Patogenesis miopati inflamasi

Kehadiran infiltrat inflamasi dengan dermatomiositis, polymyositis dan myositis dengan inklusi, pertama-tama, menunjukkan pentingnya mekanisme autoimun dalam patogenesis penyakit ini. Studi antigen HLA telah menunjukkan bahwa pasien dengan dermatomiositis dan polymyositis lebih cenderung memiliki antigen HLA-DR3 dalam ikatan non-ekuilibrium terhadap HLA-B8. Namun, tidak satu pun dari penyakit ini yang mampu mengidentifikasi antigen yang cukup spesifik untuk memenuhi kriteria penyakit autoimun.

Dengan dermatomiositis, angiopati berat pembuluh intramuskular dengan infiltrasi limfosit B yang parah terdeteksi, dan di dinding pembuluh darah, perimisasi adalah pengendapan imunoglobulin dan komponen pelengkap SZ. Komponen komplek membran- koagulasi (MAK) komplemen C5b-9 dapat dideteksi secara imunohistokimia oleh mikroskop cahaya dan elektron. Ada juga makrofag dan sitotoksik T-limfosit, namun pada tingkat yang lebih rendah. Data ini menunjukkan bahwa kerusakan komplementer yang bergantung pada kapiler intramuskular dimediasi oleh imunoglobulin atau kompleks imun dan mungkin menyebabkan penurunan kerapatan kapiler dengan perkembangan iskemia, microinfarctions dan kerusakan otot inflamasi berikutnya. Dengan dermatomiositis (tapi tidak dengan polymyositis), perbedaan lokal dalam aktivitas sitokin terungkap saat mempelajari ekspresi transduser sinyal dan aktivator transkripsi 1 (STAT 1). Konsentrasi senyawa ini sangat tinggi pada serat otot periphasicular atrofi. Karena diketahui bahwa interferon gamma mengaktifkan STAT 1 secara in vitro, ada kemungkinan bahwa, bersama dengan iskemia, hal itu menyebabkan perkembangan perubahan patologis pada serat otot perifascicular pada dermatomiositis.

Ketika polymyositis, dermatomyositis, berbeda dengan mekanisme imun humoral kurang penting daripada sel, dan target utama serangan kekebalan tubuh endomysium, perimysium sebagai gantinya. Tidak mengalami nekrosis serat otot dikelilingi dan menyusup CD8 ⁺ - limfosit sitotoksik, yang diungkapkan oleh mengetik oligoclonality reseptor T-sel. B-limfosit, CD ⁺ limfosit dan makrofag kurang umum di daerah endomisia yang terkena. Data ini menunjukkan bahwa kerusakan serat otot dengan polymyositis dimediasi sitotoksik CD8 ⁺ limfosit yang mengakui peptida antigenik terikat pada molekul kompleks utama histocompatibility (MHC) I pada permukaan serat otot. Salah satu mekanisme kerusakan serat otot oleh sel sitotoksik adalah isolasi mediator perforin. Dalam studi biopsi otot yang diperoleh dari pasien dengan polymyositis dan dermatomyositis, menggunakan semikuantitatif PCR, imunohistokimia dan confocal laser microscopy mengungkapkan bahwa hampir 50% dari CD8 ⁺ limfosit perforin vektor orientasi menunjuk ke arah serat otot dengan yang sel-sel ini dihubungi. Dengan dermatomiositis, perforin dalam sitoplasma sel T inflamasi lebih berorientasi acak. Dengan demikian, interaksi antara antigen pada permukaan serat otot dan reseptor sel T dapat memicu sekresi perforin, yang menyebabkan kerusakan serat otot dengan polymyositis.

Mekanisme lain yang mungkin dari kerusakan pada serat otot dikaitkan dengan aktivasi Fas, yang memulai serangkaian kematian sel terprogram (apoptosis). Proses ini dipelajari pada tiga pasien dengan dermatomiositis, lima pasien dengan polymyositis, empat pasien dengan MW dan tiga pasien dengan Duchenne muscular dystrophy (DMD). Fas tidak terdeteksi pada otot kelompok kontrol, namun ditemukan pada serabut otot dan sel inflamasi pada keempat penyakit tersebut. Dengan polymyositis dan MB, Fas terdeteksi pada persentase yang lebih tinggi dari serabut otot dibandingkan dengan dermatomiositis dan MDC. Namun, dalam polymyositis dan myositis dengan inklusi dalam persentase serat yang lebih tinggi, B12 juga terdeteksi, yang melindungi sel dari apoptosis. Dengan demikian, kepekaan potensial terhadap apoptosis akibat FAS dapat diimbangi dengan meningkatkan efek perlindungan B12. Perlu dicatat bahwa saat ini tidak ada bukti bahwa sekat apoptosis berkembang pada serabut otot atau sel inflamasi pada polymyositis, dermatomiositis atau myositis dengan inklusi.

Nekrosis serat otot terjadi dengan polymyositis, namun lebih rendah pentingnya kerusakan serat non-nekrotik. Di daerah nekrosis, makrofag dapat mendominasi, sedangkan limfosit CD8 lebih jarang terjadi. Jadi, dalam polymyositis, proses kekebalan humoral juga dapat terjadi di mana kerusakan pada serabut otot dimediasi oleh antibodi dan, mungkin, dengan pelengkap, dan bukan oleh limfosit T sitotoksik.

