Gejala gabungan immunodeficiencies T dan B

Pada manusia, defisiensi imun gabungan yang parah pertama kali dijelaskan pada tahun 1950 di Swiss pada beberapa bayi dengan limfopenia, meninggal akibat infeksi selama tahun pertama kehidupan. Itulah sebabnya selama bertahun-tahun dalam literatur ada ungkapan "tipe TKIN Swiss". Pada tahun-tahun berikutnya, ditemukan bahwa defisiensi imun gabungan yang hebat mencakup berbagai sindrom yang memiliki sifat genetik berbeda dan jenis warisan yang berbeda (X-linked pada 46% kasus dan resesif autosomal pada 54%). Frekuensi keseluruhan SCID adalah 1:50 000 bayi baru lahir. Saat ini, sifat genetik dari sekitar 15 bentuk SCID diketahui, yang, berdasarkan perbedaan fenotipe imunologis, dapat dibagi menjadi 5 kelompok: T-B + NK +, TB-NK +, T-B + NK-, T + B + NK- dan T -B-NK-.

Manifestasi klinis utama defisiensi imun gabungan yang parah praktis terlepas dari defek genetik. Untuk pasien dengan SCI ditandai dengan awal, pada minggu-minggu pertama dan bulan kehidupan, timbulnya manifestasi klinis penyakit dalam bentuk hipoplasia jaringan limfoid, diare persisten, malabsorpsi, infeksi pada kulit dan selaput lendir, kekalahan progresif dari saluran pernapasan. Agen infeksius adalah bakteri, virus, jamur, mikroorganisme oportunistik (terutama Pneumocyctis carini). Infeksi sitomegalovirus terjadi dalam bentuk pneumonia interstisial, hepatitis, enterovirus dan adenovirus yang menyebabkan meningoensefalitis. Bagian yang paling banyak ditemukan pada kandidiasis selaput lendir dan kulit, onikomikosis. Ciri khasnya adalah pengembangan infeksi BCG regional dan / umum setelah vaksinasi. Dengan latar belakang infeksi parah, ada jaminan fisik dan motorik. Harus diingat bahwa meski dengan adanya defisiensi imun gabungan yang hebat, semua gejala di atas tidak segera berkembang pada bayi, dan dalam 2-3 bulan mereka dapat tumbuh dan berkembang dengan normal, terutama jika vaksinasi BCG tidak dilakukan. Transplasental transfer limfosit ibu dapat menyebabkan gejala reaksi "graft versus host" (GVHD), yang disebut GVHD maternal-janin dalam kasus ini. Ini memanifestasikan dirinya terutama sebagai ruam eritematosa atau papular kulit dan kerusakan hati.

Dalam pemeriksaan laboratorium, pada kebanyakan kasus, ditandai dengan limfopenia, hypogammaglobulinemia dan penurunan aktivitas proliferasi limfosit. Jumlah limfosit yang mendekati normal mungkin merupakan hasil transmisi limfosit transplasental dari ibu. Seperti disebutkan di atas, limfosit T berkurang secara signifikan dalam segala bentuk defisiensi imun gabungan yang hebat, namun jumlah dan fungsi limfosit B dan sel NK bergantung pada defek genetik yang mendasari SCID. Dalam kasus yang jarang terjadi, konsentrasi imunoglobulin yang normal dicatat, namun spesifisitasnya yang tidak memadai menyebabkan ketidakefektifan hubungan humoral. Selanjutnya, kita akan mempertimbangkan beberapa ciri patogenesis berbagai bentuk defisiensi imun gabungan yang hebat.

Gambaran genetik molekuler dari berbagai bentuk defisiensi imun gabungan yang hebat

T-B- NK-TKIN

• Disgenesis retikuler

Disgenesis retikular adalah bentuk langka dari defisiensi imun gabungan yang hebat yang ditandai dengan gangguan pematangan progenitor limfoid dan myeloid pada tahap awal perkembangan di sumsum tulang. Autosomal recessive inheritance dianggap, namun karena kelangkaan penyakitnya tidak terbukti. Dasar genetik molekuler penyakit ini tidak diketahui. Penyakit ini ditandai dengan limfopenia parah, granulocytopenia, trombositopenia, infeksi parah yang menyebabkan kematian dini pasien.

