Sintesis, sekresi dan metabolisme hormon korteks adrenal

Perbedaan antara struktur kimia senyawa steroid utama yang disintesis pada kelenjar adrenal dikurangi dengan kejenuhan yang tidak sama antara atom karbon dan adanya pengelompokan tambahan. Untuk menunjuk hormon steroid, tidak hanya tata nama kimia yang sistematis (seringkali sangat rumit) digunakan, tapi juga nama sepele.

Struktur awal untuk sintesis hormon steroid adalah kolesterol. Jumlah steroid yang dihasilkan tergantung pada aktivitas enzim yang mengkatalisis tahap individu dari transformasi yang sesuai. Enzim ini dilokalisasi dalam berbagai fraksi sel - mitokondria, mikrosom dan sitosol. Kolesterol, yang digunakan untuk sintesis hormon steroid, terbentuk di kelenjar adrenal asetat dan sebagian memasuki besi dengan molekul low-density lipoprotein (LDL) atau high-density (HDL) yang disintesis di hati. Berbagai sumber kolesterol dalam sel ini dimobilisasi secara berbeda dalam kondisi yang berbeda. Dengan demikian, peningkatan produksi hormon steroid dalam kondisi stimulasi akut ACTH disediakan oleh konversi sejumlah kecil kolesterol bebas yang terbentuk sebagai hasil hidrolisis ester ini. Serentak, sintesis kolesterol dari asetat juga meningkat. Dengan stimulasi korteks adrenal yang berkepanjangan, sintesis kolesterol, sebaliknya, berkurang, dan sumber utamanya adalah lipoprotein plasma (dengan latar belakang peningkatan jumlah reseptor LDL). Dengan abetalipoproteinemia (kekurangan LDL), kelenjar adrenal bereaksi terhadap ACTH dengan pelepasan kortisol lebih rendah dari biasanya.

Pada mitokondria, kolesterol diubah menjadi pregnenolone, yang merupakan pendahulu dari semua hormon steroid vertebrata. Sintesisnya adalah proses multi tahap. Ini membatasi laju biosintesis steroid adrenal dan merupakan objek regulasi (dari ACTH, angiotensin II dan potasium, lihat di bawah). Di berbagai area korteks adrenal, pregnenolone mengalami berbagai transformasi. Zona glomerulus itu diubah terutama ke progesteron dan lebih lanjut untuk 11-deoksikortikosteron (DOC), dan balok - di 17a-hydroxypregnenolone, kortisol melayani prekursor, androgen dan estrogen. Menjelang sintesis kortisol dari 17a-hydroxypregnenolone 17a-hidroksiprogesteron terbentuk yang berturut-turut hidroksilasi 21- dan 11 beta-hidroksilase di 11-deoksi-hidrokortison (cortexolone, atau senyawa S), dan kemudian (dalam mitokondria) - untuk kortisol (hidrokortison atau senyawa F).

Produk utama zona glomerular dari korteks adrenal adalah aldosteron, rute sintesisnya meliputi tahap intermediate progesteron, DOC, kortikosteron (senyawa B) dan 18-oxycorticosterone. Yang terakhir di bawah tindakan mitokondria 18-hydroxysteroid dehydrogenase memperoleh pengelompokan aldehida. Enzim ini hadir hanya di zona glomerulus. Di sisi lain, ia kekurangan 17a-hidroksilase, yang mencegah pembentukan kortisol di zona ini. MLC dapat disintesis di ketiga zona korteks, namun jumlah terbesar dihasilkan di zona balok.

Ada C-19 steroid memiliki aktivitas androgenik antara sekresi balok dan zona net dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), androstenedion (dan 11beta-analog) dan testosteron. Semuanya terbentuk dari 17a-oxypregnenolone. Secara kuantitatif, androgen utama kelenjar adrenal adalah DHEA dan DHEA-C, yang dalam besi dapat diubah satu sama lain. Sintesis DHEA terjadi dengan partisipasi 17a-hidroksilase, yang tidak ada di zona glomerulus. Aktivitas androgenik steroid adrenal terutama disebabkan kemampuan mereka untuk beralih ke testosteron. Kelenjar adrenal sendiri menghasilkan sangat sedikit zat ini, juga estrogen (estron dan estradiol). Namun, androgen adrenal dapat berfungsi sebagai sumber estrogen yang terbentuk pada jaringan adiposa subkutan, folikel rambut, dan kelenjar susu. Dalam zona aktivitas 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya adrenocortical janin tidak ada, dan karena itu produk utama adalah DHEA dan DHEA-S, diubah menjadi estrogen di plasenta, menyediakan 90% dari produk estriol dan 50% dari estradiol dan estron dalam tubuh payudara.

Hormon steroid dari korteks adrenal terikat secara berbeda oleh protein plasma. Sedangkan untuk kortisol, 90-93% hormon hadir dalam plasma berada dalam bentuk terikat. Sekitar 80% pengikatan ini disebabkan oleh globulin pengikat kortikosteroid spesifik (transkortin), yang memiliki afinitas tinggi untuk kortisol. Sejumlah kecil hormon terhubung dengan albumin dan sangat sedikit - dengan protein plasma lainnya.

