Kolestasis: gejala

Gejala utama kolestasis (akut dan kronis) adalah gatal dan malabsorpsi kulit. Pada kolestasis kronis, kerusakan tulang (osteodistrofi hati), deposisi kolesterol (xantoma, xanthelasma) dan pigmentasi kulit akibat akumulasi melanin diamati. Tidak seperti pasien dengan penyakit hepatoseluler, kelemahan dan kelelahan tidak seperti biasanya. Pada penelitian objektif, hati, sebagai suatu peraturan, meningkat, dengan tepi yang halus, kental, tanpa rasa sakit. Splenomegali tidak seperti biasanya jika tidak ada sirosis bilier dan hipertensi portal. Kotorannya berubah warna.

[1], [2], [3], [4], [5]

Gatal pada kulit dan ikterus

Gatal pada kulit dan ikterus muncul dengan penurunan fungsi ekskresi hepatosit yang sangat nyata.

Gatal pada kulit dengan sindrom kolestasis disebabkan oleh pruritogens yang disintesis di hati, serta senyawa opiat endogen yang mempengaruhi mekanisme neurotransmiter sentral. Mungkin, peran tertentu dalam penampilan gatal kulit adalah akumulasi asam empedu dalam darah dan iritasi pada ujung saraf kulit. Namun, tidak ada korelasi langsung yang ketat antara intensitas gatal pada kulit dan tingkat asam empedu dalam darah. Gatal pada kulit dalam sindrom kolestasis bisa sangat terasa, bahkan terasa menyakitkan, membuat pasien mudah tersinggung, mengganggu tidur, membuat Anda terus-menerus menggaruk. Kulit ditentukan oleh beberapa goresan, lecet, yang bisa menjadi terinfeksi, kulit mengental, menjadi kering (yang difasilitasi oleh kekurangan vitamin A yang larut dalam lemak, penyerapan yang terganggu jika terjadi kolestasis).

Diasumsikan bahwa pruritus dengan kolestasis menyebabkan senyawa biasanya diekskresikan dalam empedu dan, mungkin, disintesis di hati (untuk mendukung hal ini, hilangnya gatal pada tahap stadium kegagalan hati). Penggunaan cholestyramine efektif, namun obat tersebut memiliki kemampuan untuk mengikat banyak senyawa, yang tidak memungkinkan pengisolasian agen tertentu yang bertanggung jawab untuk pengembangan pruritus.

Peningkatan perhatian tertarik pada senyawa yang dapat menyebabkan gatal pada kulit dengan mempengaruhi mekanisme neurotransmiter sentral. Data dari penelitian hewan percobaan dan hasil tes obat menunjukkan peran peptida opioid endogen dalam pengembangan pruritus. Pada hewan dengan kolestasis, keadaan analgesia berkembang karena akumulasi opiat endogen, yang dapat dihilangkan dengan nalokson. Tingkat keparahan gatal pada pasien dengan kolestasis berkurang saat diobati dengan nalokson. Antagonis reseptor 5-HT3-serotonin ondansetron juga mengurangi gatal pada pasien kolestasis. Diperlukan penyelidikan lebih lanjut tentang patogenesis gatal pada kulit dan mencari metode yang efektif dan aman untuk mengatasi gejala cholestasis yang menyakitkan dan terkadang melemahkan ini.

Penyakit kuning dapat muncul bersamaan dengan kolestasis, dan terkadang bergabung kemudian. Penyebab utama ikterus adalah pelanggaran ekskresi bilirubin dan masuk ke dalam darah. Kelebihan bilirubin dalam darah menyebabkan pewarnaan pada kulit. Dengan sindrom ikterus kolestasis berkepanjangan dapat memperoleh warna zaitun kehijauan atau gelap. Sebagai aturan, ikterus terlihat pada kulit dan membran mukosa yang terlihat muncul pada tingkat bilirubin dalam darah 50 μmol / l dan lebih tinggi.

Dalam kasus yang jarang terjadi, dengan apa yang disebut kolestasis yang terpisahkan, ekskresi bilirubin tidak dapat terganggu, dan tidak ada ikterus.

