Zelboraf

Obat Zelboraf adalah molekul kecil untuk penggunaan internal, dan sebagai tambahan, ia merupakan penghambat kinase.

Indikasi Zelboraf

Obat ini diindikasikan untuk pengobatan melanoma metastasis atau bentuk yang tidak dapat dioperasi, dalam hal ini mutasi BRAF V600 harus ditemukan dalam sel-selnya.

Surat pembebasan

Tersedia dalam bentuk tablet 240 mg. Satu blister berisi 8 tablet. Kemasan berisi 7 blister.

Farmakodinamik

Vemurafenib adalah penghambat molekul kecil untuk penggunaan internal. Zat ini menghambat bentuk aktif enzim kinase BRAF. Berbagai mutasi yang terjadi pada gen BRAF memicu aktivasi konstitutif protein tipe BRAF, yang mengakibatkan sinyal berlebihan dapat terjadi bersamaan dengan proliferasi sel tanpa adanya rangsangan pemicu pertumbuhan yang khas. Sebagai penghambat onkogen tipe BRAF yang kuat dan selektif, vemurafenib memperlambat sinyal di sepanjang jalur terkait MAPK. Di antara zat BRAF asli, metil etil keton dianggap yang paling banyak dipelajari.

Fosforilasi zat ini di bawah pengaruh BRAF menciptakan bentuk aktif pMEK, yang kemudian memfosforilasi kinase yang dikendalikan perintah ekstraseluler dari jenis ERK. pERK yang dihasilkan masuk ke dalam nukleus, termasuk perangsang transkripsi yang merangsang proliferasi sel dan kelangsungan hidupnya. Pengujian in vitro praklinis telah menunjukkan bahwa zat vemurafenib merupakan penghambat kuat fosforilasi dan aktivasi bentuk MEK bersama dengan ERK. Hal ini memungkinkan obat untuk memperlambat proliferasi sel tumor yang mengekspresikan protein karena mutasi BRAF V600.

Farmakokinetik

Farmakokinetik vemurafenib ditentukan menggunakan analisis nonkompartemen - fase I dan III tindakan dipelajari (20 pasien yang mengonsumsi obat dengan dosis 960 mg dua kali sehari selama 15 hari, dan 204 pasien yang mengonsumsi obat selama 22 hari dan mencapai kondisi stabil selama periode ini). Konsentrasi puncak rata-rata dan AUCo-hh masing-masing adalah 60 μg/mL dan 600 μg h/mL.

Bila vemurafenib diminum dengan dosis 960 mg dua kali sehari (2 tablet 240 mg), konsentrasi puncak dalam plasma darah tercapai setelah sekitar 4 jam. Bila obat digunakan berulang kali dengan dosis ini, terjadi akumulasi zat, yang ditandai dengan variabilitas individu yang signifikan. Pengujian fase II menunjukkan bahwa nilai konsentrasi rata-rata 4 jam setelah minum obat meningkat dari 3,6 μg/ml (hari ke-1) menjadi 49 μg/ml (hari ke-15). Jadi, kisarannya adalah 5,4-118 μg/ml.

Makanan yang mengandung banyak lemak meningkatkan bioavailabilitas relatif dari satu dosis zat (960 mg). Perbedaan antara konsentrasi puncak dan nilai AUC pada saat perut kenyang dan perut kosong masing-masing adalah 2,6 dan 4,7. Indikator konsentrasi puncak meningkat dari 4 menjadi 8 jam ketika satu dosis obat dikonsumsi bersama makanan.

Pada kondisi stabil (yang terjadi pada hari ke-15 pada sekitar 80% pasien), kadar obat plasma rata-rata vemurafenib tetap stabil (kadar dosis sebelum pagi dan 2-4 jam setelah kematian), seperti yang ditunjukkan oleh rasio rata-rata 1,13. Variabilitas antar individu yang cukup besar juga diamati pada kadar obat plasma pada kondisi stabil, terlepas dari pengurangan dosis.

Tingkat penyerapan setelah pemberian obat pada pasien dengan melanoma metastasis adalah 0,19 jam (dengan variabilitas individu sebesar 101%).

Volume distribusi zat aktif pada pasien dengan melanoma metastasis adalah 91 l (variabilitas individu adalah 64,8%). Obat ini berikatan dengan baik dengan protein plasma secara in vitro (indikatornya lebih besar dari 99%).

