Alveolitis fibrosa idiopatik: penyebab dan patogenesis

Penyebab alveolitis fibrosis idiopatik

Penyebab alveolitis fibrosis idiopatik belum sepenuhnya terbentuk. Faktor etiologi berikut mungkin sedang dibahas:

• infeksi virus - yang disebut latency, "lambat" virus, terutama virus hepatitis C dan human immunodeficiency virus. Hal ini juga kemungkinan peran adenovirus Epshten Barr virus (Egan, 1995). Ada sudut pandang tentang peran ganda virus dalam pengembangan idiopatik alveolitis fibrosa - virus adalah pemicu utama kerusakan jaringan paru-paru dan, di samping itu, ada replikasi virus dalam jaringan yang sudah rusak, yang secara alami memberikan kontribusi terhadap perkembangan penyakit. Hal itu juga ditemukan bahwa virus berinteraksi dengan gen yang mengatur pertumbuhan sel dan dengan demikian merangsang produksi kolagen, fibroeoobraeovanie. Virus juga dapat memperburuk ada peradangan kronis;
• faktor ekologis dan profesional - ada data tentang hubungan alveolitis fibrosis idiopatik dengan kontak profesional berkepanjangan dengan debu logam dan kayu, kuningan, timah, baja, beberapa jenis debu anorganik - asbes, silikat. Peran etiologis faktor etiologis agresif tidak dikesampingkan. Namun, perlu ditekankan bahwa faktor-faktor pekerjaan ini menyebabkan pneumokoniosis, dan, dengan mengacu pada alveolitis fibrosis idiopatik, mungkin dapat dianggap sebagai faktor pemicu;
• predisposisi genetik - peran faktor ini dikonfirmasi oleh adanya bentuk familial penyakit. Hal ini diasumsikan bahwa dasar untuk kecenderungan genetik untuk pneumonitis interstitial akut adalah polimorfisme turun-temurun dari gen yang mengkode protein yang terlibat dalam pengolahan dan prezentatsiiantigenov limfosit T. Dalam beberapa tahun terakhir dalam pengembangan idiopatik alveolitis fibrosa peran besar cacat genetik - kekurangan a1-antitrypsin (mempromosikan partisi degradasi mezhalveolyarnyh, jaringan interstitial, pengembangan emfisema paru), dan penurunan fungsi T-supresor T-limfosit (yang mendukung perkembangan reaksi autoimun).

Patogenesis alveolitis fibrosis idiopatik

Proses patologis utama yang terjadi pada alveolitis fibrosis idiopatik adalah peradangan difus jaringan paru interstisial dan perkembangan selanjutnya dari proses fibrotik yang intens dan meluas.

Jaringan interstisial paru adalah matriks jaringan ikat dinding alveolar, terutama terdiri dari kolagen tipe I dan dikelilingi oleh membran basal epitel dan endotel. Dinding alveolar umum terjadi pada dua alveoli yang berdekatan, epitel alveolar menutupi dinding dari dua sisi. Antara dua lembar lapisan epitel adalah interstitium, di mana kumpulan kolagen, serat retikuler dan elastis berada, serta sel - histiosit, limfosit, leukosit neutrofil, fibroblas dan jaringan kapiler darah. Epitel alveolar dan endothelium kapiler terletak pada membran basal.

Saat ini, faktor patogenetik alveolitis idiopatik berikut diketahui.

Pengembangan proses autoimun yang persisten pada interstitium paru

Di bawah pengaruh faktor etiologi yang tidak diketahui pada membran sel alveoli dan jaringan paru interstisial, ekspresi antigen terjadi. Berikut ini dapat digunakan sebagai autoantigen:

• sebuah protein jaringan paru dengan berat 70-90kDa. Ini dilokalisasi pada sel epitel alveoli, khususnya pada alveolosit tipe 2;
• kolagen asli

Untuk autoantigen, antibodi diproduksi. Pada 80% pasien dengan alveolitis fibrosis idiopatik, autoantibodi terhadap protein jaringan paru-paru dan jenis kolagen I, P, III dan IV terdeteksi dalam darah. Selanjutnya, kompleks imun terbentuk di paru-paru (autoantigens + autoantibody), proses inflamasi kekebalan berkembang di interstitium paru, memperoleh aliran terus-menerus.