Kulit Xanthoma

Xanthoma kulit - penanda kolestasis yang cukup sering dan khas. Xanthomas datar atau sedikit terangkat di atas kulit formasi konsistensi lembut berwarna kuning. Mereka biasanya berada di sekitar mata (di kelopak mata atas - xanthelasm), di lipatan palmar, di bawah kelenjar susu, di leher, dada, punggung. Xanthoma dalam bentuk tuberkel dapat ditemukan pada permukaan ekstensor sendi besar, di pantat. Mungkin bahkan kekalahan saraf, kerang tendon, tulang. Xanthomas disebabkan oleh keterlambatan lipid dalam tubuh, hiperlipidemia dan deposisi lipid pada kulit. Biasanya xantoma muncul dengan hiperkolesterolemia melebihi 11 mmol / l dan ada selama 3 bulan atau lebih. Saat menghilangkan penyebab kolestasis dan menormalkan kadar kolesterol, xantoma bisa hilang.

Xanthoma kulit berkembang sebanding dengan tingkat lipid serum. Munculnya xantom didahului dengan kenaikan kadar kolesterol serum yang berkepanjangan (lebih dari 3 bulan) lebih dari 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomas menghilang pada resolusi kolestasis dan normalisasi kadar kolesterol atau pada stadium akhir insufisiensi hati.

Ahoia calla dan steatorea

Pada sindrom cholestasis, kotoran menjadi berubah warna, putih (acholia), yang disebabkan oleh tidak adanya sterikubinogen di dalamnya, yang tidak terbentuk di usus besar karena tidak adanya aliran empedu ke dalam 12-kolon. Pada saat bersamaan, penyerapan lemak di usus kecil (karena kekurangan asam empedu) juga terganggu, yang menyebabkan stan steatorrhea ("lemak").

Stethorrhea disebabkan oleh kandungan garam empedu yang tidak mencukupi di dalam lumen usus, yang diperlukan untuk penyerapan lemak dan vitamin A, D, K, E yang larut dalam lemak dan sesuai dengan tingkat keparahan penyakit kuning. Tidak ada pembubaran lipida micellar yang memadai. Kursi itu menjadi cair, sedikit berwarna, tebal, menyinggung. Dengan warna tinja dimungkinkan untuk menilai dinamika penyumbatan saluran empedu (lengkap, terputus-putus, selesainya).

Pelanggaran lemak yang diucapkan dan tahan lama berkontribusi pada pengembangan penurunan berat badan.

[6], [7]

Kekurangan vitamin yang larut dalam lemak

Dalam sindrom kolestasis, penyerapan vitamin A yang larut dalam lemak A, D, E, K terganggu, dan tanda klinis hipovitaminosis yang sesuai muncul.

Kekurangan vitamin D menyebabkan perkembangan apa yang disebut osteodistrofi hati. Hal ini juga difasilitasi oleh serapan serapan kalsium serentak di usus. Osteodistrofi hepatik memanifestasikan dirinya dalam kekalahan tulang, perkembangan osteoporosis yang menyebar, yang ditandai dengan nyeri pada tulang, di tulang belakang, fraktur tulang yang mudah tampak, terutama tulang rusuk, fraktur kompresi tulang belakang.

Dalam perkembangan osteoporosis, tidak hanya kekurangan vitamin D dan penyerapan kalsium di usus terlibat, tetapi juga faktor-faktor seperti hiperproduksi hormon paratiroid, sekresi kalsitonin yang tidak memadai, penurunan proliferasi osteoblas di bawah pengaruh kelebihan bilirubin.

Kekurangan vitamin K diwujudkan dengan penurunan tingkat protrombin dalam darah dan sindrom hemoragik.

Kekurangan vitamin E dimanifestasikan oleh kelainan fungsi otak serebelum (ataksia serebelum), polineuropati perifer (sensasi rasa mati rasa, sensasi terbakar di kaki, kelemahan otot kaki, penurunan sensitivitas dan refleks tendon), degenerasi retina.

Tanda klinis kekurangan vitamin E paling sering diamati pada anak-anak dan secara signifikan lebih jarang pada orang dewasa.

Kekurangan vitamin A dimanifestasikan oleh kekeringan dan penskalaan kulit (terutama di telapak tangan) dan gangguan penglihatan di kegelapan (pengurangan adaptasi gelap - "kebutaan malam").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Pembentukan batu di saluran empedu

Pembentukan batu di saluran empedu dapat diamati dengan adanya kolestasis berkepanjangan. Diagnostik klinis dan instrumental. Kemungkinan komplikasi cholelithiasis dengan kolangitis bakteri, gejala utamanya adalah nyeri pada kuadran kanan atas, demam dengan menggigil, pembesaran hati).