T- B + NK- SCID

• X-linked defisiensi imun gabungan yang parah

X-linked TKIN, atau defisiensi g adalah bentuk yang paling umum (lebih dari 50% dari semua bentuk defisiensi imun gabungan yang hebat). Ini berkembang sebagai hasil mutasi gen yang umum terjadi pada rantai (CD132) dari reseptor interleukin 2, 4, 7, 9, 15. Mutasi pada rantai menyebabkan pemblokiran reseptor, akibatnya sel target tidak dapat merespons tindakan interleukin yang sesuai. Gangguan imunologi yang berkembang pada pasien ini ditandai dengan tidak adanya sel T dan sel NK dan peningkatan jumlah sel B. Sebagai hasil dari kurangnya regulasi sel-T, produksi imunoglobulin oleh sel B berkurang tajam.

• Kekurangan Jak3

Keluarga Janus-Jak3 tirosin kinase diharuskan untuk mentransfer sinyal aktivasi dari ligamen total IL2, 4, 7, 9, 15 ke nukleus sel. Kekurangan jak3 menyebabkan pelanggaran terdalam yang sama terhadap diferensiasi sel T dan NK sebagai defisiensi cohosh umum. Kelainan imunologi dan manifestasi klinis pada pasien dengan defisiensi Jak3 serupa dengan SCID terkait-X.

• Kekurangan CD45

Protein tirosin kinase transmembran CD45, spesifik untuk sel hematopoietik, diperlukan untuk transmisi sinyal dari reseptor sel T dan B antigenik. Mutasi gen CD45 menyebabkan pengembangan SCID ditandai dengan penurunan tajam jumlah sel T, kandungan sel B normal, dan penurunan konsentrasi imunoglobulin serum yang progresif. Jumlah limfosit NK berkurang, tapi tidak seluruhnya.

T- B- NK + TKIN

• Kekurangan total RAG1 / RAG2

Produk protein dari gen pengaktif rekombinasi (RAG1 dan RAG2) memulai pembentukan imunoglobulin dan reseptor sel T yang diperlukan untuk diferensiasi sel B dan T. Dengan demikian, mutasi gen RAG menyebabkan terbentuknya defisiensi imun gabungan yang hebat. Dengan bentuk imunodefisiensi ini, tidak ada sel T dan B, sedangkan jumlah sel NK normal. Jumlah imunoglobulin serum berkurang tajam.

• TKIN radiosensitif (defisiensi Artemis)

Pada tahun 1998, pasien dengan defisiensi imun gabungan T-B-NK + yang parah tanpa mutasi gen RAG1 / RAG diidentifikasi, ditandai dengan sensitivitas tinggi terhadap radiasi pengion dan mengalami gangguan perbaikan untai ganda DNA, T dan B Limfosit mengenali antigen menggunakan molekul reseptor sel T (TCR) dan imunoglobulin. Daerah spesifik antigen dari reseptor ini terdiri dari tiga segmen: V- (variabel), D (variasi) dan J (penyatuan). Polimorfisme daerah spesifik antigen TCR dan imunoglobulin disediakan oleh proses rujukan somatik dan rekombinasi V (D) J. Dalam proses rekombinasi gen imunoglobulin dan TCR RAG, protein menginduksi jeda DNA beruntai ganda. Restorasi istirahat yang disebabkan oleh radiasi dan spontan DNA memerlukan partisipasi sejumlah protein kinase dan faktor yang baru diidentifikasi yang disebut Artemis. Artemis diharuskan menghentikan siklus sel jika terjadi kerusakan DNA.

