Obat-obatan yang melindungi membran biologis dari kerusakan

Faktor patogenetik yang menyebabkan kerusakan sel akibat syok dan iskemia sangat banyak. Sel dari berbagai organ dan jaringan tidak peka terhadap faktor-faktor ini, dan pada jaringan (organ) yang sama, lesi paling sering bersifat fokal, yang mencerminkan distribusi spasial gangguan mikrosirkulasi lokal dan efek zat sitokromatik, gangguan sintesis metabolik dan ATP, "terak" pergeseran pH, perubahan sulit lainnya. Sebagai hasil dari kompleks gangguan struktural dan fungsional (pada awalnya - reversibel), sebuah keadaan terbentuk yang telah disebut "shock cell".

Di antara banyak faktor yang saling terkait dalam patogenesis "sel syok", nampaknya secara metodologis berguna secara selektif artifisial yang rentan terhadap efek farmakologis positif dan memungkinkan kita untuk merumuskan sejumlah pendekatan tambahan terhadap farmakoterapi guncangan. Pendekatan ini telah dipelajari secara ekstensif secara eksperimental, namun hanya sebagian yang direalisasikan dalam praktik klinis. Kebutuhan akan pendekatan tambahan dijelaskan oleh fakta bahwa tindakan dan sarana untuk memperbaiki pelanggaran aliran darah, sistem pernapasan dan oksigen, dan fungsi pengangkutan oksigen darah, hemocoagulasi, keadaan asam-asam dan intervensi terapeutik lainnya dari tingkat sistemik menjadi sangat penting dalam mencegah transisi sel ke "keadaan terguncang". Dengan mempertimbangkan situasi ini, adalah mungkin untuk memilih petunjuk berikut yang diketahui dan menjanjikan, terutama tingkat seluler profilaksis farmakologis dan terapi gangguan kejut:

Pengembangan dan studi obat-obatan yang melindungi selaput biologis dari kerusakan:

1. antioksidan (alami dan sintetis);
2. penghambat enzim proteolitik;
3. glukokortikoid dan persiapan kelompok farmakologis lainnya.

Pengembangan dan studi obat-obatan yang meningkatkan potensi energi sel :

1. obat antihypoxic (obat antihypoxic);
2. substrat oksidasi dan senyawa makroergik.

Berbeda dalam struktur dan signifikansi fungsional, membran sel (plasma, endoplasma, mitokondria, mikrosomal, lisosom, bersama dengan protein tersemat atau sangat tersiksa) merupakan lebih dari 80% massa sel kering. Mereka menciptakan dasar struktural untuk pengaturan tertata dan operasi optimum enzim transport elektron dalam rantai pernafasan dan fosforilasi oksidatif, sintesis adaptif dan perbaikan protein dengan berbagai tujuan dan nukleotida, enzim (berbagai ATP-as), yang melakukan pengangkutan elektrolit yang mudah menguap (Na, Ca, K , Cl, berair dan hidroksil, fosfat dan ion lainnya) dan sejumlah metabolit. Aktivitas fungsional spesifik dari berbagai jenis sel berhubungan erat dengan membran sel.

Tentu, pelanggaran integritas dan kapasitas fungsional membran pada shock dan hipoksia yang berbeda menyebabkan gangguan aktivitas dan viabilitas sel secara signifikan, khususnya:

• kemerosotan lebih lanjut status energi sel akibat pemisahan respirasi dan fosforilasi dan pengurangan produksi ATP per unit yang dikonsumsi 02;
• Pembangunan ketidakseimbangan elektrolit karena disfungsi dari membran ATP-ase (berbagai pompa ion) dan perpindahan ion hilang melalui membran semipermeabel sesuai dengan gradien ionik (ion kelebihan sitoplasma Na, Ca, K ion deplesi, dan pergeseran lebih halus lainnya dalam komposisi unsur kecil);
• gangguan fungsi aparatus biosintesis dan penurunan kapasitas perbaikan sel pada periode pasca-kejutan;
• peningkatan permeabilitas membran lisosomal dengan pelepasan ke dalam sitoplasma yang terkandung dalam organel proteolitik dan enzim hidrolitik lainnya diketahui mengikat proses autolisisis pada sel yang rusak secara reversibel dan pengalihan kerusakan pada yang tidak dapat diperbaiki.

Ini, jauh dari daftar lengkap pelanggaran yang cukup terang menggambarkan pentingnya masalah perlindungan farmakologis terhadap membran biologis akibat shock. Namun, pengembangan masalah yang disengaja telah diluncurkan relatif baru dan keberhasilan praktis sejauh ini dimungkinkan untuk dinilai sangat sederhana.

