Diagnosis pubertas yang tertunda

Kehadiran stigma sindrom keturunan dan bawaan serta karakteristik pubertas kedua orang tua dan kerabat dekat (derajat kekerabatan I dan II) ditentukan. Riwayat keluarga harus dikumpulkan selama percakapan dengan kerabat pasien, terutama dengan ibu. Karakteristik perkembangan intrauterin, perjalanan periode neonatal, tingkat pertumbuhan dan perkembangan psikosomatis dinilai; kondisi kehidupan dan karakteristik gizi gadis itu sejak lahir, data tentang stres fisik, psikologis dan emosional ditentukan; usia dan sifat operasi, perjalanan dan pengobatan penyakit yang diderita selama bertahun-tahun kehidupan ditentukan. Perhatian khusus harus diberikan pada informasi tentang adanya infertilitas dan penyakit endokrin pada kerabat, serta penyakit menular dan somatik pada anak di tahun pertama kehidupan, penyakit pada sistem saraf pusat, cedera otak traumatis, karena adanya kondisi dan penyakit ini pada anak perempuan secara signifikan meningkatkan kemungkinan prognosis yang tidak menguntungkan untuk pemulihan fungsi sistem reproduksi. Kebanyakan anak perempuan dengan pubertas tertunda dalam keluarga memiliki riwayat menarche terlambat pada ibu dan saudara perempuan dekat lainnya, serta pertumbuhan rambut seksual atau perkembangan genital eksternal yang tertunda dan terhambat pada ayah. Pada pasien dengan sindrom Kallmann, keberadaan saudara dengan fungsi penciuman yang berkurang atau anosmia total harus diperjelas.

Ibu-ibu dari anak perempuan yang mengalami disgenesis gonad sering kali merujuk pada paparan zat-zat kimia berbahaya dan faktor-faktor fisik selama kehamilan, paparan radiasi yang tinggi atau sering (sinar-X, frekuensi sangat tinggi, laser, dan radiasi ultrasound), gangguan metabolik dan hormonal, keracunan akibat penggunaan obat-obatan embriotoksik dan zat-zat narkotika, penyakit infeksi akut, terutama yang bersifat virus.

Hingga masa pubertas, perkembangan anak dengan disgenesis gonadal XY tidak berbeda dengan anak sebayanya. Selama masa remaja, meskipun rambut kelamin tumbuh tepat waktu, tidak ada perkembangan kelenjar susu, dan menarche tidak terjadi.

Pemeriksaan fisik

Meliputi pemeriksaan umum, pengukuran tinggi dan berat badan. Pada saat yang sama, karakteristik distribusi dan tingkat perkembangan jaringan lemak subkutan dicatat, tinggi dan berat badan dibandingkan dengan standar usia regional; tanda-tanda sindrom keturunan, bekas luka setelah operasi, termasuk pada tengkorak, dicatat.

Tahapan pubertas pada anak perempuan dinilai dengan mempertimbangkan tingkat perkembangan kelenjar susu dan pertumbuhan rambut kelamin (kemaluan) (kriteria Tanner tahun 1969 dengan amandemen modern).

Saat memeriksa genitalia eksterna, selain garis rambut kemaluan, bentuk dan ukuran klitoris, labia mayora dan minora, fitur struktural selaput dara dan lubang uretra eksternal dinilai. Perhatian diberikan pada warna kulit labia, warna selaput lendir ruang depan vagina, dan sifat cairan dari saluran genital. Pemeriksaan dinding vagina dan serviks (vaginoskopi) harus dilakukan dengan menggunakan tabung khusus atau cermin anak-anak dengan ukuran berbeda yang dilengkapi pencahayaan. Untuk mengurangi kemungkinan kesalahan diagnostik, pemeriksaan rektoabdominal harus dilakukan setelah enema pembersihan sehari sebelum pemeriksaan.

Penelitian laboratorium

Penentuan kadar hormon dalam darah.

