Alcaptonuria - patologi enzimatik bawaan

Salah satu gangguan metabolisme yang sangat langka - alkaptonuria - mengacu pada kelainan bawaan dalam metabolisme asam amino tirosin.

Juga, sindrom ini dapat disebut defisiensi homogentisat oksidase, homogentisinuria, ochronosis herediter, atau penyakit urin hitam. [1]

Epidemiologi

Menurut statistik, tidak ada lebih dari sembilan kasus alkaptonuria per 1 juta populasi. Dan di sebagian besar negara Eropa - satu kasus per 100-250 ribu kelahiran hidup.

Di antara negara-negara Eropa, pengecualian adalah Slovakia (terutama wilayah barat laut yang relatif kecil), di mana prevalensi alkaptonuria adalah satu kasus dari 19 ribu bayi baru lahir. Kemungkinan besar, ini disebabkan oleh fakta bahwa di antara keluarga Roma Slovakia yang tinggal di sana, tingkat perkawinan sedarah (perkawinan antar sepupu) adalah yang tertinggi di Eropa: 10-14%. [2]

Penyebab alkaptonuria

Penyebab pasti alkaptonuria, sebagai kelainan bawaan katabolisme (pemecahan metabolisme) tirosin asam -amino aromatik (homosiklik), telah ditetapkan: jenis kelainan metabolisme ini merupakan konsekuensi dari mutasi homozigot atau heterozigot kompleks dari satu dari ribuan gen pada kromosom 3, lebih tepatnya, gen HqG21 pada lokus 3 -q23 pada lengan panjang kromosom. Gen ini mengkodekan urutan nukleotida dari enzim hati homogentisate-1,2-dioxygenase  [3](juga disebut homogentisic acid oxidase atau homogentisate oxidase), suatu metaloprotein yang mengandung besi yang diperlukan untuk salah satu tahap pemecahan tirosin dalam tubuh. [4], [5]

Dengan demikian, alkaptonuria adalah cacat pada enzim homogentisat-1,2-dioksigenase, lebih tepatnya, hasil dari defisiensi yang ditentukan secara genetik atau tidak adanya sama sekali. [6]

Menjadi fermentopati kongenital, alkaptonuria diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, yaitu, agar alkaptonuria terjadi pada anak-anak, kedua orang tua harus memiliki gen yang dimodifikasi untuk enzim ini, karena masing-masing mentransmisikan ke anak hanya satu salinan dari enzim ini. Gen dari dua yang tersedia.

Menurut data terbaru, ada lebih dari dua ratus varian modifikasi gen HGD, dan mutasi missense, translokasi dan penyambungan paling sering diamati.

Faktor risiko

Satu-satunya faktor risiko untuk perkembangan fermentopati kongenital ini adalah riwayat keluarga dan pewarisan dua salinan gen HGD yang dimodifikasi, jika orang tua tidak menunjukkan alkaptonuria (risiko penularan anomali adalah 25%), atau salah satu dari orang tua memiliki kelainan ini. [7]

Patogenesis

Peran paling penting yang dimainkan tirosin dalam sintesis protein, produksi kromoprotein - pigmen kulit melanin, serta hormon tiroid dan neurotransmiter katekolamin.

Mekanisme pengaturan jumlah tirosin dalam sel sangat kompleks, dan tubuh menormalkan kandungan berlebihnya dengan membelah. Proses katabolisme tirosin, seperti semua asam amino aromatik, adalah beberapa tahap dan berlangsung dalam beberapa tahap. Selain itu, setiap tahap dekomposisi metabolik tirosin terjadi dengan partisipasi enzim tertentu dan pembentukan senyawa antara.

Jadi, pertama, asam amino dipecah menjadi para-hydroxyphenylpyruvate, yang berubah menjadi alkapone - 2,5-dihydroxyphenylacetic atau asam homogentisat. Selanjutnya, alkapon harus diubah menjadi asam maleasetat, tetapi ini tidak terjadi. [8]

Dan patogenesis alkaptonuria terdiri dari penghentian reaksi biokimia katabolisme tirosin pada tahap pembentukan asam homogentisat: tidak ada enzim yang diperlukan untuk memecahnya - homogentisat oksidase.