Transcortin disintesis dalam hati. Ini adalah protein glikosilasi dengan berat molekul relatif sekitar 50.000, mengikat orang sehat sampai 25 μg% kortisol. Oleh karena itu, pada konsentrasi hormon yang tinggi, tingkat kortisol bebas tidak akan lagi sebanding dengan kandungan totalnya dalam plasma. Dengan demikian, dengan konsentrasi total kortisol dalam plasma sebesar 40 μg%, konsentrasi hormon bebas (sekitar 10 μg%) akan 10 kali lebih tinggi daripada tingkat kortisol total 10 μg%. Sebagai aturan, transcortin, karena afinitas terbesar untuk kortisol, hanya mengikat steroid ini, namun pada akhir kehamilan sebanyak 25% steroid terkait transkortin diwakili oleh progesteron. Sifat steroid dalam kombinasi dengan transcortin dapat berubah dengan hiperplasia adrenal kongenital, ketika obat tersebut menghasilkan sejumlah besar kortikosteron, progesteron, 11-deoksikortisol, MLC dan 21-deoksikortisol. Sebagian besar glukokortikoid sintetis kurang dikaitkan dengan transkortin. Tingkatnya dalam plasma diatur oleh berbagai faktor (termasuk hormon). Jadi, estrogen meningkatkan kandungan protein ini. Hormon-hormon Thiroid juga memiliki sifat serupa. Peningkatan kadar transkortin diamati pada diabetes melitus dan sejumlah penyakit lainnya. Misalnya, perubahan hati dan ginjal (nefrosis) disertai dengan penurunan kandungan transkortin dalam plasma. Sintesis transkortin dapat dihambat oleh glukokortikoid. Fluktuasi yang ditentukan secara genetik pada tingkat protein ini biasanya tidak disertai manifestasi klinis hiper-hipokortiko.

Tidak seperti kortisol dan sejumlah steroid lainnya, aldosteron tidak berinteraksi secara khusus dengan protein plasma. Hal ini hanya sangat lemah terikat untuk albumin dan transcortin, dan juga untuk sel darah merah. Dalam kondisi fisiologis, hanya sekitar 50% dari total jumlah hormon yang terhubung ke protein plasma, dan 10% berhubungan dengan transkortin. Oleh karena itu, dengan peningkatan kadar kortisol dan saturasi transcortin yang lengkap, tingkat aldosteron bebas mungkin berbeda secara signifikan. Asosiasi aldosteron dengan transkortin lebih kuat daripada protein plasma lainnya.

Adrenal androgen, kecuali testosteron, didominasi oleh albumin, dan cukup lemah. Testosteron hampir seluruhnya (98%) secara khusus berinteraksi dengan globulin pengikat testosteron-estradiol. Konsentrasi yang terakhir di plasma meningkat di bawah pengaruh estrogen dan hormon tiroid dan menurun di bawah tindakan testosteron dan STH.

Steroid hidrofobik disaring oleh ginjal, tapi hampir seluruhnya (95% kortisol dan aldosteron 86%) diserap kembali dalam tubulus. Untuk isolasi mereka dengan urine, diperlukan transformasi enzimatik, meningkatkan kelarutannya. Mereka mengurangi terutama pada transisi kelompok keton menjadi kelompok karboksil dan C-21 menjadi bentuk asam. Kelompok hidroksil mampu berinteraksi dengan asam glukuronik dan sulfat, yang selanjutnya meningkatkan kelarutan air dari steroid. Di antara banyak jaringan di mana metabolisme mereka terjadi, tempat yang paling penting ditempati oleh hati, dan pada kehamilan - oleh plasenta. Bagian dari steroid yang dimetabolisme memasuki kandungan usus, dari mana mereka dapat diserap kembali dalam bentuk yang tidak berubah atau dimodifikasi.

Hilangnya kortisol dari darah terjadi dengan setengah periode 70-120 menit (tergantung pada dosis yang diberikan). Pada siang hari, sekitar 70% hormon berlabel jatuh ke dalam urin; Selama 3 hari dengan urin, 90% hormon semacam itu diekskresikan. Sekitar 3% ditemukan di bangku. Kortisol yang tidak berubah kurang dari 1% senyawa berlabel yang diekskresikan. Tahap penting pertama dari degradasi hormon adalah pengurangan ireversibel ikatan rangkap antara atom karbon ke-4 dan ke-5. Sebagai hasil dari reaksi ini, 5 kali lebih 5a-dihidrokortisol terbentuk dari bentuk 5beta-nya. Di bawah aksi 3-hydroxysteroid-hydrogenase, senyawa ini cepat berubah menjadi tetrahidrokortisol. Oksidasi gugus kombina 11β-hidroksil mengarah pada pembentukan kortison. Pada prinsipnya, transformasi ini reversibel, namun karena jumlah kortison yang lebih kecil dihasilkan oleh kelenjar adrenal, maka dialirkan ke formasi senyawa ini. Selanjutnya metabolisme kortison terjadi baik dalam kortisol dan melewati tahap dihidro dan tetrahidroform. Oleh karena itu, perbandingan antara kedua zat dalam urin ini dipertahankan untuk metabolitnya. Kortisol, kortison dan tetrahidroderivatif dapat mengalami transformasi lain, termasuk pembentukan kortol dan cortholones, asam kortol dan asam cortolonic (oksidasi pada posisi ke-21), dan oksidasi rantai samping pada posisi ke-17. Bbeta-hidroksilasi metabolit kortisol dan steroid lainnya juga bisa terbentuk. Pada anak-anak, dan juga dalam sejumlah kondisi patologis, cara metabolisme kortisol ini sangat penting. 5-10% metabolit kortisol adalah C-19, 11-hydroxy dan 17-ketosteroids.

Waktu paruh aldosteron dalam plasma tidak melebihi 15 menit. Hampir seluruhnya diekstraksi oleh hati dalam satu aliran darah, dan kurang dari 0,5% hormon asli ditemukan dalam urin. Sekitar 35% aldosteron diekskresikan sebagai tetrahydroldosterone glucuronide, dan 20% adalah aldosterone glucuronide. Metabolit ini disebut asam labil, atau 3-okso-konjugasi. Sebagian hormon ditemukan dalam urin dalam bentuk 21-deoxytetrahydroaldosterone, yang terbentuk dari tetrahydrodosterone yang diekskresikan dengan empedu oleh aksi flora usus dan kemudian diserap ke dalam darah.

