Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (kulit hiperelastis): penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Sindroma Chernogubov-Ehlers-Danlos (syn. Hyperelastic skin) adalah kelompok heterogen dari penyakit jaringan ikat herediter yang ditandai oleh sejumlah tanda klinis umum dan perubahan morfologi serupa. Manifestasi klinis utama adalah plastisitas kulit yang berlebihan, peningkatan mobilitas sendi, sering terjadi subluksasi, peningkatan kerentanan kulit, kerapuhan pembuluh darah dengan perkembangan perdarahan, hematoma dengan sedikit trauma.

Sindrom ini mencakup 10 jenis penyakit, yang berbeda dalam pewarisan, cacat genetik dan gambaran klinis: I - klasik berat; II - lembut; III - hypermobile jinak; IV - zikhimotik (lokus gen 2q31); V - X-linked resesif; VI okular (gen lokus 1p36.3-p36.2); VII - bawaan arthrochalasis kongenital - lokus gen 7q22.10; VIII - dengan periodontitis; IX - dikecualikan dari klasifikasi sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, ditunjuk sebagai varian spiral X dari kulit lembek; X - disfibronektinemik; Ketidakstabilan keluarga XI. Dalam beberapa bentuk penyakit, cacat biokimia primer diasumsikan atau diungkap: tipe I menurunkan aktivitas fibroblas, meningkatkan sintesis proteoglikan oleh mereka, mungkin tidak adanya enzim yang mengendalikan sintesis kolagen normal; pada jenis IV - ketidakcukupan jenis III produksi kolagen; pada tipe VI - insufisiensi lysyl hydroxylase; pada tipe VII - perubahan patologis dalam konversi procollagen tipe I menjadi kolagen; pada tipe IX - ketidakcukupan lysiloxylase akibat gangguan metabolisme tembaga; pada tipe X - fungsi patologis fibronektin plasma. Pelanggaran rasio asam hialuronat / proteoglikan dengan peningkatan signifikan kandungan asam hyaluronic adalah mungkin. Peningkatan pendarahan disebabkan oleh perubahan kolagen sistem vaskular dan pelanggaran keadaan fungsional trombosit.

Patomorfologi Gambaran histologis dari semua jenis sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos serupa. Tanda histologis utama adalah penipisan dermis. Dalam kasus ini, serat kolagen terlihat normal, tidak kehilangan sifat tinctorial mereka. Jumlah serat elastis relatif meningkat. Jumlah pembuluh darah kadang meningkat dan lumennya membesar, di sekitarnya terdapat akumulasi fibroblas dan histiosit.

Saya tipe sindrom - klasik berat - paling sering terjadi, ini menyumbang hingga 43% dari semua kasus. Semua tanda penyakit di atas sudah jelas, tapi terutama hyperelasticity pada kulit. Peregangan kulit meningkat 100-150% dibanding norma. Warisan autosomal dominan, meskipun kasus dijelaskan dan modus resesif warisan .. Peningkatan mobilitas sendi yang umum, sering mengembangkan ketegangan muskuloskeletal, ditandai dengan jaringan parut di lokasi cedera, terutama terlihat di dahi, siku, lutut dan pergelangan kaki. Ada kerentanan kuat pada kulit dengan kecenderungan pendarahan, penyembuhan luka yang buruk. Ada unsur mirip tumor subkutan, terutama di daerah tulang kering, pseudotumors moluska dan varises. Wanita hamil dengan penyakit ini sering memiliki kelahiran prematur akibat pecahnya selaput.

Patomorfologi Penipisan dermis dinyatakan kira-kira (sekitar setengah). Dimensi bundel serabut kolagen tidak sama, orientasi mereka terganggu karena kelonggaran susunan serat pada bundel, pembiasan cahaya yang ditransmisikan berkurang. Scanning electron microscopy mengungkapkan pelanggaran orientasi mereka, interlace dalam bentuk felt, kehilangan kekompakan struktur, penebalan. Transmisi mikroskopis menunjukkan adanya peningkatan diameter rata-rata serabut kolagen, ketidakteraturan dalam ukuran dan bentuk fibril pada bagian melintang, adanya fibril individu raksasa, kadang-kadang dipecah menjadi mikrofibril individu. Serat sering diputar sepanjang sumbu, namun periodisitas normal dipertahankan. Ada perubahan dystrophic pada fibroblas dalam bentuk penurunan ukurannya, jumlah pertumbuhan sitoplasma, perkembangan retikulum endoplasma yang lemah, dan vacuolisasi sitoplasma. Perubahan serupa pada serat kolagen menyebabkan regangan yang berlebihan pada kulit. Dipercaya bahwa pemecahan struktur fibril terjadi pada tahap agregasi dan pembentukan cross-link, yang dapat disebabkan oleh pelanggaran regulasi enzimatik sintesis fibrin, dan perubahan komposisi komponen bahan dasar dermis yang memodulasi sintesis.