• Penentuan tingkat FSH, LH, estradiol dan dehidroepiandrosteron sulfat (dan, jika diindikasikan, testosteron, kortisol, 17-hidroksiprogesteron, pregnenolon, progesteron, somatotropin, prolaktin, TSH, tiroksin bebas, antibodi terhadap peroksidase tiroid) memungkinkan untuk mengklarifikasi gangguan hormonal yang mendasari keterlambatan pubertas. Dalam keterlambatan pubertas konstitusional dan hipogonadisme hipogonadotropik, penurunan konsentrasi LH dan FSH diamati. Pada kerusakan gonad primer pada anak perempuan berusia 11-12 tahun, kadar hormon gonadotropik berkali-kali lebih tinggi dari batas atas norma untuk wanita usia reproduksi. Pada semua pasien dengan pubertas tertunda, kadar estradiol sesuai dengan nilai prapubertas (kurang dari 60 pmol / l). Kandungan dehidroepiandrosteron sulfat pada anak perempuan dengan hipogonadisme hipergonadotropik sesuai dengan usia; pada hipogonadisme hipogonadotropik, termasuk hipogonadisme fungsional, kadarnya berada di bawah norma usia.

• Tes dengan agonis GnRH (analog) (pada pasien dengan usia tulang kurang dari 11 tahun, tidak informatif). Studi ini dilakukan di pagi hari setelah tidur semalam penuh. Karena sekresi gonadotropin berdenyut, nilai awal LH dan FSH harus ditentukan dua kali - 15 menit sebelum dan segera sebelum pemberian hormon pelepas gonadotropin. Konsentrasi basal dihitung sebagai rata-rata aritmatika dari dua pengukuran. Obat harian yang mengandung analog GnRH dengan cepat diberikan secara intravena sekali dengan dosis 25-50 μg/m2 ⁽ biasanya 100 μg) dengan pengambilan sampel darah vena pada awal, 30, 45, 60 dan 90 menit. Kadar awal gonadotropin dibandingkan dengan tiga nilai stimulasi tertinggi. Peningkatan maksimum kadar LH biasanya ditentukan 30 menit setelah pemberian obat, dan FSH - 60-90 menit. Peningkatan kadar gonadotropin (sama untuk LH dan FSH) ke nilai di atas 5 IU/L menunjukkan cadangan yang cukup dan kapasitas fungsional kelenjar pituitari pada pasien dengan imaturitas fungsional dan penyakit hipotalamus. Peningkatan kadar FSH ke 10 IU/L atau lebih dan dominasinya atas kadar LH dapat menunjukkan menarche yang akan segera terjadi (pada tahun pemeriksaan). Sebaliknya, dominasi kadar LH yang terstimulasi atas kadar FSH merupakan tanda yang sering terjadi dari defek enzimatik parsial dalam sintesis steroid seks pada pasien dengan pubertas tertunda. Tidak adanya dinamika atau peningkatan yang tidak signifikan pada kadar gonadotropin yang terstimulasi (di bawah nilai pubertas 5 IU/L) menunjukkan berkurangnya kapasitas cadangan kelenjar pituitari pada pasien dengan hipopituitarisme kongenital atau organik. Tes negatif tidak memungkinkan untuk membedakan antara patologi hipotalamus dan kelenjar pituitari. Peningkatan kadar LH yang hiperreaktif (30 kali atau lebih) sebagai respons terhadap pemberian GnRH menunjukkan prognosis yang tidak baik untuk pengobatan nonhormonal restoratif pada anak perempuan dengan pubertas tertunda. Pada saat yang sama, hipersekresi hormon gonadotropik sebagai respons terhadap pemberian agonis GnRH (analog) (peningkatan kadar LH dan FSH hingga 50 IU/l atau lebih), termasuk pada pasien dengan kadar gonadotropin prapubertas awal, merupakan karakteristik pubertas tertunda akibat kegagalan ovarium bawaan atau didapat.
• Penentuan kadar estradiol dalam darah vena 4 jam dan 5-7 hari setelah pemberian analog GnRH. Peningkatan estradiol yang dapat diandalkan ditentukan pada anak perempuan dengan keterlambatan fungsional pubertas dan cacat bawaan reseptor GnRH.
• Penentuan kadar LH setiap 20-30 menit pada malam hari atau total ekskresi hariannya melalui urin. Peningkatan sekresi LH nokturnal pada pasien dengan serum gonadotropin pada kadar prapubertas memungkinkan diagnosis varian konstitusional PPD, dan tidak adanya perbedaan antara kadar LH nokturnal dan siang hari - hipogonadisme hipogonadotropik.
• Pengujian sitogenetik (penentuan kariotipe) dilakukan untuk mendeteksi kromosom Y atau fragmennya secara tepat waktu pada pasien dengan keterlambatan pubertas hipergonadotropik. Pengujian genetik molekuler mengungkap mutasi pada gen SRY pada sekitar 20% pasien.
• Penentuan autoantibodi terhadap antigen ovarium pada kasus dugaan sifat autoimun dari insufisiensi ovarium.