Untuk satu aliran darah melalui hati, lebih dari 80% androstenedion dan hanya sekitar 40% testosteron yang dieliminasi. Dalam urin, terutama konjugat androgen ditemukan. Sebagian kecil dari mereka diekskresikan melalui usus. DHEA-C dapat ditampilkan tidak berubah. DHEA dan DHEA-C mampu melakukan metabolisme lebih lanjut melalui hidroksilasi pada posisi ke 7 dan ke 16 atau konversi gugus 17-keto ke kelompok 17-hidroksi. DHEA secara ireversibel berubah menjadi androstenedion. Yang terakhir ini dapat diubah menjadi testosteron (terutama di luar hati), serta menjadi androsteron dan etiocholanolone. Pemulihan lebih lanjut dari steroid ini mengarah pada pembentukan androstanediol dan etiocholandiol. Testosteron dalam jaringan target diubah menjadi 5a-dihidrotestosteron, yang ireversibel tidak aktif, berubah menjadi Z-androstanediol, atau reversibel menjadi 5a-androstenedion. Kedua zat ini bisa diubah menjadi androsteron. Masing-masing metabolit ini mampu membentuk glukuronida dan sulfat. Pada pria, testosteron dan androstenedion menghilang dari plasma 2-3 kali lebih cepat daripada wanita, yang mungkin dijelaskan oleh efek steroid seks pada tingkat protein pengikat testosteron-estradiol dalam plasma.

Efek fisiologis hormon korteks adrenal dan mekanisme aksi mereka

Senyawa yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal mempengaruhi banyak proses metabolisme dan fungsi tubuh. Sudah namanya sendiri - gluco- dan mineralocorticoids - menunjukkan bahwa mereka melakukan fungsi penting dalam regulasi berbagai aspek metabolisme.

Kelebihan glukokortikoid meningkatkan pembentukan glikogen dan produksi glukosa oleh hati dan mengurangi penyerapan dan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer. Akibatnya, terjadi hiperglikemia dan penurunan toleransi glukosa. Sebaliknya, defisiensi glukokortikoid menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan sensitivitas insulin, yang dapat menyebabkan hipoglikemia. Efek glukokortikoid berlawanan dengan insulin, sekresi yang meningkat dalam kondisi hiperglikemia steroid. Hal ini menyebabkan normalisasi kadar glukosa darah dalam darah puasa, meski pelanggaran toleransi terhadap karbohidrat bisa bertahan. Dalam kondisi diabetes mellitus, kelebihan glukokortikoid memperparah pelanggaran toleransi glukosa dan meningkatkan kebutuhan tubuh akan insulin. Dengan penyakit addison, kurang insulin dilepaskan sebagai respons terhadap asupan glukosa (karena peningkatan kadar gula darah yang kecil), sehingga kecenderungan hipoglikemia melembut dan kadar gula puasa biasanya tetap normal.

Stimulasi produksi glukosa hepatik di bawah pengaruh glukokortikoid dijelaskan oleh pengaruhnya terhadap proses glukoneogenesis di hati, pelepasan substrat glukoneogenesis dari jaringan perifer dan efek glukoneogenik dari hormon lainnya. Jadi, pada hewan adrenalektomi basal, glukoneogenesis basal tetap ada, namun kemampuannya untuk meningkat di bawah aksi glukagon atau katekolamin hilang. Pada hewan lapar atau diabetes, adrenalektomi menyebabkan penurunan intensitas glukoneogenesis, yang dipulihkan oleh pemberian kortisol.

Di bawah pengaruh glukokortikoid, hampir semua tahap glukoneogenesis diaktifkan. Steroid ini meningkatkan sintesis protein secara keseluruhan di hati dengan meningkatkan pembentukan sejumlah transaminase. Namun, langkah yang paling penting untuk glukokortikoid adalah tahap glukoneogenesis, tampaknya setelah reaksi reaminasi, pada tingkat fungsi fosfoenolpiruvat karboksilase dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, yang aktivitasnya di hadapan kortisol meningkat.

Di otot, jaringan lemak dan limfoid, steroid tidak hanya menghambat sintesis protein, tapi juga mempercepat pembusukannya, yang menyebabkan pelepasan asam amino ke dalam darah. Pada manusia, efek akut glukokortikoid dimanifestasikan oleh kenaikan selektif dan diucapkan dalam kandungan asam amino dalam plasma dengan rantai bercabang. Dengan aksi steroid yang berkepanjangan, hanya tingkat peningkatan alanin di dalamnya. Dengan latar belakang puasa, tingkat asam amino naik hanya sebentar. Efek cepat glukokortikoid mungkin karena tindakan anti-insulin mereka, dan pelepasan selektif alanin (substrat utama glukoneogenesis) disebabkan oleh stimulasi langsung proses transaminasi di jaringan. Di bawah pengaruh glukokortikoid, pelepasan gliserol dari jaringan adiposa (akibat stimulasi lipolisis) dan laktat dari otot juga meningkat. Percepatan lipolisis menyebabkan peningkatan asupan darah dan asam lemak bebas, yang walaupun tidak berfungsi sebagai substrat langsung untuk glukoneogenesis, namun, memberikan proses ini dengan energi, menyimpan substrat lain yang dapat diubah menjadi glukosa.

Efek penting glukokortikoid di bidang metabolisme karbohidrat adalah penghambatan pengambilan dan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer (terutama lemak dan limfoid). Efek ini bisa terjadi lebih dini daripada stimulasi glukoneogenesis, sehingga setelah pemberian kortisol, glikemia meningkat bahkan tanpa meningkatkan produksi glukosa oleh hati. Ada juga bukti stimulasi glukokortikoid sekresi glukagon dan penghambatan sekresi insulin.