II jenis sindrom - yang disebut tipe ringan, ditandai dengan tanda yang sama seperti berat, namun jauh lebih sedikit. Peregangan kulit meningkat hanya sebesar 30% dibandingkan dengan norma. Mobilitas yang meningkat dapat dicatat hanya di sendi tangan dan kaki, pembentukan jaringan parut dan kecenderungan berdarah dinyatakan dengan buruk.

Patomorfologi Ketebalan dermis mendekati normal. Scanning electron microscopy menunjukkan penurunan ketebalan serat kolagen, dan pada mikroskop elektron transmisi, sejumlah besar serat kolagen dengan ujung yang patah, meskipun strukturnya terlihat normal, fibril tunggal dengan diameter besar ditemukan.

Tipe III sindrom - hypermobile jinak, juga mewarisi autosom dominan. Gambaran klinis utama adalah peningkatan mobilitas persendian, yang merupakan sifat umum ("manusia ular"), oleh karena itu komplikasi ortopedi dan deformasi kerangka sering terjadi. Hiperelastisitas kulit dinyatakan buruk, pembentukan bekas luka, dan juga kerapuhan pembuluh yang meningkat, diekspresikan secara minimal.

Patomorfologi Gambaran histologis kulit mendekati normal, mikroskop elektron menunjukkan perubahan yang serupa dengan tipe I dan II sindrom ini, namun kurang terasa - tidak ada serat kolagen raksasa dan jarang menemukan perubahan pada fibril.

Data yang disajikan bersaksi mengenai kedekatan parameter klinis dan morfologi dari tiga tipe pertama sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlo, yang memungkinkan seseorang untuk mengikuti pendapat tentang sifat umum mereka.

Tipe IV sindrom ini adalah ecchymotic, paling jarang dan berat. Telah ditetapkan bahwa jenis ini secara genetis heterogen, menggambarkan varian dominan dan resesif warisan. Manifestasi kulit serupa pada semua varian. Hiperelastisitas kulit bisa minimal. Ciri khas pasien: fitur tipis, mata besar, hidung tipis, awal terbentuknya keriput pada wajah dan ekstremitas (acroheria). Kulitnya tipis dan pucat dengan pembuluh subkutan tembus pandang, hingga sentuhan lembut dan lembut, sikat terasa atrofik. Di daerah proyeksi tulang, bekas luka berpigmen tipis terlihat, membedakan jenis sindrom ini dengan yang lain. Mobilitas sendi yang berlebihan terbatas pada jari. Tanda klinis utama dari tipe ini adalah kecenderungan perdarahan. Pasien dengan mudah mengembangkan ekimosis, seringkali disertai trauma ringan, dan hematoma yang terbentuk secara spontan, terutama pada anggota badan dan organ dalam. Dalam beberapa kasus, ada pecahnya pembuluh besar, termasuk aorta. Terkadang pasien menunjukkan hernia pada saluran pencernaan, prolaps rektum, ruptur spontan organ berongga.

Kursus yang rumit lebih khas untuk varian resesif sindrom ini, yang dominan terjadi dengan sangat parah. Sehubungan dengan kemungkinan komplikasi seperti ruptur organ aorta dan berongga yang biasanya terjadi pada dekade ketiga kehidupan dan menyebabkan kematian, konseling genetik tepat waktu dan diagnosis antenatal penyakit ini diperlukan.

Patomorfologi Ketebalan kulit dengan tipe IV sindrom ini berkurang 2/3. Dengan pemeriksaan mikroskop elektron ditemukan bahwa kumpulan serat kolagen lebih kecil dari biasanya, terfragmentasi. Ketebalan fibril kolagen tidak rata, lebih sering dari biasanya, sejumlah besar fibril dengan diameter 60 nm dicatat. Dalam substansi utama dermis, ada akumulasi butiran halus dan zat berserat, proteoglikan. Jaringan fibroblast endoplasma yang berkembang pesat mengandung zat granular yang halus. Dalam studi yang menggunakan analisis elektroforesis dan peptida menggunakan pemecahan kolagen bromesium, ditemukan bahwa di kulit pasien, tipe III kolagen terkandung dalam jumlah yang secara signifikan lebih sedikit daripada pada norma. Kekalahan kulit dan persendian terutama disebabkan oleh penurunan kadar kolagen tipe I, yang biasanya terjadi pada mereka. Keunikan jenis IV sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos dikaitkan dengan defek kolagen tipe III, yang isinya relatif terhadap kolagen tipe I di pembuluh dan organ saluran pencernaan jauh lebih tinggi daripada di kulit.

V tipe sindrom - resesif terkait-X, ditandai dengan hiperelastisitas kulit yang lebih menonjol dibandingkan dengan jenis lainnya, sementara hypermobilitas sendi kecil. Kecenderungan pembentukan ekimosis dan kerapuhan kulit diekspresikan secara moderat.