Metode instrumental

• Ekografi organ panggul pada anak perempuan dengan pubertas tertunda fungsional memungkinkan untuk menilai tingkat perkembangan rahim dan ovarium, termasuk deteksi peningkatan diameter folikel kistik sebagai respons terhadap tes dengan agonis GnRH. Dalam bentuk konstitusional pubertas tertunda, rahim dan gonad terlihat jelas, memiliki ukuran prapubertas, dan pada sebagian besar pasien, folikel tunggal terdeteksi di ovarium. Pada hipogonadisme hipogonadotropik, rahim dan ovarium sangat kurang berkembang, dan pada hipogonadisme hipergonadotropik, alih-alih ovarium atau testis, ditemukan korda yang tidak memiliki aparatus folikel, yang ukuran anteroposteriornya tidak melebihi 1 cm (jika tidak ada tumor di gonad).
• Ultrasonografi kelenjar tiroid dan organ dalam (sesuai indikasi) pada pasien dengan penyakit somatik dan endokrin kronis.
• Ultrasonografi kelenjar susu. Gambaran tersebut menunjukkan periode istirahat relatif, yang umum terjadi pada anak perempuan praremaja.
• Sinar-X pada tangan kiri dan pergelangan tangan untuk menentukan prognosis usia tulang dan pertumbuhan. Pada keterlambatan pubertas konstitusional, usia tulang, pertumbuhan, dan pubertas saling berhubungan. Pada keterlambatan pubertas gonadotropik atau gonadal yang terisolasi, usia tulang tertinggal jauh di belakang usia kalender, tidak melebihi 11,5-12 tahun pada saat pubertas fisiologis selesai.
• MRI otak memungkinkan untuk memperjelas kondisi daerah hipotalamus-hipofisis dalam bentuk hipogonadotropik pubertas tertunda. Pemindaian kelenjar pituitari dan hipotalamus dengan langkah kecil, termasuk dilengkapi dengan kontras jaringan pembuluh darah, memungkinkan untuk mendeteksi tumor dengan diameter lebih dari 5 mm, hipoplasia atau aplasia bawaan dan didapat dari kelenjar pituitari dan hipotalamus, anomali pembuluh darah otak, ektopia neurohipofisis, tidak adanya atau keterbelakangan parah bulbus olfaktorius pada pasien dengan sindrom Kallmann.
• Sinar-X pada tengkorak merupakan metode informatif yang dapat diandalkan untuk mendiagnosis tumor pada daerah hipotalamus-hipofisis yang merusak sella tursika (pelebaran pintu masuk, kerusakan bagian belakang, peningkatan ukuran, penipisan dan deformasi kontur dinding dan bagian bawah).
• Densitometri (absorptiometri sinar-X) diindikasikan untuk semua anak perempuan dengan pubertas tertunda untuk tujuan diagnosis dini kekurangan kepadatan mineral tulang.
• Oftalmoskopi memiliki nilai diagnostik untuk mendiagnosis retinitis pigmentosa spesifik pada pasien dengan sindrom Laurence-Moon-Bardet-Biedl, cacat pada penglihatan warna dan koloboma retina pada pasien dengan sindrom Kallmann, retinopati pada pasien dengan pubertas tertunda akibat diabetes melitus, gagal hati dan ginjal kronis, dan penentuan lapang pandang - untuk menilai derajat kerusakan kiasma optikum akibat tumor otak.
• Tes pendengaran jika diduga terjadi defisiensi gonadotropin terisolasi atau sindrom Turner dengan manifestasi klinis minimal.
• Pengujian penciuman untuk dugaan sindrom Kallmann pada pasien dengan hipogonadisme hipogonadotropik.