Antigen yang memicu respons imun pada polymyositis saat ini belum diketahui. Diasumsikan bahwa virus ini atau lainnya dapat memprovokasi peran provokatif, namun semua upaya untuk mengisolasi antigen virus spesifik dari otot-otot di polymyositis telah gagal. Namun demikian, ada beberapa saran bahwa virus masih dapat berpartisipasi dalam memulai reaksi autoimun terhadap antigen otot pada individu yang memiliki kecenderungan. Inklusi myositis dengan inklusi pertama kali diidentifikasi sebagai "struktur mirip myxovirus," namun konfirmasi selanjutnya tentang asal-usul virus inklusi atau filamen dengan Mstrong tidak ditemukan. Namun demikian, dengan myositis dengan inklusi, seperti pada polymyositis, virus dapat bertanggung jawab untuk memulai reaksi "host" yang menyebabkan kerusakan otot.

Etiologi myositis autoimun dengan inklusi dianggap sebagai hipotesis dominan, mengingat sifat inflamasi miopati dan kesamaan klinis dengan polymyositis. Namun, perlawanan relatif terhadap terapi imunosupresif dan kehadiran tak terduga dari beta-amyloid, dipasangkan filamen berkerut dan protein tau hyperphosphorylated di serat otot menunjukkan bahwa patogenesis myositis dengan inklusi mungkin mirip dengan patogenesis penyakit Alzheimer dan bahwa metabolisme amiloid yang dimodifikasi dapat menjadi faktor kunci dalam patogenesis. Meskipun demikian, terlepas dari kenyataan bahwa myositis dengan inklusi adalah miopati yang paling umum pada orang tua, kombinasi alzheimer dan myositis dengan inklusi jarang terjadi. Selain itu, ketika inklusi miositis serat nonnecrotizing disusupi oleh sitotoksik T-sel ditemukan dalam beberapa kali lebih besar dari serat dengan inklusi amiloid congophilic. Selain itu, perubahan pada otot dengan myositis dengan inklusi tidak sepenuhnya spesifik - vesikula membran dan inklusi berserat dijelaskan pada distrofi oculopharyngeal. Dengan demikian, reaksi autoimun masih tampak sebagai faktor inisiasi yang lebih dini yang menyebabkan kerusakan otot daripada gangguan metabolik amiloid tertentu yang menyebabkan kerusakan neuron pada penyakit Alzheimer.

Mengkonfirmasi etiologi autoimun dan pesan yang menurutnya tujuh pasien dengan MW memiliki serat non-nekrosis yang mengekspresikan MHC-1 dan disusupi dengan limfosit CD8 +. Allele DR3 diidentifikasi pada ketujuh pasien tersebut. Dalam studi lain, ada penggunaan terbatas lebih sedikit dari keluarga Vak dan Vb reseptor sel T di otot, dibandingkan dengan limfosit darah perifer, yang mengindikasikan adanya selektif homing dan proliferasi lokal limfosit T di daerah radang pada myositis dengan inklusi. Ada juga peningkatan deteksi paraproteinemia (22,8%) pada pasien dengan myositis dengan inklusi. Meski demikian, pada serat otot miositis dengan inklusi, banyak komponen amyloid plak yang khas penyakit Alzheimer hadir, yang tentunya membutuhkan penjelasan. Transfer langsung gen protein prekursor beta-amyloid ke budaya serabut otot manusia normal dapat menyebabkan munculnya kongofilia, filamen beta-amiloid positif dan inklusi tubul-filamen nuklir. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi amiloid dapat memicu riam patologis. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa sebagian besar protein yang terakumulasi dengan MB (termasuk beta amyloid dan tau protein) hadir di sinaps neuromuskular pada manusia.

Hipotesis yang menghubungkan perkembangan myositis dengan inklusi dengan proses autoimun dan pelanggaran metabolisme amiloid tidak mengesampingkan satu sama lain. Ada kemungkinan reaksi autoimun memulai proses patologis, yang kemudian diperkuat oleh ekpresi amyloid yang berlebihan. Hambatan dari kebanyakan pasien dengan inklusi myositis untuk terapi imunosupresif tidak mengecualikan dan hipotesis autoimun dapat dijelaskan oleh fakta bahwa reaksi autoimun hanya dimulai kaskade patologis, termasuk gangguan metabolisme dan terdiri dari amiloid, dan selanjutnya sudah terjadi terlepas dari proses imunologi. Sebagai contoh, 75% vakuolisasi terutama serat otot pada pasien dengan miositis dengan inklusi mengandung inklusi yang noda pada oksida nitrat sintase neuronal dan diinduksi dan nitrotirosin. Hal ini mengindikasikan kemungkinan peningkatan produksi radikal bebas, yang mungkin berperan dalam patogenesis, namun tahan terhadap terapi imunosupresif. Stres oksidatif dapat berkontribusi pada pembentukan beberapa penghapusan dalam DNA mitokondria yang ditemukan pada myositis dengan inklusi. Bahkan jika kita menganggap bahwa proses patologis dimulai reaksi terhadap antigen, sifat tidak diketahui antigen, mengaktifkan sitotoksik T-sel, dan kurangnya kejelasan tentang masalah deposito amiloid menunjukkan bahwa baik proses autoimun, atau berlebih hipotesis dari amyloid saja tidak dapat memuaskan menjelaskan patogenesis myositis dengan inklusi. Dengan demikian, hipotesis ini tidak bisa dijadikan dasar pilihan rasional terapi untuk penyakit ini.

[1], [2], [3], [4], [5]