Redistribusi lemak dalam tubuh (deposisi pada leher, wajah dan batang tubuh dan hilangnya anggota tubuh) yang diamati pada sindrom Itenko-Cushing mungkin karena sensitivitas yang tidak merata dari berbagai toko lemak ke steroid dan insulin. Glukokortikoid memfasilitasi aksi lipolitik hormon lain (hormon pertumbuhan, katekolamin). Efek glukokortikoid pada lipolisis dimediasi oleh penghambatan pengambilan glukosa dan metabolisme pada jaringan adiposa. Akibatnya, ia mengurangi jumlah gliserin yang diperlukan untuk re-esterifikasi asam lemak, dan lebih banyak asam lemak bebas memasuki aliran darah. Yang terakhir menyebabkan kecenderungan ketosis. Selain itu, glukokortikoid dapat secara langsung merangsang ketogenesis di hati, yang terutama diucapkan dalam kondisi kekurangan insulin.

Untuk jaringan individu, efek glukokortikoid pada sintesis RNA spesifik dan protein telah dipelajari secara rinci. Namun, efeknya juga lebih umum di tubuh, yaitu merangsang sintesis RNA dan protein di hati, penghambatan dan stimulasinya pembusukan di jaringan perifer seperti otot, kulit, lemak dan jaringan limfoid, fibroblas, tapi bukan otak atau jantung.

Efek langsungnya pada sel-sel tubuh glukokortikoid, seperti senyawa steroid lainnya, berawal melalui interaksi awal dengan reseptor sitoplasma. Mereka memiliki massa molekul sekitar 90.000 dalton dan protein asimetris dan mungkin terfosforilasi. Di setiap sel target, ada 5000 sampai 100.000 reseptor sitoplasma glukokortikoid. Keterikatan ikatan protein ini dengan hormon secara praktis bertepatan dengan konsentrasi kortisol bebas dalam plasma. Ini berarti bahwa saturasi reseptor biasanya berkisar antara 10 sampai 70%. Ada korelasi langsung antara pengikatan steroid oleh reseptor sitoplasma dan aktivitas hormon glukokortikoid.

Interaksi dengan hormon menyebabkan perubahan konformasi (aktivasi) reseptor, sebagai akibatnya 50-70% kompleks reseptor hormon mengikat area tertentu dari kromatin nuklir (akseptor) yang mengandung DNA dan, mungkin, beberapa protein nuklir. Situs akseptor hadir di dalam sel dalam jumlah besar sehingga tidak pernah benar-benar jenuh dengan kompleks reseptor hormon. Beberapa bagian akseptor yang berinteraksi dengan kompleks ini menghasilkan sinyal yang mengarah pada percepatan transkripsi gen spesifik dengan peningkatan tingkat mRNA di sitoplasma berikutnya dan peningkatan sintesis protein yang dikodekan oleh gen tersebut. Protein semacam itu bisa berupa enzim (misalnya, yang mengambil bagian dalam proses glukoneogenesis), yang akan menentukan respons spesifik terhadap hormon. Dalam beberapa kasus, glukokortikoid mengurangi tingkat mRNA spesifik (misalnya, kode yang untuk sintesis ACTH dan beta endorphin). Kehadiran reseptor glukokortikoid di sebagian besar jaringan membedakan hormon ini dari steroid kelas lain, representasi jaringan reseptor yang jauh lebih terbatas. Konsentrasi reseptor glukokortikoid di dalam sel membatasi besarnya respons terhadap steroid ini, yang membedakannya dari golongan hormon lain (polipeptida, katekolamin) yang memiliki "redundansi" reseptor permukaan pada membran sel. Karena reseptor glukokortikoid dalam sel yang berbeda tampaknya sama, dan reaksi terhadap kortisol bergantung pada jenis sel, ekspresi gen tertentu di bawah tindakan hormon ditentukan oleh faktor lain.

Baru-baru ini, data tentang kemungkinan efek glukokortikoid tidak hanya melalui mekanisme transkripsi gen, tetapi juga, misalnya, dengan memodifikasi proses membran, telah terakumulasi, namun signifikansi biologis efek tersebut tetap tidak jelas. Ada juga laporan tentang heterogenitas protein selular pengikat glukokortikoid, namun apakah semua reseptor sejati tidak diketahui. Meskipun steroid yang termasuk dalam kelas lain dapat berinteraksi dengan reseptor glukokortikoid, afinitasnya terhadap reseptor ini umumnya kurang dari protein spesifik sel yang menengahi efek mineralokortikoid lainnya.

Mineralocorticoids (aldosteron, kortisol dan kadang-kadang DOC) mengatur homeostasis ion, mempengaruhi ginjal, usus, kelenjar ludah dan kelenjar keringat. Tindakan langsung mereka terhadap endotelium vaskular, jantung dan otak juga dimungkinkan. Bagaimanapun, bagaimanapun, jumlah jaringan yang sensitif terhadap mineralokortikoid dalam tubuh jauh lebih kecil daripada jumlah jaringan yang bereaksi terhadap glukokortikoid.

Yang paling penting dari organ target mineralokortikoid yang diketahui saat ini adalah ginjalnya. Sebagian besar efek steroid ini terletak di kanal pengumpul korteks, di mana mereka berkontribusi terhadap peningkatan reabsorpsi natrium, serta sekresi kalium dan hidrogen (amonium). Tindakan mineralokortikoid ini terjadi 0,5-2 jam setelah pemberiannya, disertai dengan aktivasi sintesis RNA dan protein dan bertahan selama 4-8 jam. Dengan defisiensi mineralokortikoid, tubuh mengalami penurunan sodium, retensi potassium dan asidosis metabolik. Kelebihan hormon menyebabkan pergeseran yang berlawanan. Di bawah tindakan aldosteron, hanya sebagian natrium yang disaring oleh ginjal yang diserap kembali, jadi efek hormon ini memanifestasikan dirinya lebih lemah dalam kondisi beban garam. Selain itu, meski dengan konsumsi natrium normal dalam kondisi aldosteron berlebih, fenomena keluar dari efeknya timbul: reabsorpsi natrium di kanal tubulus proksimal menurun dan akhirnya ekskresi tersebut datang sesuai dengan konsumsinya. Kehadiran fenomena ini bisa menjelaskan tidak adanya edema dengan kelebihan aldosteron kronis. Namun, dengan edema asal jantung, hati atau ginjal, kemampuan tubuh untuk "melarikan diri" dari aksi mineralokortikoid hilang, dan hiperaldosteronisme sekunder berkembang dalam kondisi seperti itu memperburuk retensi cairan.