Diagnostik diferensial

Bentuk konstitusional ZPS

Orang tua anak perempuan dengan pubertas tertunda memiliki tingkat pubertas dan pertumbuhan yang sama (dua kali lebih sering daripada ibu). Pasien mengalami keterlambatan pertumbuhan dan berat badan dari 3 hingga 6 bulan kehidupan, yang menyebabkan keterlambatan sedang dalam perkembangan fisik pada usia 2-3 tahun. Pada saat pemeriksaan, tinggi badan anak perempuan, sebagai suatu peraturan, sesuai dengan indikator persentil ke-3-25 dari teman sebaya yang sehat. Penurunan rasio bagian atas dan bawah tubuh dimungkinkan karena pertumbuhan tungkai bawah yang lebih lama dengan osifikasi epifisis tulang tubular yang lambat. Laju pertumbuhan linier dalam bentuk pubertas tertunda ini setidaknya 3,7 cm / g. Percepatan pertumbuhan pubertas kurang terasa dan terjadi pada usia 14 hingga 18 tahun. Berat badan pasien sesuai dengan standar usia, tetapi angkanya tetap kekanak-kanakan karena akumulasi lemak subkutan yang lemah di pinggul dan bokong. Usia biologis tertinggal 1,6-4 tahun dari usia kronologis. Tidak ada kelainan somatik, perkembangan semua organ dan sistem tertinggal dengan jumlah tahun yang sama (retardasi). Ciri khas bentuk konstitusional pubertas tertunda adalah kesesuaian kematangan fisik (tinggi badan) dan seksual (kelenjar susu dan rambut kemaluan) dengan tingkat kematangan biologis (usia tulang) dan kelambatan yang sama dari parameter ini dari usia kalender. Selama pemeriksaan ginekologis, perkembangan labia mayora dan minora yang tidak memadai, selaput lendir tipis vulva, vagina dan serviks, dan keterbelakangan rahim ditentukan.

