Terapi imunosupresif dalam transplantasi

Imunosupresan menekan penolakan transplantasi dan respons utama terhadap transplantasi itu sendiri. Namun, mereka menekan semua jenis respons kekebalan dan berperan dalam pengembangan sejumlah komplikasi pasca transplantasi, termasuk kematian akibat infeksi berat. Kecuali bila cangkok HLA-identik digunakan, imunosupresan digunakan untuk waktu yang lama setelah transplantasi, namun dosis awal yang tinggi dapat dikurangi dalam beberapa minggu setelah prosedur, dan kemudian dosis rendah dapat diberikan dengan sewenang-wenang lama jika tidak ada ancaman penolakan. Transplantasi

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glukokortikoid

Dosis tinggi biasanya diresepkan selama transplantasi, kemudian dosisnya secara bertahap dikurangi menjadi dosis pendukung, yang dibutuhkan dalam waktu lama. Beberapa bulan setelah transplantasi, Anda bisa menjalani rejimen mengkonsumsi glukokortikoid setiap hari; Regimen semacam itu membantu mencegah gangguan pertumbuhan pada anak-anak. Jika ada ancaman penolakan, pasien lagi diberi dosis tinggi.

Inhibitor kalsineurin

Obat-obatan ini (siklosporin, tacrolimus) memblokir proses transkripsi T-limfosit yang bertanggung jawab atas produksi sitokin, menghasilkan penghambatan selektif proliferasi dan aktivasi limfosit T.

Cyclosporine paling sering digunakan untuk transplantasi jantung dan paru-paru. Obat ini bisa diresepkan sendiri, tapi biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain (azathioprine, prednisolone), yang memungkinkannya diberikan pada dosis yang lebih rendah dan tidak beracun. Dosis awal dikurangi menjadi dosis pendukung sesaat setelah transplantasi. Obat ini dimetabolisme oleh enzim sistem sitokrom P-450 ZA dan banyak obat lain mempengaruhi tingkatnya dalam darah. Nefrotoksisitas adalah efek samping yang paling serius; Cyclosporine menyebabkan vasokonstriksi membawa arteriol (prekursor), yang menyebabkan kerusakan pada peralatan glomerulus, yang tidak dapat diperbaiki dengan koreksi hipoperfusi glomerulus dan sebenarnya gagal ginjal kronis. Pada pasien yang menerima siklosporin dosis tinggi atau kombinasi siklosporin dengan efek imunosupresif lain pada T-limfosit, terdeteksi limfoma sel B dan gangguan limfoproliferatif sel-B poliklonal mungkin berhubungan dengan virus Epstein-Barr. Efek lain yang tidak diinginkan meliputi hepatotoksisitas, hipertensi refrakter, peningkatan kejadian tumor lainnya, dan efek samping yang kurang serius (hipertrofi gingiva, hirsutisme). Tingkat siklosporin serum tidak berkorelasi dengan keefektifan atau toksisitasnya.

Tacrolimus paling sering digunakan dalam transplantasi ginjal, hati, pankreas, usus. Pengobatan dengan tacrolimus dapat dimulai saat transplantasi atau selama beberapa hari setelahnya. Dosis harus disesuaikan tergantung pada tingkat obat dalam darah, yang mungkin dipengaruhi oleh interaksi dengan obat lain, obat yang sama yang mempengaruhi kandungan darah siklosporin. Tacrolimus bisa bermanfaat jika siklosporin tidak efektif atau efek sampingnya tidak tertahankan. Efek samping dari tacrolimus mirip dengan siklosporin, kecuali bahwa tacrolimus lebih rentan terhadap perkembangan diabetes; Hipertrofi gingiva dan hirsutisme jarang terjadi. Kelainan limfoproliferatif tampak lebih umum pada pasien yang menerima tacrolimus, bahkan beberapa minggu setelah transplantasi. Jika ini terjadi dan pemberian inhibitor kalsineurin diperlukan, pemberian tacrolimus berhenti dan siklosporin diberikan.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Penghambat metabolisme purin

Untuk kelompok obat ini termasuk azathioprine dan mofetil mycophenolate. Pengobatan dengan azatioprin, antimetabolit biasanya dimulai saat transplantasi. Kebanyakan pasien mentolerirnya dengan baik selama yang Anda mau. Efek samping yang paling serius adalah penekanan aktivitas sumsum tulang merah dan lebih jarang hepatitis. Azathioprine sering digunakan dalam kombinasi dengan dosis rendah siklosporin.

Mikofenolat mofetil (MMF) - prekursor dimetabolisme untuk mikofenolikovoy asam reversibel menghambat inosin monofosfat dehidrogenase - enzim jalur guaninnukleotidnogo, yang merupakan zat yang membatasi kecepatan proliferasi limfosit. MMF diresepkan dalam kombinasi dengan siklosporin dan glukokortikoid untuk transplantasi ginjal, jantung dan hati. Efek samping yang paling umum adalah leukopenia, mual, muntah dan diare.

Rapamycins

Obat-obatan ini (sirolimusus, everolimus) memblokir protein kinase utama pada limfosit, yang menyebabkan menghentikan siklus sel dan menekan respons limfosit terhadap stimulasi sitokin.

