Apa yang menyebabkan cystic fibrosis?

Penyebab cystic fibrosis - mutasi dari cystic fibrosis transmembran konduktansi regulator ( CFTR), yang terletak di tengah-tengah lengan panjang kromosom 7. Mutasi gen rahasia yang dihasilkan kelenjar eksokrin menjadi berlebihan kental, yang menghasilkan patogenesis penyakit. Lebih dari 1000 varian mutasi berbeda, yang menyebabkan perkembangan penyakit dengan derajat gejala yang berbeda, telah terdeteksi.

Mutasi gen  di negara homozigot menyebabkan terganggunya sintesis protein yang membentuk saluran klorin di selaput sel epitel, yang memberikan pengangkutan pasif ion klorida. Sebagai hasil dari patologi ini, kelenjar eksokrin mengeluarkan rahasia kental dengan konsentrasi tinggi elektrolit dan protein.

Tingkat keparahan utama dari sistem bronkopulmoner dan pankreas. Keterlibatan saluran udara khas untuk fibrosis kistik, namun perubahan paru awal biasanya terjadi setelah 5-7 minggu kehidupan anak dalam bentuk hipertrofi kelenjar mukosa bronkial dan hiperplasia sel goblet. Mekanisme pembersihan diri bronkus telah rusak, yang mempromosikan multiplikasi mikroflora patogen dan munculnya peradangan - bronkiolitis dan bronkitis. Selanjutnya, edema selaput lendir, bronkospasme sekunder dan penurunan bronkospasme, peningkatan produksi sekresi bronkus kental, kemunduran mucociliary yang progresif - lingkaran setan obstruksi bronkial muncul.

Dalam patogenesis gangguan pencernaan memainkan peran utama gangguan sekresi penurunan basis yang terdiri dari air dan elektrolit dan komponen penebalan jus pankreas obstruksi aliran keluar dan stagnasi, mengakibatkan saluran gerai perluasan atrofi jaringan kelenjar dan fibrosis. Perkembangan perubahan pankreas ini terjadi secara bertahap, mencapai tahap parut lengkap hingga 2-3 tahun. Ada pelanggaran ekskresi enzim pankreas (lipase, tripsin dan amilase) ke dalam rongga usus.

Gejala intestinal paling awal dan paling mengancam adalah ileus meconial (penyumbatan obstruktif ileum terminal karena akumulasi mekonium kental), yang berkembang karena insufisiensi pankreas dan disfungsi kelenjar usus kecil. Ileus Meconial, menurut literatur, terjadi pada 5-15% pasien (rata-rata 6,5%), hal ini dianggap sebagai tanda bentuk fibrosis kistik yang parah.

Perubahan dalam sistem hepatobiliari, biasanya jangka panjang asimtomatik, dicatat pada hampir semua pasien pada usia yang berbeda.

Apa yang terjadi pada fibrosis kistik?

Sistem bronkopulmoner

Sel goblet dan kelenjar membran mukosa saluran pernapasan menghasilkan sekresi dalam jumlah besar. Pada fibrosis kistik, rahasia yang dihasilkan ditandai dengan peningkatan viskositas, yang menyebabkan akumulasi di lumen bronkus dan bronkiolus dan obturasi total atau parsialnya. Pada fibrosis kistik yang sudah ada di masa kanak-kanak, seringkali di tahun pertama kehidupan, paru-paru membentuk kondisi reproduksi bakteri patogen dan oportunistik. Mekanisme perlindungan anti-mikroba, termasuk pembersihan mukosiliar yang aktif, yang biasanya dapat menahan agen patogen eksternal, menghambat dan mencegah perkembangan infeksi, tidak dapat dipertahankan pada cystic fibrosis. Terutama mekanisme perlindungan lokal yang sangat lemah terhadap latar belakang infeksi virus pernafasan, "gerbang pembuka" untuk penetrasi mikroorganisme patogen - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Akumulasi lendir kental adalah media nutrisi untuk mikroorganisme, dan sebagai akibat dari proliferasi mereka mengembangkan peradangan purulen. Dalam kondisi pelanggaran pembersihan mukosiliar, penyumbatan tumbuh, yang menyebabkan penambahan berat badan, kerusakan lebih pada jaringan dan pembentukan lingkaran setan - "penyumbatan-infeksi-pembengkakan".