Sehubungan dengan sekresi potasium oleh saluran ginjal, fenomena pelarian tidak ada. Efek aldosteron ini sangat bergantung pada asupan natrium dan menjadi jelas hanya dalam kondisi asupan yang cukup dari yang terakhir ke dalam tubulus ginjal distal, di mana efek mineralokortikoid pada reabsorpsinya terwujud. Jadi, pada pasien dengan laju filtrasi glomerulus yang berkurang dan peningkatan reabsorbsi natrium pada tubulus ginjal proksimal (gagal jantung, nefrosis, sirosis), efek kalium -urik aldosteron hampir tidak ada.

Mineralokortikoid juga meningkatkan ekskresi magnesium dan kalsium dalam urin. Efek ini, pada gilirannya, dikaitkan dengan aksi hormon pada dinamika ginjal natrium.

Efek penting mineralokortikoid di bidang hemodinamik (khususnya, perubahan tekanan darah) sebagian besar dimediasi oleh tindakan ginjal mereka.

Mekanisme efek seluler aldosteron - pada umumnya seperti hormon steroid lainnya. Dalam "target" kletkah- reseptor mineralokortikoid sitosol hadir. Afinitas mereka untuk aldosteron dan DOC jauh lebih tinggi daripada afinitas untuk kortisol. Setelah reaksi dengan meresap ke dalam gormonre sel kompleks steroid-akseptor mengikat kromatin nuklir, meningkatkan transkripsi gen tertentu untuk membentuk mRNA tertentu. Reaksi berikutnya karena sintesis protein tertentu, cenderung meningkatkan jumlah saluran natrium pada permukaan sel apikal. Selanjutnya, di bawah tindakan aldosteron di ginjal meningkatkan rasio NAD-H / NAD dan aktivitas beberapa enzim mitokondria (tsitratsintetaza, glutamat dehidrogenase, malat dehidrogenase dan glutamatoksalatsetattransaminaza) berpartisipasi dalam pembangkitan energi biologis yang diperlukan untuk berfungsinya natrium pompa (pada serosal permukaan tubulus ginjal distal) . Hal ini juga pengaruh aldosteron pada fosfolipase dan acyltransferase aktivitas, dimana mengubah komposisi fosfolipid dari membran sel dan transportasi ion. Mekanisme kerja dari mineralokortikoid pada kalium dan hidrogen sekresi ion dalam ginjal kurang dipelajari.

Efek dan mekanisme kerja adrenal androgen dan estrogen dibahas dalam bab tentang steroid seks.

Peraturan sekresi hormon oleh korteks adrenal

Produksi glukokortikoid adrenal dan androgen dikontrol oleh sistem hipotalamus-hipofisis, sedangkan produksi aldosteron didominasi oleh sistem renin-angiotensin dan ion potassium.

Di hipotalamus, kortikolinberin diproduksi, yang masuk melalui pembuluh portal ke kelenjar pituitari anterior, di mana ia merangsang produksi ACTH. Vasopressin juga memiliki aktivitas serupa. Sekresi ACTH diatur oleh tiga mekanisme: irama endometri pelepasan kortikoliberin, pelepas stresor dan mekanisme umpan balik negatif, yang direalisasikan terutama oleh kortisol.

ACTH menyebabkan pergeseran cepat dan mendadak pada lapisan korteks kelenjar adrenal. Aliran darah di kelenjar dan sintesis kortisol meningkat hanya 2-3 menit setelah pengenalan ACTH. Dalam beberapa jam, massa kelenjar adrenal bisa berlipat ganda. Lipid menghilang dari sel-sel bundel dan zona retikuler. Secara bertahap, batas antara zona ini dihaluskan. Sel-sel zona bundel disamakan dengan sel-sel sel retikular, yang menciptakan kesan ekspansi tajam dari yang terakhir. Stimulasi jangka panjang ACTH menyebabkan hipertrofi dan hiperplasia korteks adrenal.

Peningkatan sintesis glukokortikoid (kortisol) disebabkan oleh percepatan konversi kolesterol menjadi pregnenolone di daerah balok dan retikuler. Mungkin, tahap lain dari biosintesis kortisol, serta ekskresi ke dalam darah, diaktifkan. Pada saat yang sama, sejumlah kecil produk biosintesis perantara kortisol memasuki aliran darah. Dengan stimulasi korteks yang lebih lama, pembentukan protein total dan peningkatan RNA, yang menyebabkan hipertrofi kelenjar. Setelah 2 hari Anda bisa mendaftarkan peningkatan jumlah DNA di dalamnya, yang terus bertambah. Dalam kasus atrofi adrenal (seperti penurunan ACTH), yang terakhir bereaksi terhadap ACTH endogen jauh lebih lambat: stimulasi steroidogenesis terjadi hampir setiap hari dan mencapai maksimum hanya pada hari ke 3 setelah dimulainya terapi penggantian, besaran absolut dari reaksi berkurang.