Faktor-faktor patogenesis kerusakan membran pada iskemia dan syok, pembentukan dan tindakan dimana agen farmakologis berpotensi menjadi sasaran, berbeda. Dengan demikian, obat yang memiliki efek perlindungan dapat dibagi secara kondisional menjadi beberapa kelompok.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidan

Peroksidasi lipid (LPO) membran yang berbeda-baru ini mementingkan dalam mekanisme kerusakan sel yang ireversibel dengan nekrosis di zona perbatasan berkurangnya aliran darah dan jaringan selama reperfusi. LPO dilakukan secara non-enzimatik, terutama kompleks besi dengan partisipasi oksigen dan radikal bebas kimiawi agresif, yang dapat terbentuk selama metabolisme yang terganggu. Dalam jaringan utuh ada sistem antioksidan yang cukup kuat yang terdiri dari sejumlah enzim (superoxide dismutase, katalase, peroksidase) dan redokssistem tinggi mengurangi aktivitas mencegat radikal bebas (glutathione, tokoferol, dll). Kofaktor dalam sistem proteksi antioksidan endogen yang agak kompleks adalah selenium. Antara kompleks faktor LPO dan sistem antioksidan tubuh ada keseimbangan dinamis.

Antioksidan farmakologis eksogen dapat bertindak zat sintetis (BHT, turunan dari 3-Hydroxypyridine, natrium Selin et al.) Dan antioksidan alami (tokoferol, sayuran catechin kelompok vitamin F, glutation tereduksi dll). Narkoba dari kelompok kedua kurang beracun, bisa dimasukkan dalam sistem reaksi antioksidan endogen dan, nampaknya, meski dengan penggunaan jangka panjang relatif, jangan mengurangi aktivitas enzim antioksidan. Antioksidan sintetis tidak hanya lebih beracun, namun juga secara bertahap menghambat aktivitas enzim antioksidan jaringan, membatasi kemungkinan perlindungan fisiologis. Karena itu, mereka bisa diaplikasikan hanya kursus singkat di ketinggian aktivasi LPO.

Ada banyak publikasi yang secara eksperimen mengkonfirmasi kelayakan untuk menekan LPO dalam pemodelan iskemia miokard akut yang diikuti oleh reperfusi, dengan septik, endotoksin, syok hemoragik dan traumatis. Karena penggunaan antioksidan alami (kecuali glutathione berkurang) pada situasi akut secara teknis tidak mungkin karena ketidakterbatasannya dalam air, percobaan sintetis dengan potensi antioksidan yang lebih tinggi biasanya digunakan dalam eksperimen dari pengarang yang berbeda. Hasil percobaan yang agak banyak ini dapat dinilai secara positif: penurunan ukuran fokus nekrosis pada iskemia miokard diamati karena pelestarian zona perbatasan, penurunan frekuensi gangguan irama berat, dan pada kasus kejut, umur panjang hewan percobaan dan kelangsungan hidup pada waktu yang ditentukan. Dengan demikian, arah proteksi farmakologis membran biologis dari kerusakan jika terjadi syok dan infark miokard (sebagai penyebab syok kardiogenik) harus dianggap menjanjikan. Meskipun ada justifikasi teoretis yang bagus untuk kebutuhan antioksidan sebagai perangkap radikal hidroksil, pengalaman penerapan klinis mereka terlalu kecil dan hasilnya bertentangan banyak.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitor enzim proteolitik

Arti dari penggunaan obat-obatan dalam kelompok ini (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Terdiri dalam menghambat aksi autolytic merusak sekunder enzim proteolitik lisosom yang dilepaskan akibat peningkatan permeabilitas membran sel lisosom darah dan elemen jaringan akibat hipoksia, asidosis, melanggar integritas mereka dan di bawah pengaruh sejumlah substansi biologis aktif secara lokal (autacoids). Enzim proteolitik yang dilepas, pada gilirannya, mulai menghancurkan kompleks protein membran dan juga mempromosikan transfer "sel syok" ke dalam keadaan kerusakan ireversibel.

Efek positif penghambat enzim proteolitik dalam perjalanan syok dari genesis yang berbeda, infark miokard telah ditunjukkan oleh banyak penulis dalam berbagai percobaan. Ini memberikan dasar untuk aplikasi praktis proteolysis inhibitor pada shock dan infark miokard dengan hasil yang memuaskan. Tidak memecahkan, tentu saja, masalah secara keseluruhan, pengobatan ini berguna sebagai tambahan faktor terapi kejut.

Glukokortikoid dan olahan kelompok farmakologis lainnya

Glukokortikoid memiliki efek multifaset pada tubuh, dan keefektifannya pada syok septik dan anafilaksis tidak diragukan lagi saat ini. Sedangkan untuk aplikasi kejut macrocoses glukokortikoid (methylprednisolone, dxamethasone, dll.) Dengan infark miokard dan iskemia serebral, evaluasi dokter yang terlalu optimis pertama kali telah diganti dengan sikap menahan dan bahkan menolak kegunaan obat-obatan tersebut. Dari banyak aksi glukokortikoid pada tubuh di bagian ini, disarankan untuk mengisolasi efek perlindungannya pada membran biologis. Efek ini sebagian besar (atau tidak jelas) karena kemampuan glukokortikoid melalui aparatus genetik sel untuk mengaktifkan sintesis protein spesifik - lipokortin, yang menghambat aksi fosfolipase lisosomal. Mekanisme putatif lain dari tindakan menstabilkan membran glukokortikoid belum memiliki pembenaran yang cukup serius.

