Anemia Diamond-Blackfan: karakteristik dan pengobatan

Anemia Diamond-Blackfan adalah sindrom kongenital langka akibat defisiensi eritropoiesis, di mana sumsum tulang gagal mematangkan prekursor eritroid, sementara sel darah putih dan trombosit seringkali tetap normal. Onset biasanya terjadi pada bulan-bulan pertama kehidupan, dengan gejala mulai dari pucat dan kelelahan hingga anemia hiporegeneratif berat yang memerlukan transfusi rutin. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai ribosomopati, yang berarti penyakit ini berkaitan dengan defek pada protein ribosom. [1]

Sebagian besar anak menunjukkan anomali kongenital, termasuk kelainan kraniofasial, malformasi ibu jari dan radius, cacat jantung dan urogenital, serta perawakan pendek. Tanda-tanda ini dapat membantu menduga diagnosis sebelum hasil genetik tersedia dan mengarahkan pengujian ke arah sindrom herediter yang langka. [2]

Dalam hal risiko kanker, anemia Diamond-Blackfan dianggap sebagai sindrom predisposisi tumor: pada usia muda, risiko sindrom mielodisplastik, leukemia myeloid akut, osteosarkoma, dan kanker kolorektal meningkat, yang menentukan tindak lanjut jangka panjang. [3]

Penatalaksanaan saat ini menggabungkan tiga strategi utama: terapi glukokortikoid pada kasus sensitif, program transfusi rutin dengan terapi kelasi besi tepat waktu, dan transplantasi sel punca hematopoietik sebagai satu-satunya jalan menuju penyembuhan hematologi. Pedoman terbaru telah merevisi dosis steroid, target kadar hemoglobin sebelum transfusi, dan indikasi transplantasi, sehingga meningkatkan hasil jangka panjang. [4]

Kode menurut ICD-10 dan ICD-11

Dalam Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi Kesepuluh, anemia Diamond-Blackfan dikodekan sebagai D61.01 "Anemia Diamond-Blackfan, anemia hipoplastik kongenital." Kode ini menetapkan aplasia kongenital sistem eritroid dan berbeda dari kategori D60.0 yang digunakan untuk aplasia sel darah merah murni yang didapat. [5]

Dalam revisi kesebelas klasifikasi, penyakit ini diklasifikasikan di bawah bagian "Aplasia murni kongenital kuman merah" dan memiliki kode 3A60.1, yang menekankan sifat kongenital dan membedakannya dari aplasia 3A6Z yang tidak spesifik dan bentuk didapat 3A61. Pemilihan kode yang tepat penting untuk statistik, perutean, dan pelaporan asuransi. [6]

Tabel 1. Kode penyakit

Klasifikasi	Bab	Kode	Nama
ICD-10	Anemia aplastik dan anemia lainnya	D61.01	Anemia Diamond-Blackfan, anemia hipoplastik kongenital
ICD-10	Anemia aplastik dan anemia lainnya	D60.0	Aplasia murni yang didapat dari kuman merah, bedakan dengan bawaan
ICD-11	Anemia dan gangguan sel darah merah lainnya	3A60.1	Aplasia sel darah merah murni kongenital, anemia Diamond-Blackfan
ICD-11	Anemia dan gangguan sel darah merah lainnya	3A6Z	Aplasia murni kuman merah, tidak ditentukan

[7]

Epidemiologi

Penyakit ini jarang terjadi. Perkiraan populasi menunjukkan insidensi sekitar 5 hingga 7 kasus per juta kelahiran hidup, dengan prevalensi yang serupa pada anak laki-laki dan perempuan, dan onset pada usia sekitar 2 hingga 3 bulan. Insidensi sebenarnya dapat bervariasi karena perbedaan akses terhadap tes genetik. [8]

Di Eropa, insiden tahunan diperkirakan sekitar 1 kasus per 150.000 penduduk, menurut data penyakit langka. Angka-angka ini mencerminkan campuran bentuk sporadis dan familial dan menyoroti perlunya registri untuk menilai beban penyakit secara akurat. [9]

Insiden anomali kongenital pada pasien mencapai 30%-50%, dengan kelainan kraniofasial dan anomali ibu jari lebih umum, sementara malformasi jantung dan urogenital lebih jarang. Pengenalan fenotipe ini mempercepat diagnosis pada bulan-bulan pertama kehidupan. [10]