Pada selaput sel adrenal, situs yang menghubungkan ACTH dengan afinitas yang berbeda telah ditemukan. Jumlah situs ini (reseptor) menurun pada tingkat tinggi dan meningkat dengan konsentrasi ACTH yang rendah ("peraturan penurunan"). Namun demikian, sensitivitas umum kelenjar adrenal terhadap ACTH dalam kondisi kadar tinggi tidak hanya tidak berkurang, namun sebaliknya meningkat. Hal ini tidak dikecualikan bahwa ACTH dalam kondisi seperti merangsang munculnya beberapa faktor lain, efek yang pada kelenjar adrenal "mengatasi" efek penurunan regulasi. Seperti hormon peptida lainnya, ACTH mengaktifkan adenilat siklase pada sel target, yang disertai dengan fosforilasi sejumlah protein. Namun, efek sterogenik ACTH mungkin dimediasi oleh mekanisme lain, misalnya dengan aktivasi fosfatase adrenal A _{2 yang} potassium . Apapun itu, tapi di bawah pengaruh ACTH, aktivitas esterase meningkat, melepaskan kolesterol dari esternya, dan sintesis ester kolesterol terhambat. Penyitaan lipoprotein oleh sel adrenal juga meningkat. Kemudian kolesterol bebas pada protein pembawa memasuki mitokondria, di mana ia berubah menjadi hormon kehamilan. Efek ACTH pada enzim metabolisme kolesterol tidak memerlukan aktivasi sintesis protein. Di bawah pengaruh ACTH, konversi kolesterol menjadi pregnenolone ternyata dipercepat. Efek ini tidak lagi diwujudkan dalam kondisi penghambatan sintesis protein. Mekanisme pengaruh trofis ACTH tidak jelas. Meskipun hipertrofi salah satu adrenal setelah pengangkatan keduanya mungkin terkait dengan aktivitas kelenjar pituitari, namun antiserum spesifik terhadap ACTH tidak mencegah hipertrofi tersebut. Selain itu, pengenalan ACTH sendiri selama periode ini bahkan mengurangi kandungan DNA pada kelenjar hipertrofi. ACTH in vitro juga menghambat pertumbuhan sel adrenal.

Ada ritme sirkadian dari sekresi steroid. Tingkat kortisol dalam plasma mulai meningkat setelah beberapa jam setelah awitan tidur malam, mencapai maksimum sesaat setelah bangun tidur dan jatuh di pagi hari. Setelah siang hari dan sampai malam hari, kandungan kortisol tetap sangat rendah. Episode ini ditumpangkan dengan "semburan" episodik tingkat kortisol, yang terjadi pada interval yang berbeda - dari 40 menit sampai 8 jam atau lebih. Emisi ini menyumbang sekitar 80% dari semua kortisol adrenal yang disekresikan. Mereka disinkronkan dengan puncak ACTH di plasma dan, tampaknya, dengan pelepasan kortikolinberin hipotalamus. Rejimen nutrisi dan tidur memainkan peran penting dalam menentukan aktivitas periodik sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal. Di bawah pengaruh berbagai agen farmakologi, serta dalam kondisi patologis, irama sirkadian ACTH dan sekresi kortisol terganggu.

Tempat yang signifikan dalam pengaturan aktivitas sistem secara keseluruhan membawa mekanisme umpan balik negatif antara glukokortikoid dan pembentukan ACTH. Yang pertama menghambat sekresi corticoliberin dan ACTH. Dalam kondisi stres, pelepasan ACTH pada individu adrenalektomi jauh lebih besar daripada pada yang utuh, sedangkan pemberian glukokortikoid eksogen secara signifikan membatasi peningkatan konsentrasi ACTH plasma. Bahkan dengan tidak adanya stres, insufisiensi adrenal disertai dengan peningkatan tingkat ACTH 10-20 kali lipat. Pengurangan yang terakhir pada manusia diamati hanya 15 menit setelah pemberian glukokortikoid. Efek penghambatan awal ini bergantung pada tingkat peningkatan konsentrasi yang terakhir dan dimediasi, mungkin, oleh pengaruhnya terhadap membran kelenjar di bawah otak. Penghambatan aktivitas hipofisis selanjutnya bergantung terutama pada dosis (dan bukan laju) steroid yang disuntikkan dan memanifestasikan dirinya hanya dalam kondisi sintesis utuh RNA dan protein pada kortikotrof. Ada data yang menunjukkan kemungkinan untuk menengahi efek penghambatan glukokortikoid dini dan akhir oleh reseptor yang berbeda. Peran relatif penindasan sekresi kortikolinberin dan ACTH sendiri dalam mekanisme umpan balik memerlukan klarifikasi lebih lanjut.

Produksi adrenal mineralokortikoid diatur oleh faktor lain, di antaranya yang paling penting adalah sistem renin-angiotensin. Sekresi renin oleh ginjal dikendalikan terutama oleh konsentrasi ion klorida dalam cairan yang mengelilingi sel juxtaglomerular, dan juga dengan tekanan pada pembuluh ginjal dan zat beta-adrenergik. Renin mengkatalisis konversi angiotensinogen menjadi decapeptide angiotensin I, yang, membelah, membentuk angiotensin II octapeptide. Pada beberapa spesies, yang terakhir mengalami transformasi lebih lanjut dengan pelepasan heptapeptide angiotensin III, yang juga mampu merangsang produksi aldosteron dan mineralokortikoid lainnya (DOC, 18-oxycorticosterone dan 18-oxideoxy corticosterone). Pada plasma manusia, tingkat angiotensin III tidak lebih dari 20% dari tingkat angiotensin P. Keduanya merangsang tidak hanya konversi kolesterol menjadi pregnenolone, tetapi juga kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron dan aldosteron. Hal ini diyakini bahwa efek awal angiotensin disebabkan oleh stimulasi terutama tahap awal sintesis aldosteron, sedangkan mekanisme efek jangka panjang angiotensin, pengaruhnya terhadap tahap selanjutnya dari sintesis steroid ini memainkan peran besar. Pada permukaan sel zona glomerulus, ada reseptor angiotensin. Menariknya, dengan adanya kelebihan angiotensin II, jumlah reseptor ini tidak menurun, namun sebaliknya justru meningkat. Ion kalium memiliki efek yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adrenal cyclase pada kelenjar adrenal. Tindakannya tergantung pada konsentrasi kalsium dan dimediasi, mungkin, oleh redistribusi ion ini antara media ekstra dan intraselular. Peran dalam menengahi efek angiotensin pada adrenal dapat dimainkan dengan sintesis prostaglandin. Dengan demikian, prostaglandin E series (dari serum setelah pemberian angiotensin II meningkat), tidak seperti P1T, mampu menstimulasi sekresi aldosteron, dan inhibitor sintesis prostaglandin (indometasin) mengurangi sekresi aldosteron dan responnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga memiliki efek trofik pada zona glomerulus korteks adrenal.