Mutasi gen Artemis menyebabkan pengembangan defisiensi imun gabungan resesif autosomal dengan peningkatan radiosensivitas, ditandai dengan tidak adanya limfosit T dan B dan ketidakstabilan kromosom. Ciri khas manifestasi klinis, selain karakteristik scex SCID tersebut, adalah adanya lesi nome seperti pada mukosa oral dan lokalisasi lainnya.

T- B + NK + TKИH

• Kekurangan IL-7R

Progenitor sel T dan B menunjukkan IL7R fungsional yang terdiri dari rantai dan rantai umum. Ekspresi reseptor ini sangat penting untuk pematangan limfosit-T, namun tidak penting untuk pengembangan limfosit B. Mutasi gen alpha-IL-7R menyebabkan pengembangan SCID, dengan fenotipe TB-NK + dan penurunan konsentrasi serum yang ditandai; imunoglobulin.

T + B + NK- SCID

Pada tahun 2001, untuk pertama kalinya, Gilmour KC et al. Menggambarkan pasien dengan jumlah limfosit T-rendah yang absolut, jumlah sel B normal, dan tidak adanya sel NK. Meskipun tidak ada mutasi yang ditemukan pada gen yang umum ditemukan pada rantai atau JAK3, studi fungsional menunjukkan adanya terganggunya fosforilasi JAK3 melalui kompleks IL2R. Analisis sitometri selanjutnya menunjukkan penurunan yang signifikan dalam ekspresi rantai beta reseptor IL15 (IL15Rbeta). Namun, mutasi gen IL15Rbeta tidak dapat dideteksi, menunjukkan bahwa ada kekurangan transkripsi yang bertanggung jawab atas tidak adanya ekspresi rantai IL15Rbeta.

• Kekurangan Enzim Pertukaran Purin

Kekurangan dua enzim yang mengkatalisis metabolisme purin - adenosine deaminase (ADA) dan fosforil nukleosida purin (PNP), dikaitkan dengan pengembangan defisiensi imun gabungan. Karena tidak adanya enzim ini, produk toksik untuk deoxyadenosine dan deoxyguanosine - terakumulasi, yang sebagian terfosforilasi dalam sel limfoid, berubah menjadi triphosphate deoksinukleosida yang sesuai. Toksisitas produk ini sangat penting dalam sel membelah dengan cepat dan terdiri dalam penghambatan sintesis DNA, induksi apoptosis, dan lainnya mengatasi metilasi. Kedua kondisi ini adalah manifestasi klinis heterogen tergantung pada lokasi mutasi gen total sebagai hasilnya menderita fungsi enzim masing-masing.

• Kekurangan adenosine deaminase (ADA)

Kekurangan adenosine deaminase adalah salah satu bentuk SCID yang pertama diidentifikasi. Gen adenosine deaminase berada pada 20ql3.ll. Ada lebih dari 50 varian mutasi gen ADA. Ada hubungan antara aktivitas residu deensase adenosin yang ditentukan secara genetis dan fenotipe metabolik dan klinis. ADA diekspresikan dalam berbagai jaringan, terutama ekspresinya pada thymocytes yang belum matang dan limfosit, seiring selnya matang, ekspresi ADA menurun. Dengan defisiensi adenosin deaminase, deoxyadenosine triphosphate dan S-adenosyl homocysteine terakumulasi dalam sel. Metabolit ini menghambat proliferasi limfosit TT dan B.

Pada kebanyakan pasien dengan defisiensi deaminase adenosin, semua tanda SCID muncul sejak usia dini. Ini biasanya pasien dengan jumlah limfosit terendah dan manifestasi paling awal dan paling parah. Pasien ini tidak memiliki engraftment dari limfosit ibu. Selain imunologi, pelanggaran metabolisme purin bisa menyebabkan gangguan pada skeletal. Dengan demikian, dengan pemeriksaan sinar X, persendian tulang-chondral yang membesar (seperti pada rakhitis), pelebaran ujung tulang rusuk, displasia pelvis terungkap. Pasien juga menggambarkan perubahan neurologis berikut: nistagmus, tuli sensorik, gangguan kejang, perkembangan psikomotor yang terganggu (terlepas dari infeksi). Tanda yang sering terjadi kekurangan adenosin deaminase adalah peningkatan transaminase, yang mungkin mengindikasikan adanya hepatitis beracun.