Meskipun jarang terjadi, akumulasi data klinis melalui registri nasional telah memungkinkan deskripsi yang lebih baik mengenai risiko dan komplikasi tumor pada pasien dewasa, yang memiliki implikasi untuk program pengawasan jangka panjang dan skrining pencegahan. [11]

Tabel 2. Landmark epidemiologi

Indikator	Nilai
Frekuensi saat lahir	5-7 per 1.000.000 bayi baru lahir
Usia rata-rata saat diagnosis	2-3 bulan
Proporsi anomali kongenital	30%-50%
Risiko neoplasia pada usia 45 tahun	≈ 14% untuk beberapa seri

[12]

Alasan

Dasarnya adalah haploinsufisiensi gen protein ribosom: paling umum RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, tetapi puluhan lokus telah dideskripsikan, serta varian langka pada GATA1. Pewarisan seringkali bersifat dominan autosom dengan penetrasi yang tidak lengkap; sebagian besar kasus bersifat sporadis. [13]

Defek molekuler mengganggu perakitan subunit ribosom kecil atau besar, yang sangat sensitif terhadap garis keturunan eritroid, yang membutuhkan tingkat sintesis protein yang tinggi. Hal ini menjelaskan fenotipe aplasia eritroid "murni" dengan latar belakang pelestarian garis keturunan hematopoietik lainnya. [14]

Beberapa varian patogenik tidak hanya menunjukkan mutasi missense dan nonsense, tetapi juga kelainan situs splice yang meluas, yang sebelumnya diremehkan dan kini semakin banyak terdeteksi oleh panel sekuensing generasi berikutnya. Hal ini meningkatkan sensitivitas diagnostik.

Konfirmasi genetik penting tidak hanya untuk diagnosis tetapi juga untuk konseling keluarga dan pemilihan donor terkait untuk transplantasi. Panel sekuensing mencakup skrining varian titik serta skrining delesi dan duplikasi. [16]

Faktor risiko

Riwayat keluarga anemia Diamond-Blackfan atau anemia berat awal yang tidak dapat dijelaskan pada kerabat dekat meningkatkan kemungkinan teridentifikasinya varian patogen pada anak, mengingat penetrasi yang tidak lengkap dan ekspresi yang bervariasi.

Adanya kelainan bawaan pada ibu jari, radius, fitur kraniofasial, dan perawakan pendek memperkuat hipotesis sindrom ini pada bayi dengan defisiensi regenerasi sel darah merah yang parah. [18]

“Kembaran” fenotipik seperti sindrom Shwachman-Diamond dan anemia Fanconi memerlukan kewaspadaan dan perluasan panel laboratorium untuk menghindari terlewatnya bentuk-bentuk kegagalan sumsum tulang bawaan lainnya.

Dengan mempertimbangkan onkorisk, adanya kasus osteosarkoma, sindrom mielodisplastik, dan kanker kolorektal pada usia muda pada kerabat mungkin secara tidak langsung mendukung gagasan sindrom keturunan dan alasan untuk skrining genetik dalam keluarga. [20]

Patogenesis

Faktor kuncinya adalah stres ribosom akibat haploinsufisiensi protein ribosom, yang menyebabkan aktivasi p53, penghentian siklus sel, dan apoptosis prekursor eritroid. Efek ini khususnya terlihat pada garis keturunan eritroid, yang menyebabkan perkembangan aplasia "murni" pada garis keturunan merah. [21]

Kontribusi tambahan diberikan oleh ketidakseimbangan antara sintesis globin dan heme, yang meningkatkan akumulasi heme bebas dan memperburuk kerusakan sel. Mekanisme ini didukung oleh model hewan dan sistem seluler, serta studi genetik pada pasien. [22]

Asosiasi genotipe-fenotipe sebagian menjelaskan spektrum anomali: misalnya, varian RPL5 lebih sering dikaitkan dengan fitur kraniofasial dan skeletal. Hal ini membantu memprediksi manifestasi ekstrahematologi dan merencanakan pemeriksaan organ target. [23]

Model eksperimental dengan penyuntingan RPS19 dan gen lainnya mereproduksi defek eritropoiesis dan aktivasi p53, memperkuat hubungan sebab akibat dan membuka jalan bagi strategi yang tepat sasaran, namun untuk saat ini praktik klinis bergantung pada steroid, transfusi dan transplantasi. [24]

