hari berturut-turut berturut-turut) untuk neutropenia, alergi imunologis, sepsis neonatal, dalam pencegahan polineuropati pada kondisi kritis. Protein aktif C [24 μg / (kghh), sebagai infus kontinu, selama 96 jam] efektif pada sepsis berat.

Interferon-y mengembalikan ekspresi produksi makrofag HLA-DR dan TNF. Penggunaan antibodi pelengkap yang diaktifkan (C5a) mengurangi kejadian bakteremia, mencegah apoptosis dan meningkatkan kelangsungan hidup. Penggunaan antibodi terhadap faktor yang menghambat migrasi makrofag melindungi tikus dari peritonitis. Nitrik oksida adalah vasodilator endogen yang disintesis oleh CGO synthetase dari L-arginine. Hiperproduksi menyebabkan hipotensi dan depresi miokard pada syok septik, dan penggunaan inhibitor (KT-methyl-L-arginine) mengembalikan tekanan darah. Dalam proses aktivasi dan degranulasi neutrofil, sejumlah besar radikal bebas terbentuk, menyebabkan kerusakan jaringan pada peradangan sistemik. Mereka mempelajari kemungkinan antioksidan endogen (katalase dan superoksida dismutase) untuk menetralkan radikal bebas dalam sepsis.

Tabel tersebut merangkum hasil uji coba acak multisenter, double blind, terkontrol plasebo untuk menyelidiki keefektifan terapi imunokrin untuk sepsis dan PON.

Hasil uji coba acak multisenter, double blind, terkontrol plasebo untuk mempelajari keefektifan terapi imunokorektif untuk sepsis dan PON

Obatnya	Hasil penelitian	Penulis, tanggal
Daftar Keinginanku (filgrastim)	Tidak mengurangi lethality 28-hari	Rott R.К, 2003
Antibodi terhadap endotoksin (E 5)	Jangan mengurangi angka kematian pada pasien tanpa syok	Bone R.S., 1995
Antibodi terhadap endotoksin umum enterobacteria	Jangan mengurangi tingkat kematian	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Pengurangan angka kematian - 100 bayi baru lahir	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoid	Gunakan "dosis kecil" Stabilisasi hemodinamik	D, 2002, Keh D 2003
Antagonis reseptor Il-1	Tidak mengurangi angka kematian	Opal SM 1997
Antibodi ke TNF	Jangan mengurangi lethality 28-hari	Abraham E. 1997, 1998
PAF reseptor antagonis	Tidak mengurangi angka kematian	Dhamaut JF 1998
Inhibitor COX	Jangan mengurangi tingkat kematian	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Tidak mengurangi angka kematian	Warren BL 2001
Ketokonazol	Tidak mengurangi angka kematian	Jaringan ARDS, 2000
Imunoglobulin (G + M)	Secara signifikan mengurangi tingkat kematian	Alejandria MM 2002
Protein Teraktivasi C	Mengurangi tingkat kematian	Bernard GR, 2004
Interferon-y Antibodi terhadap Antibodi C5a terhadap Inhibitor FUM N0 Antioksidan	Efektif dalam model hewan percobaan	Hotchkiss RS 2003

Saat mempelajari patogenesis keadaan kritis dan memahami peran sistem kekebalan dalam proses ini, kriteria untuk diagnosis imunodefisiensi dalam komposisi PON akan berhasil dan obat yang efektif akan dikembangkan untuk memperbaikinya.