Paling sering, agen bakteri pertama yang mempengaruhi saluran pernafasan bagian bawah menjadi S. Aureus (paling sering ditaburkan dari dahak anak-anak dengan cystic fibrosis selama tahun-tahun pertama kehidupan). Kemudian pada mikroflora patogen muncul P. Aeruginosa. Bila P. Aeruginosa dan S. Aureus dan bakteri patogen lainnya terdeteksi pada sputum pada anak-anak berusia di bawah 6 bulan, aman untuk berbicara tentang kolonisasi kronis pada saluran pernapasan bagian bawah anak dengan mikroorganisme ini. Kemajuan proses infeksi kronis yang disebabkan oleh P. Aeruginosa biasanya disertai dengan pembobotan gejala saluran pernapasan bagian bawah dengan penurunan fungsi paru secara progresif. Bagian dari patogen dapat diubah menjadi bentuk mukoid (mucous), tahan terhadap tindakan faktor perlindungan kekebalan tubuh dan leukemia antimikroba. Dengan berkembangnya proses infeksi menular yang kronis dari saluran pernapasan bagian bawah P. Aeruginosa hampir tidak mungkin untuk sepenuhnya menghilangkannya.

Dengan latar belakang infeksi virus pernafasan, pasien dengan fibrosis kistik sering terinfeksi H. Influenzae, yang menyebabkan gangguan pernafasan parah. Peran Burkholderia cepacia pada lesi saluran pernafasan bawah pasien dengan fibrosis kistik meningkat . Sekitar 1/3 pasien dengan infeksi Burkholderia cepacia sering mengalami eksaserbasi pada proses menular dan inflamasi pada sistem bronkopulmoner. Ada yang disebut sindrom seraa, ditandai dengan perkembangan pneumonia fulminan dan septikemia (mengindikasikan prognosis buruk). Pada pasien lain Burkholderia cepacia tidak secara signifikan mempengaruhi perjalanan penyakit. Adanya C. Cepacia dalam dahak menunjukkan risiko tinggi superinfeksi P. Aeruginosa, S. Aureus dan H. Influenzae.

Kadang-kadang, mikroflora sputum , Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens, ditemukan pada dahak pasien dengan cystic fibrosis . Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., yang perannya dalam patogenesis fibrosis kistik belum sepenuhnya terbentuk.

Infeksi jamur pada paru-paru juga sering berkembang pada fibrosis kistik. Aspergillus fumigatus menyebabkan bentuk mikosis mycosis paling parah dan klinis dari paru-paru pada fibrosis kistik - aspergillosis bronkopulmoner alergi, frekuensi perkembangannya bervariasi dari 0,6 sampai 11%. Dengan diagnosis yang tidak tepat dan tanpa perawatan yang memadai, infeksi jamur diperumit oleh pembentukan bronkiektasis proksimal, yang menyebabkan peningkatan pesat pada tingkat keparahan gangguan ventilasi.

Menurut S. Verhaeghe dkk. (2007), di jaringan pulmonal janin dengan cystic fibrosis, konsentrasi sitokin proinflamasi meningkat, yang mengindikasikan onset awal proses inflamasi sebelum perkembangan infeksi. Gangguan imunologi diperparah oleh kolonisasi yang berkepanjangan pada saluran pernafasan bawah P. Aeruginosa. Dalam perjalanan reproduksi mereka, mikroorganisme ini menghasilkan faktor virulensi:

• kerusakan pada epitel saluran pernapasan bagian bawah;
• merangsang produksi mediator inflamasi;
• meningkatkan permeabilitas kapiler;
• merangsang infiltrasi leukosit pada jaringan paru-paru.