Osteodistrofi hepatik

Kekalahan tulang adalah komplikasi penyakit hati kronis, terutama kolestasis, yang paling banyak dipelajari. Ada nyeri di tulang dan patah tulang. Kemungkinan penyebabnya adalah osteomalacia dan osteoporosis. Studi dengan sirosis bilier primer dan primary sclerosing cholangitis menunjukkan bahwa pada kebanyakan kasus kerusakan tulang disebabkan oleh osteoporosis, walaupun osteomalacia juga memiliki nilai tertentu.

Lesi tulang dimanifestasikan oleh nyeri di punggung (biasanya di tulang belakang toraks atau lumbal), penurunan pertumbuhan, kompresi tubuh vertebral, patah tulang dengan luka minimal, terutama tulang rusuk. Radiografi tulang belakang memungkinkan kita untuk mendeteksi penurunan kepadatan dan fraktur kompresi pada badan vertebral.

Kerapatan mineral jaringan tulang dapat ditentukan dengan metode fotometri penyerapan ganda. Pada 31% dari 123 wanita dengan sirosis bilier primer, metode ini digunakan untuk mendeteksi kerusakan tulang yang parah. Ke depan, 7% menunjukkan fraktur. Pengurangan kepadatan mineral tulang juga terdeteksi pada pasien dengan luas kolangitis sclerosing primer dengan peningkatan kadar bilirubin.

Patogenesis kerusakan tulang tidak sepenuhnya ditentukan. Beberapa faktor yang terlibat. Struktur normal jaringan tulang dipertahankan oleh keseimbangan dua proses yang berbeda: resorpsi tulang dengan bantuan osteoklas dan pembentukan tulang baru oleh osteoblas. Rekonstruksi jaringan tulang dimulai dengan penurunan jumlah sel zona tulang yang tidak aktif. Osteoklas, penyerapan tulang, membentuk lacunas. Kemudian sel-sel ini bercampur dengan osteoblas, yang mengisi lacuna dengan tulang baru (osteoid), kolagen dan protein matriks lainnya. Kemudian kalsium-dependent, dan karena itu vitamin D-dependent, mineralisasi osteoid terjadi. Kelainan tulang metabolik mencakup dua bentuk utama: osteomalacia dan osteoporosis. Pada osteoporosis, hilangnya jaringan tulang (matriks dan unsur mineral) diamati. Osteomalacia mempengaruhi mineralisasi osteoid. Verifikasi kelainan tulang pada cholestasis kronis dilakukan dengan bantuan biopsi dan mempelajari jaringan tulang dengan teknik khusus.

Penelitian telah menunjukkan bahwa, pada kebanyakan kasus, osteodistrofi hati ditunjukkan oleh osteoporosis. Pada penyakit kolestasis kronis, baik penurunan pembentukan tulang baru dan peningkatan penyerapan jaringan tulang telah terungkap. Disarankan bahwa pada tahap awal, tahap pra-sirosis pada lesi, terjadi gangguan pada proses pembentukan tulang, sedangkan pada sirosis, terjadi peningkatan penyerapan. Pada wanita yang tidak memiliki penyakit hati, proses pembentukan tulang baru dan penyerapan jaringan tulang dengan dominasi yang terakhir diperkuat saat menopause. Ini dapat berperan dalam kerusakan tulang pada sirosis empedu primer pada wanita menopause.

Penyebab osteoporosis pada penyakit hati cholestatic kronis belum sepenuhnya terbentuk. Signifikansi patogenetik dapat memiliki banyak faktor yang terlibat dalam metabolisme jaringan tulang: vitamin D, kalsitonin, hormon paratiroid, hormon pertumbuhan, hormon seks. Kondisi tulang pada penderita kolestasis kronis dipengaruhi oleh faktor eksternal seperti mobilitas terbatas, kekurangan gizi, penurunan massa otot. Tingkat vitamin D berkurang akibat pelanggaran penyerapan, asupan makanan yang tidak memadai, paparan sinar matahari yang tidak memadai. Namun, pengobatan dengan vitamin D tidak mempengaruhi kondisi jaringan tulang. Proses aktivasi vitamin D di hati (25-hidroksilasi) dan pada ginjal (1-hidroksilasi) tidak dilanggar.

Dalam studi baru-baru ini, penurunan proliferasi osteoblas oleh plasma yang berasal dari pasien dengan ikterus telah ditunjukkan; dengan efek penghambatan bilirubin tak terkonjugasi, tapi bukan asam empedu | 451. Data ini memungkinkan kita untuk menjelaskan gangguan pembentukan jaringan tulang pada kolestasis kronis, namun memerlukan konfirmasi lebih lanjut.