Asam homogenisat tidak digunakan oleh tubuh dan dapat terakumulasi dengan ekskresi melalui ginjal. Selain itu, dioksidasi menjadi benzoquinoacetat (asam benzoquinoneacetic), yang dengan mengikat molekul jaringan dan cairan tubuh, membentuk senyawa biopolimer berwarna seperti melanin.

Akumulasi produk antara ini dalam jaringan menyebabkan gangguan struktur kolagen jaringan tulang rawan, yang menyebabkan elastisitasnya menurun - dengan munculnya banyak tanda klinis alkaptonuria dan perkembangan komplikasi. 

Gejala alkaptonuria

Alcaptonuria pada bayi baru lahir dan bayi dimanifestasikan oleh penggelapan urin. Pada kontak dengan udara, warna urin pada popok, popok dan pakaian dalam berubah menjadi coklat tua; hal ini disebabkan akumulasi dan pelepasan asam homogentisat, yang dioksidasi menjadi benzokuinoasetat. [9]

Dengan tidak adanya gejala lain, alkaptonuria pada anak-anak pada usia dini seringkali tidak dikenali secara tepat waktu, karena setelah buang air kecil urin bisa menjadi gelap setelah beberapa jam. Menurut beberapa laporan, dalam kondisi klinik, hanya seperlima dari anak di bawah usia 12 bulan yang lahir dengan fermentopati ini terdeteksi. Oleh karena itu, sangat penting bagi orang tua untuk memperhatikan perawatan bayi.

Selain itu, tanda-tanda awal termasuk pigmentasi (abu-abu kebiruan) dari sklera mata dan tulang rawan daun telinga dan hidung, sering disebut sebagai ochronosis. [10]

Seiring waktu, gejala lain muncul:

• pigmentasi parah pada kulit pada tulang pipi, ketiak dan alat kelamin;
• mewarnai pakaian saat bersentuhan dengan bagian tubuh yang berkeringat;
• serangan kelemahan umum;
• suara serak.

Perlu diingat bahwa alkaptonuria dan  ochronosis , seperti disebutkan di atas, adalah nama-nama sinonim untuk pelanggaran yang sama dari tirosin katabolisme.

Penyakit sirup maple dan alkaptonuria. Penyakit sirup maple bawaan atau leucinosis juga mengacu pada gangguan metabolisme, memiliki jenis pewarisan yang sama, dan bahkan mutasi terjadi pada kromosom yang sama, tetapi berhubungan dengan gen yang mengkode kompleks enzim asam -keto bercabang dehidrogenase. Karena itu, tubuh tidak dapat memecah komponen protein tertentu, khususnya asam amino leusin, isoleusin, dan valin. Dalam kondisi ini, urin (dan kotoran telinga) berbau manis; selain itu, dalam gambaran klinis jenis acidemia organik, hipopigmentasi, fluktuasi tekanan darah, kejang, muntah dan diare, penurunan kadar glukosa darah, ketoasidosis, halusinasi, dll diamati.Angka kematian pada anak-anak cukup tinggi; pada orang dewasa tanpa pengobatan, koma dan kematian dapat terjadi karena edema serebral.

Albinisme dan alkaptonuria "menyatukan" hanya tirosin. Albinisme , termasuk albinisme okulokutaneus, disebabkan oleh mutasi genetik yang mempengaruhi produksi pigmen melanin. Perubahan bawaan dicatat dalam gen TYR pada kromosom 11 (11q14.3), yang mengkode tirosinase, enzim yang mengandung tembaga dalam melanosom yang diperlukan untuk pembentukan pigmen kulit berdasarkan produk metabolisme tirosin. Penyakit ini jauh lebih umum daripada alkaptonuria.

Komplikasi dan konsekuensinya

Konsekuensi dan komplikasi alkaptonuria yang disebabkan oleh aksi metabolit tirosin antara - asam homogentisat dan benzoquinoneacetic - muncul karena pengendapan polimer berpigmen reaktif, penghancuran fibril kolagen dan kerusakan kondisi tulang rawan (dengan penurunan resistensi mereka). Terhadap tekanan mekanis).