95% (rata-rata) dosis obat dikeluarkan dari tubuh dalam waktu 18 hari. Sekitar 94% dikeluarkan melalui feses, dan kurang dari 1% obat dikeluarkan melalui urin. Karena CYP3A4 merupakan enzim utama yang bertanggung jawab atas proses metabolisme zat aktif secara in vitro, produk pemecahan konjugasi (glukuronidasi dengan glikosilasi) juga diamati pada pasien. Namun, obat tersebut sebagian besar tetap tidak berubah dalam plasma darah (95%). Meskipun proses metabolisme tidak berkontribusi pada pembentukan jumlah produk pemecahan yang dibutuhkan dalam plasma, pentingnya metabolisme untuk proses ekskresi tidak dapat dikesampingkan.

Tingkat pembersihan vemurafenib pada orang dengan melanoma metastasis adalah 29,3 L/hari (variabilitas antar individu adalah 31,9%). Nilai waktu paruh antar individu untuk vemurafenib adalah 56,9 jam (kisaran 5-95%: 29,8-119,5 jam).

Dosis dan administrasi

Dianjurkan untuk mengonsumsi 960 mg (4 tablet masing-masing 240 mg) 2 kali sehari, jadi dosis hariannya adalah 1920 mg. Obat harus diminum pada pagi dan malam hari - interval antara dosis harus sekitar 12 jam. Setiap dosis dapat diminum saat perut kosong atau bersama makanan. Tablet harus ditelan utuh, tanpa dihancurkan atau dikunyah. Minum dengan air.

Penggunaan Zelboraf harus dilanjutkan sampai gejala perkembangan penyakit atau efek toksik obat yang tidak dapat diterima muncul.

Jika Anda lupa minum satu dosis, Anda dapat meminumnya sedikit lebih lambat untuk mempertahankan aturan minum obat (2 kali sehari), tetapi jarak antara dosis yang terlewat dan dosis baru harus setidaknya 4 jam. Anda tidak dapat meminum 2 dosis sekaligus. Tidak disarankan juga untuk mengurangi dosis obat menjadi kurang dari 480 mg 2 kali sehari.

[ 2 ]

Gunakan Zelboraf selama kehamilan

Dengan mempertimbangkan mekanisme kerja obat, kerusakan pada embrio dapat terjadi. Namun, obat tersebut belum diuji pada wanita hamil. Tidak ditemukan tanda-tanda teratogenisitas Zelboraf selama pengujian praklinis pada tikus.

Oleh karena itu, Zelboraf direkomendasikan untuk dikonsumsi hanya jika risiko terhadap janin akibat penggunaannya lebih rendah daripada manfaatnya bagi wanita. Pria dan wanita usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang andal selama seluruh pengobatan, serta setidaknya enam bulan setelah penghentiannya.

Kontraindikasi

Di antara kontraindikasi utama:

• intoleransi individu terhadap vemurafenib, serta unsur-unsur obat lainnya dalam anamnesis;
• gagal hati atau ginjal yang parah;
• kurangnya keseimbangan air-elektrolit yang tepat (termasuk magnesium), yang tidak dapat diperbaiki;
• SESUAI;
• sebelum mulai minum obat, interval QT yang dikoreksi >500 ms;
• penggunaan obat-obatan yang menyebabkan perpanjangan interval QT;
• masa laktasi;
• anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun (keamanan dan efektivitas obat belum dikonfirmasi).

Efek samping Zelboraf

Efek samping yang paling umum adalah: kelelahan parah, ruam kulit, artralgia, serta fotosensitivitas, diare, kebotakan, mual, gatal-gatal pada kulit disertai papiloma. Ada beberapa kasus karsinoma sel skuamosa, yang biasanya diangkat melalui pembedahan.

Tumor (jinak atau ganas atau jenis yang tidak ditentukan), termasuk polip dengan kista: paling sering ini adalah bentuk keratosis seboroik; juga, melanoma yang baru terbentuk dari jenis primer dan basalioma sering terjadi; karsinoma sel skuamosa, yang terletak tidak pada kulit, kadang-kadang diamati.

Metabolisme: Paling umum adalah penurunan berat badan dan hilangnya nafsu makan.

Nerses: Terutama masalah pengecapan, sakit kepala, dan polineuropati; pusing dan Bell's palsy juga umum terjadi.