Gejala

Manifestasi khas pada bayi meliputi kulit dan selaput lendir pucat, kelelahan, takikardia, dispnea saat menyusu, dan pertambahan berat badan yang buruk. Temuan laboratorium meliputi makrositosis, retikulosit rendah, dan sel eritroid yang sedikit di sumsum tulang. [25]

Tanda-tanda anomali kongenital meliputi fitur wajah, langit-langit mulut yang tinggi, celah, kelainan pada ibu jari dan jari-jari, murmur jantung akibat malformasi, serta malformasi ginjal dan genitourinari. Perawakan pendek dan berat badan rendah terjadi pada sebagian besar pasien.[26]

Pada beberapa pasien, penyakit ini mungkin merespon glukokortikoid untuk sementara, yang mengurangi keparahan anemia, namun ketergantungan steroid jangka panjang disertai dengan efek samping, yang sangat penting bagi organisme yang sedang tumbuh. [27]

Seiring bertambahnya usia, risiko neoplasia jangka panjang meningkat, oleh karena itu, bahkan dengan kompensasi anemia, anak-anak dan remaja memerlukan pemeriksaan kanker rutin yang disesuaikan dengan risiko spesifik sindrom ini. [28]

Klasifikasi, bentuk dan tahapan

Dokter secara konvensional membedakan kelompok berdasarkan respons mereka terhadap terapi: pasien sensitif steroid, pasien ketergantungan transfusi, dan pasien pascatransplantasi. Pendekatan ini mencerminkan taktik di dunia nyata dan membantu merencanakan pemantauan jangka panjang dan terapi kelasi. [29]

Secara genetik, puluhan subtipe telah dideskripsikan, ditentukan oleh gen protein ribosom yang terlibat, misalnya, RPS19, RPL5, RPS26, RPL11. Genotipe tersebut sebagian berkorelasi dengan fenotipe dan anomali kongenital, tetapi variabilitas antarindividu yang signifikan masih tetap ada.

Tingkat keparahan penyakit dinilai secara klinis dan laboratorium berdasarkan kadar hemoglobin, frekuensi transfusi, komplikasi pemberian zat besi, dan adanya malformasi terkait. Penilaian ini menentukan keputusan transplantasi dini pada masing-masing anak. [31]

Tabel 3. Klasifikasi berdasarkan taktik

Kelompok	Kriteria	Tugas pokok
Sensitif terhadap steroid	Respons yang signifikan secara klinis terhadap dosis rendah glukokortikoid	Minimalkan dosis, pantau efek sampingnya
Tergantung transfusi	Transfusi sel darah merah secara teratur	Pertahankan tingkat target, mulai kelasi lebih awal
Setelah transplantasi	Pencangkokan, pemulihan eritropoiesis	Pengendalian komplikasi, vaksinasi, observasi jangka panjang

[32]

Komplikasi dan konsekuensi

Masalah umum yang tak terhindarkan pada pasien yang bergantung pada transfusi adalah kelebihan zat besi, yang berisiko menyebabkan kardiomiopati, kerusakan hati, dan kerusakan endokrin. Kelasi yang tepat waktu mengurangi mortalitas dan meningkatkan kualitas hidup. [33]

Terapi steroid jangka panjang memiliki risiko retardasi pertumbuhan, osteoporosis, hipertensi, diabetes, katarak, dan infeksi, sehingga pedoman saat ini secara ketat membatasi dosis pemeliharaan dan mengupayakan regimen efektif minimum. [34]

Risiko kanker jarak jauh meliputi sindrom mielodisplastik, leukemia myeloid akut, osteosarkoma, dan kanker kolorektal pada usia relatif muda, sehingga memerlukan program pengawasan individual dan rujukan dini ke dokter onkologi jika terdapat gejala yang mengkhawatirkan. [35]

Kelainan jantung dan ginjal bawaan menentukan profil pemeriksaan dan koreksi. Dukungan kardiologis dan nefrologi meningkatkan luaran fungsional dan tolerabilitas terapi dasar. [36]