Proliferasi dan aktivasi makrofag alveolar

Saat ini, makrofag alveolar dianggap sebagai sel sentral peradangan. Makrofag alveolar diaktifkan oleh kompleks imun dan melakukan peran berikut dalam pengembangan alveolitis fibrosis idiopatik;

• berpartisipasi aktif dalam pengembangan peradangan pada jaringan interstitial paru-paru, memproduksi interleukin-1 dan chemoattractant untuk neutrofil, menyebabkan akumulasi dan peningkatan aktivitas mereka, serta mengalokasikan B4 leukotriene memiliki diucapkan efek pro-inflamasi;
• mempromosikan pertumbuhan dan proliferasi fibroblas dan sel mesenkim lainnya, perkembangan fibrosis di jaringan paru interstisial. Makrofag alveolar melepaskan faktor pertumbuhan (platelet, faktor pertumbuhan mirip insulin, mengubah faktor pertumbuhan), serta fibronektin. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan ada aktivasi dan proliferasi fibroblas, fibronektin memiliki efek kemotaks pada fibroblas. Fibroblas aktif secara intensif mensintesis matriks kolagen, elastin, inhibitor enzim proteolitik dan, dengan demikian, menyebabkan perkembangan fibrosis;
• Isolat radikal oksigen yang memiliki efek merusak pada parenkim paru.

Aktivasi dan proliferasi leukosit neutrofil, eosinofil, sel mast

Selain aktivasi makrofag alveolar, aktivasi dan proliferasi sel lain yang berperan penting dalam patogenesis ELISA:

• aktivasi leukosit neutrofil - neutrofil menumpuk di septa alveolar, langsung di alveoli sendiri, mereka dianggap sebagai sel efektor utama pada alveolitis fibrosis idiopatik. Neutrofil melepaskan sejumlah faktor yang merusak - protease (kolagenase, elastase), radikal oksigen;
• aktivasi eosinofil - disertai pelepasan sejumlah zat yang memberikan efek pro-inflamasi dan kerusakan (leukotrien, protease, radikal oksigen, protein kationik eosinofilik, protein dasar yang besar, dan lain-lain);
• akumulasi dan aktivasi sel mast - di daerah fibrosis, jumlah sel mast meningkat secara dramatis, yang mengindikasikan peran mereka dalam fibrosing; Selain itu, sel mast degranuliruyut dan mengeluarkan sejumlah mediator peradangan - leukotrien, histamin, prostaglandin pro-inflamasi, dll.

Kerusakan sel alveolar epitel

Karya Adamson dkk. (1991) menemukan bahwa kerusakan pada sel epitel alveolar mendorong perkembangan jaringan ikat dan fibrosis interstisial yang mendasarinya. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa seiring dengan kerusakan alveolosit, proses regenerasi dan regenerasi sel epitel, terutama alveolosit tipe 2, menghasilkan faktor fibrogenik: faktor transformasi, faktor nekrosis tumor.

Keterlibatan limfosit dalam perkembangan dan perkembangan penyakit

Limfosit berpartisipasi dalam patogenesis sebagai berikut:

• Ketidakseimbangan rasio T-helper dan T-suppressors dengan penurunan aktivitas yang berbeda berkembang. Akibatnya, limfosit T-limfosit dan limfosit B diaktifkan dan, akibatnya, kondisi yang menguntungkan diciptakan untuk produksi autoantibodi dan pengembangan reaksi autoimun;
• T-limfosit sitotoksik secara signifikan diaktifkan; Mereka terbentuk dari prekursor T -cell yang beristirahat dengan aksi interleukin-2, diproduksi oleh sel T-helper, dan faktor pembeda sel T. T-lymphocytes sitotoksik aktif berinteraksi langsung dengan autoantigen di jaringan interstisial, mendukung proses inflamasi dan merangsang perkembangan fibrosis. Interferon gamma yang diproduksi oleh limfosit-T juga mengaktifkan makrofag, yang perannya dalam pengembangan ELISA disebutkan di atas;
• Peran limfosit dalam perkembangan fibrosis paru meningkat. Biasanya, limfosit melepaskan faktor penghambatan migrasi yang menghambat sintesis kolagen hingga 30-40%. Dengan ELISA, produksi faktor ini secara signifikan dikurangi atau dihentikan sama sekali. Seiring dengan ini, limfosit menghasilkan sejumlah besar limfokin yang mempromosikan proliferasi fibroblas dan mengaktifkan kemampuan makrofag alveolar untuk mensintesis kolagen.

Pelanggaran dalam sistem "aktivitas proteolitik - antiproteolysis"

Untuk alveolitis fibrosis idiopatik, aktivitas enzim proteolitik yang tinggi merupakan karakteristik. Sumber protease terutama neutrofil - mereka melepaskan kolagen, memisahkan kolagen, dan elastase. Aktivitas kolagenolitik juga dimiliki oleh sel yang berpartisipasi dalam proses makrofag fibrosa - alveolar, monosit, fibroblas, eosinofil. Degradasi kolagen intensif, terutama di bawah pengaruh kolagenase neutrofil, merangsang peningkatan resynthesis kolagen patologis di jaringan interstisial paru. Sistem anti-proteolitik tidak mampu melumpuhkan protease tingkat tinggi, terutama kolagenase, terutama karena efek penghambatan a1-antitrypsin diarahkan terutama untuk elastase, dan pada tingkat yang lebih rendah pada kolagenase.