Hipogonadisme hipogonadotropik

• Pada gambaran klinis, tanda-tanda keterlambatan pubertas yang signifikan dikombinasikan dengan gejala penyakit kromosom, gejala neurologis (pada kasus penyakit sistem saraf pusat yang luas, pasca-trauma dan pasca-inflamasi), perubahan karakteristik pada status mental (anoreksia nervosa dan bulimia), tanda-tanda spesifik penyakit endokrin dan penyakit somatik kronis yang parah.
• Anak perempuan dengan sindrom Kallmann memiliki perkembangan fisik yang tidak berbeda dengan norma usia regional. Keterlambatan pubertas sangat terasa. Gejala sindrom yang paling umum adalah anosmia atau hiposmia. Gangguan pendengaran, ataksia serebral, nistagmus, epilepsi, dan cacat perkembangan (bibir sumbing atau langit-langit keras, gigi seri rahang atas yang tidak berpasangan, aplasia atau hipoplasia bulbus saraf optik dan ginjal, pemendekan tulang metakarpal) mungkin terjadi.
• Pasien dengan sindrom Prader-Willi menunjukkan tanda-tanda seperti hipotonia otot neonatal, serangan lesu, hiperfagia, dwarfisme, ukuran lengan dan kaki berkurang dan jari-jari tangan pendek, bulimia dan obesitas berat, retardasi mental sedang, keras kepala dan mudah bosan sejak masa kanak-kanak. Anak perempuan memiliki ciri-ciri wajah yang khas (mata berbentuk almond, mata yang berdekatan, wajah sempit, mulut berbentuk segitiga).
• Pada sindrom Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, gejala yang paling signifikan, selain dwarfisme dan obesitas dini, adalah retinitis pigmentosa dan koloboma retina. Gejala lain dari penyakit ini meliputi paraplegia spastik pada bayi baru lahir, polidaktili, displasia kistik pada ginjal, retardasi mental, dan diabetes melitus.
• Anak perempuan dengan sindrom Russell mengalami keterlambatan yang nyata dalam perkembangan fisik (dwarfisme) dan tidak adanya pubertas, asimetri dalam perkembangan rangka, termasuk tulang-tulang wajah tengkorak, wajah segitiga yang khas karena kurangnya perkembangan rahang bawah (hipognatia), dan bintik-bintik pigmen berwarna kopi pada kulit tubuh.
• Sindrom Hand-Schüller-Christian, yang disebabkan oleh ektopia multipel dan proliferasi histiosit di otak, termasuk hipotalamus, tangkai, dan lobus posterior kelenjar pituitari, pada kulit, organ dalam, dan tulang, bermanifestasi sebagai retardasi pertumbuhan dan pubertas tertunda, diabetes insipidus, dan gejala kerusakan pada organ dan jaringan terkait. Dengan infiltrasi rongga mata, eksoftalmus diamati, tulang rahang - kehilangan gigi, tulang temporal dan mammillary - otitis media kronis dan gangguan pendengaran, tulang tungkai dan tulang rusuk - granuloma eosinofilik dan fraktur, pada organ dalam, gejala pertumbuhan tumor multipel dicatat.
• Adanya mutasi bawaan gen reseptor GnRH dapat diasumsikan pada anak perempuan yang tidak memiliki penyebab lain dari keterlambatan pubertas, tetapi pemeriksaan menunjukkan manifestasi defisiensi efek estrogenik yang nyata. Kadar LH dan FSH normal atau agak berkurang (biasanya di bawah 5 IU/L) dengan kandungan hormon hipofisis lainnya dalam batas normal dan tidak adanya anomali perkembangan.
• Tidak seperti keterlambatan pubertas konstitusional, tanda-tanda hipogonadisme hipogonadotropik tidak hilang seiring bertambahnya usia.