Kapan harus ke dokter

Bayi dengan pucat, kelelahan, takikardia, dan pertambahan berat badan yang buruk pada bulan-bulan pertama kehidupannya harus diperiksa oleh dokter anak dan menjalani hitung darah lengkap (CBC) dengan retikulosit. Anemia makrositer berat dengan retikulosit rendah merupakan alasan kuat untuk segera dirujuk ke ahli hematologi. [37]

Jika terjadi penyakit kuning, sesak napas saat makan, mengantuk, episode sinkop atau penurunan toleransi latihan, pengobatan harus segera dilakukan, terutama jika anak sudah dipantau untuk anemia kongenital. [38]

Remaja dan dewasa muda dengan anemia yang tidak diketahui penyebabnya, terutama mereka yang memiliki kelainan bawaan pada tangan, wajah, jantung, atau ginjal, disarankan untuk menjalani tes genetik tertarget untuk ribosomopati. Konfirmasi diagnosis dini menyederhanakan keputusan pengobatan. [39]

Keluarga dengan diagnosis pasti pada salah satu anak harus berdiskusi dengan ahli genetika mengenai risiko pada kehamilan berikutnya dan algoritma untuk skrining dini pada bayi baru lahir. [40]

Diagnostik

Langkah pertama adalah pemeriksaan klinis dan tes dasar: hitung darah lengkap, retikulosit, volume sel darah rata-rata, biokimia, feritin, dan menyingkirkan anemia defisiensi dan hemolisis. Anemia Diamond-Blackfan ditandai dengan makrositosis, retikulositopenia, dan leukosit normal dengan trombosit. [41]

Langkah kedua adalah mielogram, asalkan tidak ada kontraindikasi: sumsum tulang mengandung sedikit prekursor eritroid sementara garis keturunan lainnya utuh, mengonfirmasi aplasia eritroid "murni". Penanda tambahan menyingkirkan penyebab lain dari supresi eritropoiesis. [42]

Langkah ketiga adalah konfirmasi genetik: panel sekuensing protein ribosom dan GATA1 dengan analisis lokasi penyambungan dan jumlah salinan. Genetika menyempurnakan diagnosis, membantu memprediksi fenotipe, dan memengaruhi pencarian donor yang kompatibel untuk transplantasi. [43]

Langkah keempat adalah penilaian organ target: ekokardiografi, ultrasonografi ginjal, evaluasi oftalmologis, gigi, dan ortopedi. Rencana untuk dukungan transfusi, vaksinasi, dan skrining kelebihan zat besi dikembangkan secara paralel. [44]

Tabel 4. Panel diagnostik

Panggung	Apa yang sedang kita lakukan?	Apa yang diharapkan
Tes dasar	Hitung darah lengkap, retikulosit, biokimia	Anemia makrositer, retikulosit rendah
Sumsum tulang	Mielogram	Defisiensi prekursor eritroid
Genetika	Panel protein ribosom, GATA1	Konfirmasi ribosomopati
Organ sasaran	Jantung, ginjal, kerangka	Identifikasi anomali terkait

[45]

Diagnosis banding

Sindrom Shwachman-Diamond disertai neutropenia dan insufisiensi pankreas eksokrin, tidak seperti aplasia eritroid "murni" pada anemia Diamond-Blackfan. Tes fungsi pankreas dan pemeriksaan darah membantu membedakan diagnosis. [46]

Anemia Fanconi menyebabkan pansitopenia dan fragilitas DNA yang tinggi, yang terdeteksi melalui tes hipersensitivitas kromosom. Pada anemia Diamond-Blackfan, garis keturunan hematopoietik lainnya biasanya terpelihara. [47]

Aplasia sel darah merah murni yang didapat berkaitan dengan infeksi, timoma, autoimunitas, dan obat-obatan, serta dikodekan secara berbeda. Usia onset, kondisi terkait, dan serologi membantu membedakannya dari bentuk kongenital. [48]

Anemia defisiensi, peradangan kronis, dan hemolisis disingkirkan menggunakan kriteria laboratorium. Pada kasus yang meragukan, analisis sumsum tulang dan tes genetik tetap menjadi penentu. [49]

Tabel 5. Apa yang membedakan anemia Diamond-Blackfan?