Sebagai hasil dari ketidakseimbangan dalam sistem protease-antiprotease, kondisi diciptakan untuk pembelahan kolagen dan, lebih lagi lagi, untuk pengembangan fibrosis di jaringan paru interstisial.

Aktivasi peroksidasi lipid

Aktivasi peroksidasi lipid (LPO) sangat khas alveolitis fibrosis idiopatik. Sebagai hasil dari radikal oksigen bebas LPO yang padat terbentuk, peroksida yang memiliki efek merusak pada jaringan paru-paru, meningkatkan permeabilitas membran lisosom dan mendorong pelepasan enzim proteolitik dari mereka, merangsang perkembangan fibrosis. Seiring dengan aktivasi LPO, aktivitas sistem antioksidan menghambat LPO berkurang secara signifikan.

Sebagai hasil dari faktor patogenetik yang disebutkan di atas, kerusakan dan pembengkakan sel epitel dan endothelial dari parenkim paru berkembang, diikuti oleh proliferasi fibroblas dan perkembangan fibrosis.

Patomorfologi

Klasifikasi modern Katzenstein (1994, 1998) mengidentifikasi 4 bentuk morfologi:

1. Biasa pneumonia interstitial - bentuk paling umum (90% dari semua kasus idiopatik alveolitis fibrosis). Pada tahap awal dari proses patologis pola morfologi ditandai dengan edema, infiltrasi parah dinding alveolar limfosit, monosit, sel plasma, eosinofil, dan munculnya kelompok fibroblas sintesis kolagen. Pada tahap akhir dari penyakit dalam alveolar yang rusak terdeteksi protein detritus, mucin, makrofag, kristal kolesterol terbentuk bidang diperpanjang kistik pneumatik berbaris berbentuk kubus substitusi epitel alveolar terjadi alveolocytes 1 alveolocytes diabetes tipe 2. Parenkim paru yang normal digantikan oleh jaringan ikat fibrosa. Pemeriksaan makroskopik mengungkapkan seal susut jaringan paru-paru dan lukisan "sarang lebah".
2. Pneumonia interstitial desquamative - frekuensi bentuk ini adalah 5% di antara semua bentuk alveolitis fibrosis idiopatik. Gambaran patomorfologi terkemuka dari bentuk ini adalah adanya di dalam rongga alveoli sejumlah besar makrofag alveolar, alveoli dilapisi dengan alveolosit hyperplastic tipe 2. Septa interalveolar disusupi oleh limfosit, eosinofil, fibroblas, namun fibrosis kurang terasa dibandingkan dengan bentuk alveolitis fibrosis idiopatik lainnya. Pneumonia interstisial desquamative ditandai dengan respon yang baik terhadap pengobatan dengan glukokortikoid, lethality tidak melebihi 25%.
3. Pneumonia interstisial akut - bentuk ini pertama kali dijelaskan oleh Hamman and Rich pada tahun 1935 dan inilah bentuk yang biasa disebut dengan nama periset ini (sindrom Hamman-Rich). Perubahan morfologi dalam bentuk ini sampai batas tertentu mirip dengan bentuk interstisial biasa (peradangan diucapkan dan edema interstisial paru, kerusakan difus pada alveoli, proliferasi alveolosit tipe 2, perkembangan fibrosis interstisial). Namun, penyakit ini ditandai dengan program fulminan yang parah, memiliki prognosis yang sangat buruk, lethality mencapai 90%.
4. Pneumonia interstisial nonspesifik / fibrosis dijelaskan oleh Katzenstein dan Fiorell pada tahun 1994 dan menyumbang 5% dari semua bentuk alveolitis fibrosis idiopatik. Bentuk ini ditandai dengan homogenitas pola morfologi, intensitas inflamasi dan fibrosis pada interstitium paru cukup seragam, mis. Pada tahap perkembangan yang sama, berbeda dengan, misalnya, bentuk alveolitis idiopatik yang paling umum pada pneumonia interstisial biasa, di mana peradangan mendominasi pada tahap awal, dan fibrosis intensif terjadi pada tahap akhir. Mungkin, sehubungan dengan ciri morfologi tersebut, pneumonia interstisial nonspesifik ditandai oleh aliran subakut, pada 80% stabilisasi pasien atau bahkan regresi dari proses patologis diamati, lethality adalah 11-17%.

Generalisasi gambar morfologi fibrosing idiopatik alveolitis mungkin, seperti yang disarankan oleh M. Ilkovich dan Novikova LN (1998), perubahan parenkim paru dalam gangguan ini direpresentasikan sebagai tiga langkah yang saling terkait (fase): interstitial (kurang alveolar) edema , peradangan interstitial (alveolitis) dan fibrosis interstitial, yang alveolitis anggota pusat. Perubahan patologis yang paling menonjol terdeteksi di perifer (subpleural) paru-paru.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]