Dalam beberapa tahun terakhir, varian telah dijelaskan dengan "onset akhir" kekurangan ADA dan bahkan individu sehat dengan defisiensi enzim parsial terdeteksi.

Penatalaksanaan pasien dengan manifestasi defisiensi ADA yang parah hampir sama dengan SCID lainnya. Namun, metode eksperimen adalah pengangkatan terapi intramuskular substitusi dengan enzim PEG-ADA pada dosis 15-30 mg / kg / minggu. Koreksi cacat membutuhkan perawatan yang panjang dan konstan. Jumlah dan fungsi limfosit T umumnya meningkat menjadi 6-12 minggu terapi, namun bahkan setelah perawatan jangka panjang (10 tahun), kebanyakan pasien mempertahankan limfopenia dan respons mitogenik.

• Defisiensi Fosforilen Purin-Nucleosond (PNP)

Gen PNP terletak di 14ql3. Berbeda dengan ADA, aktivitas nukleosynfosforilase purin meningkat seiring dengan pematangan limfosit T. Dengan kekurangan PNP di dalam sel, de-oxyguanosine triphosphate terakumulasi, yang menghambat proliferasi limfosit-T.

Seperti defisiensi adenosin deaminase, pada kebanyakan pasien dengan defisiensi purine-nucleosynphosphorylase, manifestasi klinis SCID berkembang pada masa bayi, walaupun dalam beberapa kasus timbul onset selanjutnya. Sindrom bersamaan dengan defisiensi PNP adalah urikemia dan urikuria. Sering pada pasien dengan defisiensi purin-nukleozndfosforilazy diamati autoimun (anemia hemolitik, trombositopenia, neytroleniya, lupus eritematosus sistemik) dan neurologis (plegia, paresis, ataksia, tremor, keterbelakangan mental) gejala. Pasien dengan kecenderungan kanker meningkat. Dalam sebuah penelitian laboratorium, ada penurunan tajam pada limfosit T dan, sebagai suatu peraturan, jumlah limfosit B normal. Manifestasi disregulasi limfosit B adalah peningkatan tingkat imunoglobulin, gammopathy, adanya autoantibodi.

• Kekurangan MHC II

Sindrom "limfosit telanjang" adalah imunodefisiensi bawaan yang berkembang karena tidak adanya ekspresi pada permukaan sel molekul kelas II kompleks histokompatibilitas utama (MHC II). Dalam penyakit ini, karena cacat pada gen yang mengendalikan MHC II, tidak ada ekspresi molekul yang diperlukan untuk diferensiasi dan pengaktifan sel CD4 +, pemilihan sel T dalam timus terganggu, dan peningkatan kekebalan kekebalan yang parah. Gen yang rusak menyandikan empat faktor transkripsi yang sangat spesifik (RFXANK, RFX5, RFXAP dan SITA) yang mengatur ekspresi MHC II. Tiga yang pertama adalah subunit RFX (Regulatory Factor X), kompleks pengikat DNA trimerik yang mengatur semua promotor MHC II. CIITA {Class II Trans activator) adalah ko-aktivator DNA yang tidak mengikat yang mengendalikan ekspresi MHC II.

Penyakit ini ditandai dengan tanda klinis khas SCID, yang kemudian berjalan lebih mudah. Jadi, pada kelompok 9 pasien yang tidak di transposisi dengan penyakit ini, harapan hidup rata-rata adalah 7 tahun.

Dalam sebuah penelitian laboratorium, terjadi penurunan CD4 + limfosit yang signifikan, dengan jumlah limfosit CD8 normal normal. Pada beberapa pasien, tidak ada ekspresi molekul MHC II tidak hanya, tetapi juga MHC I. Secara keseluruhan, ada insufisiensi respon sel T yang jelas, produksi imunoglobulin juga berkurang tajam.