Hipogonadisme hipergonadotropik

• Bahasa Indonesia: Pada sindrom Turner dan variannya, pasien dengan apa yang disebut bentuk khas disgenesis gonadal, yang memiliki kelainan struktural pada satu kromosom X (monosomi X), terutama lengannya yang pendek, paling terbebani dengan tanda-tanda patologis. Saat lahir, anak-anak ini memiliki berat badan rendah dan limfedema pada lengan dan kaki (sindrom Bonnevie-Ullrich). Laju pertumbuhan hingga 3 tahun relatif stabil dan sedikit berbeda dari norma, tetapi usia tulang pada pasien berusia 3 tahun tertinggal 1 tahun. Selanjutnya, perlambatan laju pertumbuhan berlanjut, dan usia tulang semakin tertinggal. Percepatan pertumbuhan pubertas bergeser ke 15-16 tahun dan tidak melebihi 3 cm. Manifestasi eksternal khas sindrom Turner: dada tiroid yang sangat besar dengan puting susu yang berjarak lebar dari kelenjar susu yang kurang berkembang; deviasi valgus pada siku dan sendi lutut; banyak tanda lahir atau vitiligo; hipoplasia falang terminal jari keempat dan kelima serta kuku; "leher sphinx" pendek dengan lipatan kulit pterigoid yang memanjang dari telinga ke prosesus bahu ("leher burung layang-layang"); deformasi daun telinga dan garis rambut rendah di leher. Fitur wajah berubah akibat strabismus, bentuk mata Mongoloid (epicanthus), kelopak mata atas yang terkulai (ptosis), deformasi gigi, keterbelakangan rahang bawah (mikro- dan retrognatia), dan langit-langit Gotik. Pasien dengan sindrom Turner sering mengalami otitis dan gangguan pendengaran, buta warna, cacat jantung bawaan, cacat aorta (koarktasio dan stenosis lubang) dan organ kemih (ginjal tapal kuda, lokasi retrokaval ureter, duplikasinya, aplasia ginjal unilateral). Hipotiroidisme, tiroiditis autoimun, dan diabetes melitus juga diamati. Dalam bentuk laten, sebagian besar stigma tidak terlihat. Namun, pemeriksaan cermat bahkan pada pasien dengan tinggi badan normal menunjukkan bentuk daun telinga yang tidak teratur, langit-langit mulut yang tinggi atau gotik, pertumbuhan rambut yang rendah di leher, dan hipoplasia falang terminal jari tangan dan kaki keempat dan kelima. Struktur genitalia eksterna dan interna adalah perempuan, tetapi labia mayora dan minora, vagina, dan uterus sangat kurang berkembang. Kelenjar seks yang kurang berkembang dalam bentuk untaian eko-negatif ditemukan di perbatasan pintu masuk ke panggul kecil. Sekitar 25% anak perempuan dengan sindrom Turner mengalami pubertas spontan dan menarche, yang disebabkan oleh pelestarian sejumlah oosit yang cukup pada saat kelahiran. Pada masa pubertas, pasien yang sedang menstruasi ditandai dengan pendarahan uterus.
• Bentuk "murni" disgenesis gonadal dimanifestasikan oleh infantilisme seksual yang nyata tanpa adanya anomali perkembangan sistem otot, rangka, dan sistem lainnya. Pasien biasanya memiliki pertumbuhan normal dan fenotipe perempuan seperti pada kariotipe 46.XX. Usia tulang pasien dengan bentuk "murni" disgenesis gonadal tertinggal dari usia kalender, tetapi keterlambatan ini kurang jelas dibandingkan dengan sindrom Turner.
• 46. Disgenesis gonad XY harus dibedakan dari bentuk sentral pubertas tertunda, bentuk murni disgenesis gonadal dengan satu set kromosom seks perempuan, dan bentuk lain dari pembalikan jenis kelamin XY. Pasien dengan disgenesis XY berbeda dari bentuk sentral pubertas tertunda karena memiliki kadar hormon gonadotropik yang tinggi dalam darah, ukuran gonad yang lebih kecil (menurut data pemeriksaan ekografi) dan tidak adanya aparatus folikel di dalamnya, jeda usia biologis yang besar dari usia kalender (selama 3 tahun atau lebih), dan tidak adanya patologi SSP. Pasien dengan disgenesis XY berbeda dari bentuk "murni" disgenesis gonadal, yang tidak disertai dengan pembalikan jenis kelamin, karena memiliki kromatin seks negatif dan adanya kromosom Y dalam kariotipe. Pasien tersebut mungkin mengalami virilisasi genitalia eksterna. Pasien dengan disgenesis XY berbeda dari pasien dengan hermafroditisme laki-laki palsu, di mana baik jenis kelamin gonad maupun hormonal adalah laki-laki, dengan adanya turunan duktus Müllerian, lokasi kelenjar seks disgenetik di rongga perut, dan hipergonadotropinemia dengan latar belakang kadar estradiol dan testosteron yang rendah.

Indikasi untuk konsultasi dengan spesialis lain

Konsultasi dengan ahli genetika untuk bentuk hipergonadotropik pubertas tertunda untuk penelitian silsilah dan sitogenetik.

Bagi penderita pubertas tertunda, konsultasi dengan dokter spesialis endokrinologi diperlukan untuk memperjelas diagnosis, ciri-ciri perjalanan penyakit dan terapi diabetes melitus, sindrom hiperkortisisme, kelainan tiroid, obesitas, sekaligus untuk memperjelas penyebab perawakan pendek dan memutuskan kemungkinan terapi dengan hormon pertumbuhan rekombinan.

Bagi pasien dengan hipogonadisme hipogonadotropik, konsultasi dengan ahli bedah saraf diindikasikan untuk memutuskan perawatan bedah jika lesi penghuni ruang terdeteksi di otak.

Konsultasi dengan dokter spesialis anak dengan mempertimbangkan penyakit sistemik yang menyebabkan pubertas tertunda.

Konsultasi dengan psikoterapis untuk pengobatan anoreksia dan bulimia neurotik dan psikogenik.

Konsultasi dengan psikolog untuk meningkatkan adaptasi psikososial anak perempuan dengan pubertas tertunda.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]