Fosfolipase (A dan B) lisosom menyerang komponen utama membran biologis (membran plasma dan organel) - fosfolipid, menyebabkan kerusakan, disintegrasi struktural dan fungsional berbagai membran. Penghambatan fosfolipase A juga menghambat pelepasan asam arakidonat dari membran dan keterlibatannya dalam kaskade metabolik dengan pembentukan leukotrien, prostaglandin dan produk sekundernya (tromboksan, prostasiklin). Dengan demikian, secara simultan fungsi perantara kimia ini dalam proses alergi, inflamasi dan trombotik terhambat.

Namun, perlu ditekankan, bahwa dalam kondisi kekurangan energi, sintesis selokortin yang sangat intensif energi bisa menjadi sulit dan mekanisme penghambatan fosfolipase yang dimediasi dapat terbukti tidak dapat diandalkan. Hal ini menyebabkan para periset mencari zat sintetis sederhana yang mampu secara selektif menghambat efek hidrolitik fosfolipase. Keberhasilan pertama dalam arah ini memungkinkan kita untuk secara optimis menilai prospek pendekatan semacam itu untuk melindungi "sel-sel syok" dari kerusakan autolitik pada struktur membran.

Faktor lain yang merusak selaput syok dan infark miokard adalah asam lemak non-esterified (NEFC) dengan rantai karbon panjang (C12-C22), yang memberikan efek deterjen pada membran biologis. Dengan stres yang menyertai patologi ini, ada kondisi yang cukup menguntungkan - ejeksi katekolamin dan ACTH. Hormon stres ini dilakukan (katekolamin melalui beta-AR) aktivasi adenilat siklase pada adiposit dengan transfer ke bentuk lipase aktif, pemisahan toko lemak dan pelepasan sejumlah NEFLC dalam darah. Yang terakhir ini tidak hanya memiliki efek merusak pada membran, tapi juga secara kompetitif menghambat pemanfaatan glukosa oleh sel. Agen pelindung-stres dan beta-adrenolitik (anaprilin atau propranolol, dll.) Memiliki efek penghambatan yang paling berbeda terhadap hasil NEFLC. Penggunaan beta-adrenoseptor terbatas pada tahap awal infark miokard, jika bagi mereka tidak ada kontraindikasi. Dalam kasus ini, kontribusinya bisa signifikan, bagaimanapun, berarti stres protektif lebih sering terjadi.

Cara lain untuk mengurangi kelebihan NLC adalah dengan meningkatkan pemanfaatannya oleh sel-sel di jalur oksidasi akhir keseluruhan di mitokondria. Salah satu tahap yang membatasi pemanfaatan NEFIC adalah pengangkutannya melalui membran internal mitokondria. Proses ini dilakukan dengan bantuan transferase dan pembawa transportasi molekuler rendah - karnitin. Sintesis karnitin cukup sederhana dan penggunaannya dalam percobaan dan klinik untuk iskemia miokard dan syok dapat mengurangi tingkat NEF dalam darah dengan pemanfaatannya secara lebih intensif dalam jaringan dan membantu mengurangi ukuran fokus nekrosis di jantung, yang lebih sesuai dengan syok.

Sekelompok zat obat dengan sifat antihypoxic, yang meningkatkan satu atau lain cara potensial energi sel, memiliki tindakan menstabilkan membran. Karena untuk menjaga semi-permeabilitas membran biologis dan berbagai transportasi ATP-ase (pompa ion) membutuhkan aliran konstan energi ATP hemat struktur membran fungsional, biaya permukaan mereka, kemampuan reseptor membran menanggapi neurotransmiter dan hormon, dan mitokondria - untuk melaksanakan fosforilasi oksidatif secara langsung terkait dengan potensi energi sel. Akibatnya, efek antihypoxic spesifik obat dari kelompok ini, serta senyawa energi tinggi eksogen, telah berkontribusi pada stabilisasi membran di bawah kondisi hipoksia yang menyertai segala jenis kejutan. Selain itu, beberapa obat antihypoxic (gutimine, amtizol, etamerzol, dll.) Juga dikaitkan dengan aktivitas antihypoxic, yang jelas lebih unggul dari tokoferol, sejenis standar antioksidan. Tidak seperti agen antihypoxic (antigipoksantov) yang sifat antioksidan adalah opsional dan merupakan tambahan yang berguna untuk aktivitas utama mereka, antioksidan yang khas (BHT, oksimetatsin, tokoferol, dll), efek antihypoxic Sepenuhnya tanpa.