Pankreas

Saluran pankreas bisa tersumbat dengan bekuan sekresi, yang sering terjadi sebelum kelahiran anak. Akibatnya, enzim pankreas yang diproduksi oleh sel asinar tidak mencapai duodenum, dan akhirnya mengumpulkan dan mengaktifkan saluran yang tersumbat, menyebabkan autolisis jaringan pankreas. Seringkali di bulan pertama kehidupan pankreas terlihat seperti sekelompok kista dan jaringan fibrosa (oleh karena itu nama lain untuk penyakit ini adalah fibrosis kistik). Penghancuran proses eksokrin pankreas melanggar pencernaan dan penyerapan (terutama lemak dan protein), defisiensi vitamin yang larut dalam lemak berkembang (A, D, E dan K), dengan tidak adanya pengobatan yang memadai mengakibatkan penundaan pembangunan fisik anak. Dengan beberapa mutasi gen pengatur konduksi transmembran cystic fibrosis, perubahan bentuk pankreas perlahan, dan fungsinya bertahan selama bertahun-tahun.

Saluran gastrointestinal

Ileus Meconial - oklusi bagian distal usus halus oleh mekonium padat dan kental. Ini adalah komplikasi dari fibrosis kistik yang berkembang pada bayi baru lahir karena terganggunya pengangkutan natrium, klorin dan air di usus halus, dan sering menyebabkan atresia. Kandungan dinding usus yang berlebihan bisa meledak, menyebabkan perkembangan peritonitis mekonial (seringkali ini terjadi sebelum kelahiran anak).

Sekresi kelenjar usus dengan peningkatan viskositas dapat, bersama dengan betis, menutupi lumen usus pada anak-anak dan orang dewasa. Paling sering akut, subakut atau obstruksi kronis, yang menyebabkan perkembangan obstruksi usus, terjadi di bagian distal bagian kecil dan proksimal usus besar. Obstruksi usus pada anak-anak dengan cystic fibrosis sering disebabkan oleh intususepsi pada usus halus.

Refluks gastroesophageal pada pasien dengan fibrosis kistik seringkali disebabkan oleh keterlambatan evakuasi isi perut, peningkatan produksi asam klorida dan motilitas lambung terganggu. Perkembangan gastroesophageal reflux juga difasilitasi oleh pemberian obat tertentu. Menurunkan nada sfingter esofagus bagian bawah (teofilin, salbutamol), atau beberapa jenis fisioterapi tertentu. Pengambilan isi perut berulang atau permanen ke dalam kerongkongan menyebabkan perkembangan esofagitis dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda, kadang-kadang kerongkongan Barrett. Dalam kasus refluks gastroesophageal yang tinggi, aspirasi kandungan lambung dan perkembangan pneumonia aspirasi dimungkinkan.

Kulit menutupi

Pada fibrosis kistik dalam sekresi kelenjar keringat, kandungan natrium klorida melebihi nilai normal sekitar 5 kali. Perubahan fungsi kelenjar keringat semacam itu bisa dideteksi pada saat kelahiran anak, mereka bertahan sepanjang masa pasien. Dalam iklim yang panas, kehilangan natrium klorida yang berlebihan dengan keringat menyebabkan terganggunya metabolisme elektrolit dan alkalosis metabolik, yang menyebabkan terjadinya guncangan termal.

Sistem reproduksi

Pada pasien dengan fibrosis kistik pada pria karena ketidakhadiran kongenital, atrofi atau penyumbatan tali spermatika mengembangkan azoospermia primer. Anomali serupa dalam struktur dan fungsi kelenjar seksual juga ditemukan pada beberapa pria - pembawa heterozigot mutasi gen regulator konduksi transmembran kistik fibrosis.

Penurunan kesuburan pada wanita disebabkan oleh peningkatan viskositas kanal rahim rahim yang memisahkan, yang membuat sulit untuk memigrasikan spermatozoa dari vagina.