Negara	Perbedaan utama	Konfirmasi
Shvakhman-Berlian	Neutropenia, insufisiensi pankreas	Elastase feses, genetika SBDS
Anemia Fanconi	Pansitopenia, kerapuhan kromosom	Tes kerapuhan DNA
Diakuisisi oleh PRCA	Hubungan dengan infeksi, timoma, obat-obatan	Serologi, pencitraan, anamnesis
Anemia defisiensi	Rendah zat besi, folat, B12	Biokimia, respon terhadap terapi

[50]

Perlakuan

Glukokortikoid tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk anak-anak yang sensitif terhadap steroid, tetapi penekanannya telah bergeser ke dosis pemeliharaan terendah karena efek samping yang signifikan pada anak-anak yang sedang tumbuh. Pedoman saat ini menyarankan pembatasan dosis pemeliharaan prednisolon hingga maksimum 0,3 mg/kg per hari jika responsnya tetap terjaga. Regimen yang ringan ini mengurangi risiko retardasi pertumbuhan, komplikasi tulang, dan metabolik. [51]

Sebelum penggunaan steroid jangka panjang, risiko dasar dinilai: pertumbuhan dan perkembangan seksual, kepadatan mineral tulang, tekanan darah, glikemia, dan katarak. Beberapa anak menunjukkan respons awal yang cepat, setelah itu dilakukan pengurangan dosis secara hati-hati hingga dosis efektif minimum, dengan penilaian ulang kebutuhan terapi secara berkala. [52]

Jika tidak ada respons steroid atau respons steroid tidak dapat ditoleransi, program transfusi sel darah merah rutin dimulai dengan target hemoglobin pra-transfusi 9-10 g/dL, tanpa memandang usia. Mempertahankan kadar ini akan meningkatkan pertumbuhan, kinerja kognitif, dan toleransi olahraga. [53]

Terapi kelasi besi dini merupakan elemen kunci dari program transfusi. Inisiasi kelasi besi direkomendasikan ketika kadar feritin mencapai sekitar 1000 ng/mL atau ketika MRI hati dan jantung mengonfirmasi kelebihan zat besi. Pemilihan obat dan rejimen disesuaikan secara individual berdasarkan usia dan komorbiditas. [54]

Transplantasi sel punca hematopoietik adalah satu-satunya metode untuk penyembuhan hematologi. Indikasinya telah berkembang: transplantasi dipertimbangkan pada kasus ketergantungan transfusi, refrakter steroid, dan komplikasi berat yang berhubungan dengan kelebihan zat besi. Sebaiknya, transplantasi dilakukan sebelum usia 10 tahun jika tersedia donor yang kompatibel, yang dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. [55]

Pemilihan sumber sel punca dan pengkondisiannya bergantung pada malformasi terkait dan beban zat besi. Seri modern menunjukkan hasil yang lebih baik pada anak-anak berkat pemilihan donor yang optimal, pencegahan penyakit graft-versus-host, dan pengendalian infeksi. Namun, risiko penolakan dan komplikasi lanjut memerlukan diskusi di pusat rujukan. [56]

Langkah-langkah suportif meliputi vaksinasi terjadwal yang mempertimbangkan transfusi, pencegahan komplikasi endokrin akibat kelebihan zat besi, pemantauan kepadatan tulang, dan pemeriksaan oftalmologis selama penggunaan steroid jangka panjang. Untuk remaja dan dewasa muda, skrining kanker yang berfokus pada risiko sindrom ini sedang diperkenalkan. [57]

Konseling genetik sangat penting bagi keluarga: mereka membahas kemungkinan kekambuhan, pilihan donasi saudara kandung, dan perencanaan kehamilan, termasuk tes diagnostik pra-implantasi. Hasil genetik memengaruhi strategi pemantauan anomali kongenital dan organ target. [58]

Pendekatan eksperimental dan yang sedang dikembangkan mencakup strategi tertarget untuk jalur p53 dan studi molekul kecil yang memodifikasi stres ribosom, tetapi pendekatan ini tetap berbasis penelitian sebelum aplikasi klinis pada pediatri. Fokus praktis saat ini adalah optimalisasi tiga pilar inti terapi dan rujukan dini ke pusat-pusat spesialis. [59]