Peningkatan kadar kalium dalam plasma juga merangsang produksi aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap potassium. Dengan demikian, perubahan konsentrasi hanya 0,1 meq / l, bahkan dalam fluktuasi fisiologis, mempengaruhi tingkat sekresi aldosteron. Efek potassium tidak tergantung pada sodium atau angiotensin II. Dengan tidak adanya ginjal, mungkin kalium yang memainkan peran utama dalam regulasi produksi aldosteron. Pada fungsi zona balok korteks adrenal, ion-ionnya tidak berpengaruh. Langsung bekerja pada produksi aldosteron, kalium sekaligus mengurangi produksi renin oleh ginjal (dan sesuai konsentrasi angiotensin II). Namun, efek langsung ion-ionnya biasanya terbukti lebih kuat daripada efek regulator kontra yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium menstimulasi awal (transformasi kolesterol menjadi pregnenolone), dan akhir (perubahan dalam kortikosteron atau MTCT dalam aldosteron) tahap biosintesis mineralokortikoid. Di bawah hiperkalemia, rasio konsentrasi 18-oxycorticosterone / aldosteron dalam plasma meningkat. Efek potassium pada korteks adrenal, seperti aksi angiotensin II, sangat bergantung pada adanya ion potassium.

Sekresi aldosteron dikendalikan oleh kadar natrium dalam serum. Beban garam mengurangi produksi steroid ini. Untuk sebagian besar efek ini dimediasi oleh efek natrium klorida pada pelepasan renin. Namun, tindakan langsung ion natrium pada sintesis aldosteron juga mungkin terjadi, namun memerlukan perbedaan konsentrasi kation yang sangat tajam dan memiliki signifikansi fisiologis yang kurang.

Hipofisis atau penekanan sekresi ACTH dengan deksametason tidak mempengaruhi produksi aldosteron. Namun, dalam kondisi hipopituitarisme berkepanjangan atau defisiensi ACTH yang terisolasi, reaksi aldosteron terhadap pembatasan natrium dalam makanan dapat menurun atau bahkan hilang sama sekali. Pada manusia, pengenalan ACTH sementara meningkatkan sekresi aldosteron. Sangat menarik bahwa penurunan tingkat pada pasien dengan defisiensi ACTH tidak diwujudkan dalam terapi glukokortikoid, walaupun glukokortikoid sendiri dapat menghambat steroidogenesis di zona glomerulus. Peran yang pasti dalam regulasi produksi aldosteron tampaknya disebabkan oleh dopamin, karena agonisnya (bromokriptin) menghambat respons steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonis (metoklopramid) meningkatkan kadar aldosteron dalam plasma.

Sedangkan untuk sekresi fluktuasi kortisol, sirkadian dan episodik merupakan karakteristik kadar plasma aldosteron, meski jumlahnya jauh lebih sedikit. Konsentrasi aldosteron paling tinggi setelah tengah malam - hingga 8-9 jam dan terendah dari 16 sampai 23 jam. Frekuensi sekresi kortisol tidak mempengaruhi ritme pelepasan aldosteron.

Tidak seperti yang terakhir, produksi androgen oleh kelenjar adrenal diatur terutama oleh ACTH, walaupun faktor lain dapat ikut serta dalam peraturan. Jadi, pada periode prepubescent ada sekresi androgen adrenal yang tidak proporsional (dalam kaitannya dengan kortisol), yang disebut adrenarche. Namun, ada kemungkinan hal ini disebabkan tidak adanya regulasi yang berbeda mengenai produksi glukokortikoid dan androgen, namun juga mengacu pada penataan ulang jalur biosintesis steroid secara spontan pada kelenjar adrenal selama periode ini. Pada wanita, tingkat androgen dalam plasma bergantung pada fase siklus menstruasi dan sangat ditentukan oleh aktivitas ovarium. Namun, pada fase folikular, hampir 70% testosteron, 50% dari dihidrotestosteron, 55% androstenedion, 80% DHEA, dan 96% DHEA-C bertanggung jawab atas proporsi steroid adrenal dalam konsentrasi androgen total dalam plasma. Di tengah siklus, kontribusi adrenal terhadap konsentrasi androgen total turun menjadi 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada pria, kelenjar adrenal berperan sangat kecil dalam menciptakan konsentrasi androgen total dalam plasma.