Organ penglihatan: terutama uveitis; kadang-kadang – oklusi vena retina.

Sistem vaskular: vaskulitis kadang-kadang diamati.

Sistem pernafasan: sering ditemukan batuk.

Organ pencernaan: muntah atau sembelit adalah gejala yang sangat umum.

Jaringan subkutan dan kulit: terutama ruam papular dan makulopapular, keratosis aktinik, kulit kering, hiperkeratosis, sengatan matahari, eritema, sindrom palmoplantar diamati; folikulitis, keratosis pilar, dan panikulitis (termasuk eritema nodosum) juga merupakan manifestasi yang cukup umum; dalam beberapa kasus, sindrom Lyell dan eritema eksudatif ganas.

Sistem muskuloskeletal: nyeri yang paling sering diamati pada anggota tubuh, sendi, otot, punggung, dan sebagai tambahannya, nyeri muskuloskeletal dan radang sendi.

Alergi: reaksi intoleransi seperti eritema, syok anafilaksis, ruam menyeluruh, penurunan tekanan darah dapat terjadi. Jika terjadi reaksi intoleransi yang parah, penggunaan Zelboraf selanjutnya harus dihentikan.

Lainnya: Manifestasi yang sering terjadi meliputi demam, edema perifer, dan gangguan astenik.

[ 1 ]

Overdosis

Tanda-tanda overdosis meliputi gatal-gatal dan ruam pada kulit, serta peningkatan kelelahan.

Dalam kasus ini, perlu untuk menghentikan penggunaan obat dan sebagai gantinya melakukan pengobatan suportif. Jika terjadi efek samping, terapi simtomatik yang tepat dilakukan. Perlu dicatat bahwa tidak ada penawar khusus untuk obat ini.

Interaksi dengan obat lain

Berdasarkan pengujian interaksi obat-obat in vivo pada pasien dengan melanoma metastasis, vemurafenib ditemukan sebagai penghambat CYP1A2 sedang dan penginduksi CYP3A4.

Akibat penggabungan komponen aktif Zelboraf dengan agen yang memiliki interval pengobatan pendek dan dimetabolisme dengan CYP1A2, serta CYP3A4, indikator konsentrasinya dapat berubah, sehingga penggabungannya tidak direkomendasikan. Jika hal ini tidak memungkinkan, maka perlu dilakukan pengurangan dosis obat yang merupakan substrat CYP1A2 terlebih dahulu.

Kombinasi dengan vemurafenib meningkatkan AUC kafein (substrat CYP1A2) sebanyak 2,6 kali, sedangkan AUC midazolam (substrat CYP3A4) menurun sebanyak 39 persen dengan kombinasi ini. Bila dikombinasikan dengan dekstrometorfan (substrat CYP2D6) dan produk pemecahannya (dekstrofan), AUC-nya meningkat sebagai akibat dari sekitar 47% efek pada farmakokinetik dekstrometorfan. Perlu dicatat bahwa hal itu tidak dapat dimediasi oleh penghambatan CYP2D6.

Akibat pemberian kombinasi dengan vemurafenib, peningkatan AUC S-warfarin (substrat CYP2C9) hingga 18% mungkin terjadi, oleh karena itu perlu dikombinasikan dengan warfarin secara hati-hati, selain itu nilai INR juga harus dipantau.

Data in vitro menunjukkan bahwa vemurafenib adalah substrat CYP3A4 dan konsentrasinya dapat berubah jika diberikan bersamaan dengan penginduksi atau inhibitor CYP3A4 yang kuat. Inhibitor CYP3A4 yang kuat (seperti ketoconazole dengan itraconazole, serta klaritromisin, iephazadone dan atazanavir, serta saquinavir, ritonavir, nelifnavir dan indinavir, serta telithromycin dan voriconazole) dan penginduksi CYP3A4 (seperti fenitoin dengan karbamazepin, rifabutin dengan rifampin, dan rifapentine dengan fenobarbital) harus diberikan bersamaan dengan hati-hati.

[ 3 ], [ 4 ]

Kondisi penyimpanan

Obat harus disimpan di tempat yang terlindungi dari sinar matahari, jangkauan anak-anak, dan kelembaban. Kondisi suhu – tidak lebih dari 30°C.

Kehidupan rak

Zelboraf disetujui untuk digunakan selama 2 tahun sejak tanggal pembuatan obat.