• Kekurangan TAP

TAP {Transporter Associated Protein) diperlukan untuk mengangkut peptida antigenik ke retikulum endolasomatic dan keterikatannya pada molekul MHC kelas I. Cacat 1 dan 2 subunit TAP (TAP1 dan TAP2) terungkap. Manifestasi laboratorium yang khas pada pasien dengan defisiensi TAP adalah: tidak adanya ekspresi MHC class I, mendekati tingkat normal imunoglobulin (pada beberapa pasien, defisiensi IgM selektif dicatat), tidak adanya respon antibodi terhadap antigen polisakarida. Pasien yang berbeda memiliki jumlah limfosit CD8 T yang normal atau semakin menurun, subpopulasi limfosit yang tersisa biasanya normal. Dengan bentuk CIN ini, ada sensitivitas yang tinggi terhadap infeksi bakteri pada saluran pernapasan mukosa, lesi kulit granulomatosa bersifat khas. Infeksi virus dan infeksi yang disebabkan oleh patogen intraselular jarang terjadi. Pasien individu menggambarkan kursus asimtomatik dan onset dini manifestasi klinis imunodefisiensi.

• Kekurangan CD25

Mutasi gen reseptor IL-2 reseptor IL-2 (IL2Rct) {CD25) menyebabkan perkembangan CIN dengan penurunan jumlah dan pelanggaran proliferasi sel T perifer dan perkembangan normal sel B. Diferensiasi thymocytes tidak terganggu, namun terlepas dari ekspresi normal CD2, CD3, CD4 dan CD8, CD25, thymocytes kortikal tidak mengekspresikan CD1. Pasien mengalami peningkatan kepekaan terhadap infeksi virus (CMV, dll.), Juga sejak usia dini menderita infeksi bakteri dan jamur berulang, diare kronis. Pasien juga memiliki limfoproliferasi, serupa dengan ALPS. Diasumsikan bahwa hal itu didasarkan pada kelainan dalam regulasi apoptosis pada timus, yang menyebabkan perluasan klon autoreaktif di berbagai jaringan.

• Kekurangan CBZ dan CD3e

Kompleks reseptor antigen yang mengenali sel T terdiri dari reseptor sel T (TCR) itu sendiri dan molekul CD3. Ada dua jenis TCR, yang masing-masing terdiri dari dua rantai peptida - ab dan yv. Fungsi utama TCR adalah pengikatan peptida antigenik yang terkait dengan produk kompleks histokompatibilitas utama, dan CD3 adalah transfer sinyal antigen ke sel. CD3 mencakup molekul dari 4-5 jenis. Semua rantai kompleks CD3 (y, v, e, £, t) adalah protein transmembran. Mutasi pada rantai gen y, v, atau £ menyebabkan penurunan jumlah sel T matang dengan ekspresi TCR rendah. Mutasi gen e rantai menyebabkan pelambatan diferensiasi timbal pada tingkat CD4-CD8-. Pada manusia, kekurangan CD3 menyebabkan berkurangnya jumlah limfosit CD8 + T-limfosit dan CD4 + CD45RA +, CD4 + CD45R0 +, B- dan NK dan konsentrasi imunoglobulin serum yang normal. Fenotip klinis dengan kekurangan CD3y dan CD3e bervariasi bahkan di antara anggota satu keluarga dari manifestasi sampai pada penyakit yang cukup ringan.

• Kekurangan ZAP70

Protein tirosin kinase keluarga ZAP70 / Syk memainkan peran penting dalam transmisi sinyal dari reseptor yang mengenali antigen, mereka diperlukan untuk perkembangan normal limfosit-T. ZAP70 diperlukan untuk diferensiasi limfosit ab T. Dengan defisiensi ZAP70, kekurangan sel CD8 + selektif berkembang. Jumlah CD4 yang beredar beredar adalah normal, namun mereka memiliki kekurangan dalam bentuk kekurangan produksi IL-2 dan aktivitas proliferatif. Konsentrasi imunoglobulin serum berkurang.