Produksi adrenal mineralokortikoid diatur oleh faktor lain, di antaranya yang paling penting adalah sistem renin-angiotensin. Sekresi renin oleh ginjal dikendalikan terutama oleh konsentrasi ion klorida dalam cairan yang mengelilingi sel juxtaglomerular, dan juga dengan tekanan pada pembuluh ginjal dan zat beta-adrenergik. Renin mengkatalisis konversi angiotensinogen menjadi decapeptide angiotensin I, yang, membelah, membentuk angiotensin II octapeptide. Pada beberapa spesies, yang terakhir mengalami transformasi lebih lanjut dengan pelepasan heptapeptide angiotensin III, yang juga mampu merangsang produksi aldosteron dan mineralokortikoid lainnya (DOC, 18-oxycorticosterone dan 18-oxideoxy corticosterone). Pada plasma manusia, tingkat angiotensin III tidak lebih dari 20% dari tingkat angiotensin P. Keduanya merangsang tidak hanya konversi kolesterol menjadi pregnenolone, tetapi juga kortikosteron menjadi 18-hidroksikortikosteron dan aldosteron. Hal ini diyakini bahwa efek awal angiotensin disebabkan oleh stimulasi terutama tahap awal sintesis aldosteron, sedangkan mekanisme efek jangka panjang angiotensin, pengaruhnya terhadap tahap selanjutnya dari sintesis steroid ini memainkan peran besar. Pada permukaan sel zona glomerulus, ada reseptor angiotensin. Menariknya, dengan adanya kelebihan angiotensin II, jumlah reseptor ini tidak menurun, namun sebaliknya justru meningkat. Ion kalium memiliki efek yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adrenal cyclase pada kelenjar adrenal. Tindakannya tergantung pada konsentrasi kalsium dan dimediasi, mungkin, oleh redistribusi ion ini antara media ekstra dan intraselular. Peran dalam menengahi efek angiotensin pada adrenal dapat dimainkan dengan sintesis prostaglandin. Dengan demikian, prostaglandin E series (dari serum setelah pemberian angiotensin II meningkat), tidak seperti P1T, mampu menstimulasi sekresi aldosteron, dan inhibitor sintesis prostaglandin (indometasin) mengurangi sekresi aldosteron dan responnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga memiliki efek trofik pada zona glomerulus korteks adrenal.

Peningkatan kadar kalium dalam plasma juga merangsang produksi aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap potassium. Dengan demikian, perubahan konsentrasi hanya 0,1 meq / l, bahkan dalam fluktuasi fisiologis, mempengaruhi tingkat sekresi aldosteron. Efek potassium tidak tergantung pada sodium atau angiotensin II. Dengan tidak adanya ginjal, mungkin kalium yang memainkan peran utama dalam regulasi produksi aldosteron. Pada fungsi zona balok korteks adrenal, ion-ionnya tidak berpengaruh. Langsung bekerja pada produksi aldosteron, kalium sekaligus mengurangi produksi renin oleh ginjal (dan sesuai konsentrasi angiotensin II). Namun, efek langsung ion-ionnya biasanya terbukti lebih kuat daripada efek regulator kontra yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium menstimulasi awal (transformasi kolesterol menjadi pregnenolone), dan akhir (perubahan dalam kortikosteron atau MTCT dalam aldosteron) tahap biosintesis mineralokortikoid. Di bawah hiperkalemia, rasio konsentrasi 18-oxycorticosterone / aldosteron dalam plasma meningkat. Efek potassium pada korteks adrenal, seperti aksi angiotensin II, sangat bergantung pada adanya ion potassium.

Sekresi aldosteron dikendalikan oleh kadar natrium dalam serum. Beban garam mengurangi produksi steroid ini. Untuk sebagian besar efek ini dimediasi oleh efek natrium klorida pada pelepasan renin. Namun, tindakan langsung ion natrium pada sintesis aldosteron juga mungkin terjadi, namun memerlukan perbedaan konsentrasi kation yang sangat tajam dan memiliki signifikansi fisiologis yang kurang.

Hipofisis atau penekanan sekresi ACTH dengan deksametason tidak mempengaruhi produksi aldosteron. Namun, dalam kondisi hipopituitarisme berkepanjangan atau defisiensi ACTH yang terisolasi, reaksi aldosteron terhadap pembatasan natrium dalam makanan dapat menurun atau bahkan hilang sama sekali. Pada manusia, pengenalan ACTH sementara meningkatkan sekresi aldosteron. Sangat menarik bahwa penurunan tingkat pada pasien dengan defisiensi ACTH tidak diwujudkan dalam terapi glukokortikoid, walaupun glukokortikoid sendiri dapat menghambat steroidogenesis di zona glomerulus. Peran yang pasti dalam regulasi produksi aldosteron tampaknya disebabkan oleh dopamin, karena agonisnya (bromokriptin) menghambat respons steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonis (metoklopramid) meningkatkan kadar aldosteron dalam plasma.

Sedangkan untuk sekresi fluktuasi kortisol, sirkadian dan episodik merupakan karakteristik kadar plasma aldosteron, meski jumlahnya jauh lebih sedikit. Konsentrasi aldosteron paling tinggi setelah tengah malam - hingga 8-9 jam dan terendah dari 16 sampai 23 jam. Frekuensi sekresi kortisol tidak mempengaruhi ritme pelepasan aldosteron.

Tidak seperti yang terakhir, produksi androgen oleh kelenjar adrenal diatur terutama oleh ACTH, walaupun faktor lain dapat ikut serta dalam peraturan. Jadi, pada periode prepubescent ada sekresi androgen adrenal yang tidak proporsional (dalam kaitannya dengan kortisol), yang disebut adrenarche. Namun, ada kemungkinan hal ini disebabkan tidak adanya regulasi yang berbeda mengenai produksi glukokortikoid dan androgen, namun juga mengacu pada penataan ulang jalur biosintesis steroid secara spontan pada kelenjar adrenal selama periode ini. Pada wanita, tingkat androgen dalam plasma bergantung pada fase siklus menstruasi dan sangat ditentukan oleh aktivitas ovarium. Namun, pada fase folikular, hampir 70% testosteron, 50% dari dihidrotestosteron, 55% androstenedion, 80% DHEA, dan 96% DHEA-C bertanggung jawab atas proporsi steroid adrenal dalam konsentrasi androgen total dalam plasma. Di tengah siklus, kontribusi adrenal terhadap konsentrasi androgen total turun menjadi 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada pria, kelenjar adrenal berperan sangat kecil dalam menciptakan konsentrasi androgen total dalam plasma.