Tabel 6. Elemen kunci taktik modern

Komponen	Standar saat ini
Steroid	Dosis efektif minimum, mempertahankan tidak lebih dari 0,3 mg/kg prednisolon per hari
Transfusi	Hemoglobin pra-transfusi 9-10 g per desiliter
Kelasi	Mulai lebih awal berdasarkan kriteria feritin dan MRI, pemilihan obat individual
Transplantasi	Sebaiknya hingga 10 tahun jika diindikasikan dan dengan donor yang kompatibel
Observasi rawat jalan	Ahli endokrinologi, ahli jantung, ahli nefrologi, ahli mata, skrining kanker

[60]

Pencegahan

Tidak ada pencegahan primer spesifik untuk penyakit ini, karena disebabkan oleh varian turunan. Pencegahan komplikasi didasarkan pada diagnosis dini, program transfusi yang tepat, kelasi tepat waktu, dan meminimalkan paparan steroid. [61]

Konseling keluarga memungkinkan penilaian risiko kekambuhan pada anak-anak di masa mendatang dan diskusi tentang pilihan reproduksi, termasuk diagnosis genetik pra-implantasi. Jika terdapat saudara kandung, skrining dini untuk potensi donasi sumsum tulang dapat dilakukan. [62]

Pencegahan sekunder komplikasi meliputi pemantauan onkologi, pemantauan jantung dan endokrin selama pemuatan zat besi, pencegahan defisiensi vitamin D dan pemeliharaan kesehatan tulang, serta vaksinasi dan profilaksis gigi. [63]

Pencegahan organisasi - pemantauan di pusat penyakit langka dan partisipasi dalam registri, yang meningkatkan akses ke pedoman klinis, rejimen kelasi modern dan kemungkinan transplantasi dini. [64]

Ramalan

Prognosis ditentukan oleh respons terhadap steroid, frekuensi dan kualitas transfusi, kelasi tepat waktu, dan kemungkinan transplantasi. Peningkatan standar perawatan dalam beberapa tahun terakhir telah meningkatkan angka kelangsungan hidup dan kualitas hidup anak-anak. [65]

Risiko kanker jangka panjang memerlukan program kewaspadaan dan pengawasan hingga dewasa. Data registri agregat menunjukkan peningkatan insiden penyakit ganas di usia paruh baya, sehingga penting untuk tidak kehilangan pasien saat beralih ke perawatan dewasa. [66]

Setelah transplantasi berhasil, penyembuhan hematologi dapat dilakukan, namun masih diperlukan pengendalian komplikasi lanjut dan tumor sekunder yang berhubungan dengan sindrom yang mendasari dan imunosupresi. [67]

Pada pasien yang bergantung pada transfusi, dengan kelasi yang tepat dan pemeliharaan kadar hemoglobin target, kerusakan pada jantung dan hati dapat dicegah dan perkembangan anak dapat dipastikan normal, termasuk kemampuan belajar dan aktivitas fisik sesuai toleransi. [68]

Tanya Jawab Umum

Apakah ini permanen atau dapat disembuhkan?
Satu-satunya pengobatan hematologi adalah transplantasi sel punca hematopoietik. Steroid dan transfusi kelasi mengendalikan penyakit tetapi tidak mengatasi penyebab genetik yang mendasarinya. Keputusan untuk menjalani transplantasi dibuat berdasarkan pertimbangan masing-masing individu. [69]

Mengapa kita tidak bisa mempertahankan dosis steroid tinggi jika memang membantu?
Karena efek samping yang serius pada tubuh yang sedang tumbuh, rekomendasi saat ini membatasi dosis pemeliharaan prednisolon hingga maksimum 0,3 mg/kg per hari dan menguranginya ke dosis efektif minimum bila memungkinkan. [70]

Bagaimana Anda tahu kapan saatnya memulai terapi kelasi besi?
Kadar feritin sekitar 1000 ng/mL dan MRI hati dan jantung untuk menilai kelebihan zat besi digunakan sebagai panduan. Kelasi dini mencegah komplikasi jantung dan endokrin. [71]

Adakah risiko kanker, dan bagaimana cara memantaunya?
Ya, risiko sindrom mielodisplastik, leukemia myeloid akut, osteosarkoma, dan kanker kolorektal lebih tinggi daripada populasi umum dan muncul lebih awal. Diperlukan rencana skrining yang dipersonalisasi dan ambang batas yang rendah untuk merujuk pasien ke ahli onkologi jika terdapat gejala yang mengkhawatirkan. [72]