Bertahun-tahun kemudian, di masa dewasa, artritis degeneratif dan osteoartritis sendi besar (pinggul, sakroiliaka, dan lutut) berkembang; penyempitan ruang intervertebralis (terutama tulang belakang lumbar dan toraks) - dengan kalsifikasi dan pembentukan osteofit; kepadatan jaringan lempeng tulang subkondral menurun, dan tulang di bawahnya dapat mengalami remodeling patologis dengan pembentukan pertumbuhan dan deformasi. [11]

Kerusakan pada katup jantung (aorta dan mitral) dan arteri koroner, dengan tanda-tanda penyakit jantung koroner, serta pembentukan batu ginjal dan prostat, karena pengapuran yang sama, dapat terjadi. [12], [13]

Diagnostik alkaptonuria

Biasanya, diagnosis gangguan metabolisme bawaan didasarkan pada studi cairan tubuh.

Atas dasar tes apa dan reaksi apa yang dapat didiagnosis alkaptonuria? Tes urin diperlukan - untuk mendeteksi asam homogentisat dan menentukan levelnya (normal - 20-30 mg per hari, meningkat - 3-8 g). Sampel urin diperiksa dengan kromatografi gas atau spektrometri massa menggunakan kromatografi cair; tes skrining untuk keberadaan besi klorida dalam urin adalah mungkin. [14]

Ada juga metode diagnostik cepat - penentuan alkapton dalam bintik-bintik urin kering di atas kertas (berdasarkan intensitas warna).

Saat mengklarifikasi diagnosis, diagnostik instrumental (sinar-X) melibatkan identifikasi tanda-tanda rontgen osteoartritis dan patologi artikular lainnya pada pasien.

Diagnosis dikonfirmasi dengan& metode genetik molekuler seperti diagnostik penyakit keturunan , seperti pengujian genetik dan pengurutan DNA. [15]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding meliputi hemokromatosis dan gagal hati akut bayi baru lahir, melaninuria, porfiria intermiten akut, limfohistiositosis hemofagositik, patologi mitokondria primer, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis.

Pengobatan alkaptonuria

Pengobatan utama untuk alkaptonuria adalah konsumsi dosis besar (setidaknya 1000 mg per hari) asam askorbat. Pada anak-anak, ini meningkatkan ekskresi asam homogentisat dalam urin, dan pada orang dewasa ini mengurangi tingkat turunannya, asam benzoquinoneacetic, dalam urin dan memperlambat pengikatannya pada struktur jaringan ikat sendi dan kolagen. [16]

Di klinik Eropa Barat, obat Nitizinone (Orfalin) sedang diuji, obat dari kelompok metabolit yang menghambat tahap kedua katabolisme tirosin: transformasi para-hidroksifenilpiruvat menjadi asam homogentisat. Namun, penggunaan agen farmakologis ini menyebabkan akumulasi tirosin dan dapat menyebabkan efek samping yang serius, termasuk kekeruhan kornea dan fotofobia, pendarahan hidung dan lambung, gagal hati, perubahan darah, dll. Namun, di Amerika Serikat, Nithizinone disetujui oleh FDA untuk pengobatan   tipe tirosinemia I. [17], [18]

Dengan demikian, fisioterapi - terapi olahraga untuk meningkatkan kekuatan otot dan meningkatkan mobilitas sendi, balneo dan peloidoterapi untuk membatasi rasa sakit - dilakukan untuk masalah sendi yang disebabkan oleh alkaptonuria.

Meskipun tirosin tidak hanya dipasok dengan makanan, tetapi juga diproduksi di dalam tubuh, pasien dengan alkaptonuria dianjurkan diet rendah protein dan membatasi asupan makanan yang kaya tirosin, terutama daging sapi dan babi, produk susu (terutama keju), kacang-kacangan, kacang-kacangan, dll. Biji-bijian.

Pencegahan

Pencegahan mutasi gen tidak mungkin, dan untuk mencegah kelahiran anak-anak dengan risiko tinggi kelainan bawaan, ada konseling medis dan genetik, yang diperlukan sebelum kehamilan yang direncanakan dari pasangan menikah yang riwayat keluarganya ada penyakit keturunan. Alam. [19]

Ramalan cuaca

Ada sangat sedikit kematian dalam perjalanan alkaptonuria, dan kematian dapat disebabkan oleh komplikasi serius yang mempengaruhi jantung dan ginjal. Jadi, untuk total harapan hidup penderita alkaptonuria, prognosisnya menguntungkan.

Tetapi kualitas hidup berkurang karena nyeri hebat pada persendian atau tulang belakang dengan keterbatasan mobilitas yang signifikan, seringkali progresif.