Sirolimusus biasanya diresepkan untuk pasien dengan siklosporin dan glukokortikoid dan paling berguna pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Efek sampingnya meliputi hiperlipidemia, gangguan penyembuhan luka, penekanan aktivitas sumsum tulang merah dengan leukopenia, trombositopenia dan anemia.

Everolimus biasanya diresepkan untuk mencegah penolakan transplantasi jantung; Efek samping obat ini sama seperti pada sirolimusus.

Immunosuppressive immunoglobulin

Jenis obat-obatan termasuk antilymphocytic globulin (ALG, ALG-antilymphocyte globulin) dan antithymocyte globulin (ATG, ATG - antithymocyte globulin), yang merupakan sebagian kecil dari antisera hewan diperoleh dengan imunisasi limfosit manusia atau thymocytes masing-masing. ALG dan ATH menekan respon imun seluler, meskipun respon imun humoral tetap ada. Obat ini digunakan dengan imunosupresan lain, yang memungkinkan penggunaan obat ini dalam dosis rendah dan tidak beracun. Menggunakan ALG dan ATG memungkinkan untuk mengendalikan penolakan akut, meningkatkan frekuensi kelangsungan hidup korupsi; Menggunakannya selama transplantasi dapat mengurangi kejadian penolakan dan memungkinkan kemudian menunjuk siklosporin, yang mengurangi efek toksik pada tubuh. Penggunaan fraksi serum sangat dimurnikan secara signifikan mengurangi kejadian efek samping (seperti anafilaksis, serum sickness, glomerulonefritis disebabkan oleh kompleks antigen-antibodi).

Antibodi monoklonal (mAb, mAds)

MAT melawan limfosit-T memberikan konsentrasi antibodi anti-T-limfosit yang lebih tinggi dan lebih sedikit protein serum lainnya dibandingkan dengan ALG dan ATH. Saat ini hanya tikus MAT - OKTZ yang digunakan dalam praktik klinis. OCT menghambat pengikatan reseptor sel T (TCR) ke antigen, menghasilkan penekanan kekebalan. Oktober digunakan terutama untuk menangkap episode penolakan akut; Ini juga bisa digunakan saat transplantasi untuk mengurangi frekuensi atau menekan onset penolakan. Namun, manfaat penggunaan profilaksis harus sebanding dengan kemungkinan efek samping, yang meliputi infeksi sitomegalovirus yang parah dan pembentukan antibodi penetralisir; Efek ini dieliminasi saat menggunakan OKTZ pada periode episode penolakan nyata. Selama penggunaan pertama, OKTZ mengikat kompleks TKP-CD3, mengaktifkan sel dan memicu pelepasan sitokin, yang menyebabkan demam, menggigil, mialgia, artralgia, mual, muntah, diare. Resep glukokortikoid, antipiretik, antihistamin dapat meringankan kondisinya. Respon terhadap administrasi pertama kurang mungkin untuk mencakup nyeri dada, dyspnoea dan mengi, mungkin karena aktivasi sistem komplemen. Penggunaan berulang menyebabkan peningkatan frekuensi gangguan limfoproliferatif B-sel yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr. Yang kurang umum adalah sindrom meningitis dan hemolyticcouremic.

MAT ke reseptor IL-2 menghambat proliferasi sel T dengan menghalangi efek IL-2, yang disekresikan oleh limfosit T yang diaktifkan. Basiliximab dan dacrizumab, dua antibodi anti-T (HAT, humanis anti-T) buatan manusia yang semakin banyak digunakan untuk mengobati penolakan akut terhadap ginjal, hati, dan usus; Mereka juga digunakan sebagai tambahan terapi imunosupresif selama transplantasi. Diantara efek samping ada laporan anafilaksis, dan melakukan sampel individu menunjukkan bahwa daclizumab, yang digunakan dengan siklosporin, MMF dan glukokortikoid, dapat meningkatkan angka kematian. Selain itu, penelitian dengan antibodi terhadap reseptor IL-2 terbatas, dan risiko penyakit limfoproliferatif tidak dapat dikesampingkan.

Iradiasi

Iradiasi transplantasi, situs jaringan lokal penerima atau keduanya dapat digunakan untuk mengobati kasus penolakan transplantasi ginjal, saat pengobatan lain (glukokortikoid, ATG) tidak efektif. Total eksposur dari sistem limfatik adalah dalam tahap percontohan, tapi cara yang tampaknya aman menekan imunitas seluler di tempat pertama karena stimulasi penekan T-limfosit, dan kemudian, mungkin karena rusaknya sel-sel antigen-reaktif klonal spesifik.

Terapi masa depan

Saat ini, metode dan persiapan sedang dikembangkan yang menginduksi toleransi spesifik antigen terhadap graft tanpa menekan jenis respon imun lainnya. Menjanjikan dua strategi: blokade T kostimulatori sel jalur menggunakan sitotoksik limfosit T-terkait antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 protein difusi; dan induksi chimerism (koeksistensi sel kekebalan dari donor dan penerima, dimana jaringan transplantasi diakui sebagai sendiri) menggunakan pengobatan pretransplantation tanpa mieloablyatsii (misalnya, siklofosfamid, iradiasi dari timus, ATG, tacrolimus) untuk menginduksi sesaat penipisan kolam sel T, yang engraftment dari donor HSCS dengan toleransi selanjutnya sehubungan dengan transplantasi organ padat dari donor yang sama.