Patomorfologi Pemeriksaan mikroskopis elektron pada kulit menunjukkan adanya kesamaan perubahan dengan sindrom tipe I. Secara biokimia, dalam satu kasus, defisiensi lysinoxidase, enzim yang terlibat dalam agregasi mikrofibril kolagen dan pembentukan cross-link yang menghubungkan mikrofibril dan fibril kolagen di luar sel, terdeteksi. Dalam kasus lain, cacat ini tidak terdeteksi.

Tipe sindrom VI - okular, diwariskan oleh tipe resesif autosomal. Dengan jenis hiperelastisitas pada kulit ini, kecenderungan untuk mengalami perdarahan, mobilitas persendian, terjadi pertumbuhan pasien yang rendah. Biasanya, ada deformasi kerangka dalam bentuk kaki pengkor, kyphoscoliosis parah, kelemahan otot. Cacat pada struktur jaringan ikat mata menyebabkan miopia, keratokonus, perdarahan mikro, glaukoma, detasemen retina, kerapuhan sklera dan kornea dengan kemungkinan rupturnya. Produksi hydroxylizine yang tidak memadai ditemukan, dan cacat atau mutasi lisin hidroksilase, enzim yang melakukan hidroksilasi lisin dalam fase intraselular biosintesa kolagen, selama pembentukan heliks tiga dari rantai pro-rantai polipeptida diasumsikan. Penurunan simultan rasio jenis kolagen III dan I dijelaskan, yang menunjukkan heterogenitas sindrom tipe VI.

Tipe VII sindrom - arthrochalasis multipel bawaan, diwarisi oleh tipe resesif autosomal dan dominan autosomal. Manifestasi klinis utama adalah hiperplastisitas sendi dengan sering dislokasi kebiasaan, yang membawanya mendekati sindrom tipe III. Di dermis, akumulasi procollagen diekspresikan. Cacat procollagen peptidase - enzim yang membelah peptida ujung protofibril yang disekresikan oleh fibroblas selama pembentukan mikrofibril.

Tipe sindrom VIII - dengan periodontitis berat, diturunkan dominan autosomal, walaupun ada indikasi jenis resesif autosomal. Kulit rapuh, hiperobilitas sendi yang moderat, hiperekstensi ringan dan peningkatan perdarahan pada kulit, perubahan kulit sebagai nekrobiosis lipoid, periodontitis parah dengan hilangnya gigi dini.

X jenis sindrom diwariskan secara autosomal-resesif. Secara klinis, ada hiperelastisitas sedang dan peningkatan mobilitas sendi, atrofi banded kulit (stretch striae). Pelanggaran agregasi trombosit dikaitkan dengan defek kuantitatif atau kualitatif pada fibronektin, kemungkinan butirannya terkandung dalam trombosit.

Tipe XI dari sindrom ini mewarisi autosomal dominan, secara klinis ditandai dengan dislokasi rekuren sendi, sebagian besar sendi haid, sering dislokasi patella, jarang dislokasi pinggul kongenital. Gejala kulit kurang jelas. Cacat biokimia merupakan pelanggaran fungsi fibronektin plasma darah.

Histogenesis. Inti manifestasi klinis sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos terletak pada pelanggaran struktur fibril kolagen. Kemampuan serat untuk peregangan dikaitkan dengan pembentukan ikatan silang kovalen antara mikrofibril, dan juga bergantung pada ukuran dan integritas bundel serat. Gangguan morfologi dimanifestasikan oleh pembelahan fibril individu, ketidakrataan diameternya, dan perubahan densitas fibril pada serat. Cacat pembentukan ikatan melintang adalah, tampaknya, untuk semua jenis sindrom. Formasi mereka adalah tahap akhir dari biosintesa kolagen, dan kerusakan link biosintesis dapat menyebabkan pembentukan serat yang rusak. Sampai saat ini, beberapa cacat sudah diketahui - defisiensi lysinoxidase pada tipe V, lisin hidroksilase - dengan VI, prokolagenpeptidase - dengan VII. Kelainan metabolik tidak selalu dikaitkan dengan defek enzim enzim biosintesis kolagen, hal ini dapat disebabkan oleh faktor lingkungan mikro, komposisi tertentu yang memberikan biosintesis normal.

Manifestasi sindrom ini sangat beragam, dan tidak selalu mungkin secara klinis menentukan jenis sindrom ini. Variabilitas klinis tampaknya terkait dengan heterogenitas kolagen. Jadi, pada jenis sindrom IV, produksi kolagen tipe III yang tidak cukup terdeteksi, dengan perubahan morfologi tipe IV kolagen tipe I. Penentuan biokimia dan morfologi jenis kolagen lainnya (saat ini terisolasi 7 jenis berbeda) pada sindrom Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos tidak dilakukan.