Pengobatan dengan asam ursodeoxycholic tidak menghentikan hilangnya massa tulang pada pasien dengan sirosis bilier primer. Setelah transplantasi hati, kepadatan tulang meningkat hanya setelah 1-5 tahun. Selama tahun pertama, fraktur spontan sering diamati pada 35% pasien dengan primary sclerosing cholangitis. Mungkin salah satu alasan tingginya insiden patah tulang adalah penggunaan kortikosteroid untuk tujuan imunosupresi. Tingkat vitamin D tidak kembali normal selama beberapa bulan setelah transplantasi. Dalam hal ini, terapi substitusi dianjurkan.

Menentukan tingkat vitamin D pada pasien dengan cholestasis kronis sangat penting, karena osteomalacia, walaupun jarang, mudah diobati. Dalam studi isoenzim serum alkaline phosphatase, selain hepatik, fraksi tulang enzim dapat ditingkatkan. Dengan kadar kalsium dan fosfor dalam serum tidak mungkin untuk memprediksi perkembangan perubahan tulang. Radiografi menunjukkan perubahan karakteristik osteomalacia: pseudo-fractures, zona Loozer. Radiografi tangan menunjukkan fragmentasi jaringan tulang. Ketika biopsi tulang, massa osteoid yang uncalcified luas yang mengelilingi trabekula diidentifikasi. Alasan penurunan kadar vitamin D sangat banyak. Pasien dengan kolestasis kronis tidak menghabiskan cukup waktu di udara di bawah sinar matahari, mengamati makanan yang tidak memadai. Steatorrhea, gangguan penyerapan bisa memburuk dengan penggunaan cholestyramine yang berkepanjangan.

Manifestasi lain dari patologi tulang adalah osteoarthropati yang menyakitkan pada pergelangan kaki dan pergelangan tangan - komplikasi nonspesifik dari penyakit hati kronis.

Gangguan metabolisme tembaga

Sekitar 80% dari tembaga yang diserap biasanya diekskresikan dengan empedu dan dikeluarkan dengan kotoran. Dalam semua bentuk kolestasis, tetapi terutama pada kasus kronis (misalnya pada sirosis bilier primer, kolangitis sklerosis primer, atresia saluran empedu), akumulasi tembaga terjadi di hati pada konsentrasi khas penyakit Wilson atau bahkan melebihi mereka. Dalam kasus yang jarang terjadi, cincin kornea berpigmen yang menyerupai cincin Kaiser-Fleischer dapat ditemukan.

Deposit tembaga di hati terungkap selama pemeriksaan histokimia (pewarnaan dengan rhodanin) dan dapat dihitung dengan biopsi. Protein pengikat tembaga ditemukan saat mewarnai dengan orsein. Metode ini secara tidak langsung mengkonfirmasi diagnosis cholestasis. Tembaga, terakumulasi dalam kolestasis, ternyata tidak memiliki efek hepatotoksik. Mikroskop elektron mendeteksi tembaga dalam lisosom padat elektron, namun perubahan organel yang terkait dengan aksi tembaga sitosolik bukanlah karakteristik penyakit Wilson. Dengan kolestasis, tembaga terakumulasi di dalam hepatosit dalam bentuk yang tidak beracun.

Perkembangan insufisiensi hepatoselular

Insufisiensi hati-hati berkembang perlahan, fungsi hati dengan kolestasis tetap untuk waktu yang lama. Kegagalan hati dikaitkan dengan lamanya penyakit kuning 3-5 tahun; Hal ini dibuktikan dengan cepatnya terjadi penyakit kuning, munculnya asites, edema, penurunan kadar albumin dalam serum. Rasa gatal kutaneous menurun, pendarahan tidak dapat diobati dengan pemberian vitamin K parenteral. Pada tahap terminal, ensefalopati hepatik berkembang.

Oksidasi mikrosomal obat. Pada pasien dengan kolestasis intrahepatik, penurunan kandungan sitokrom P450 sebanding dengan tingkat keparahan kolestasis.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Gejala ekstrahepatik kolestasis

Selain tanda terang seperti ikterus dan gatal pada kulit, dengan kolestasis ada manifestasi lain yang kurang terlihat, terutama dipelajari dalam penyumbatan saluran empedu. Komplikasi serius dapat terjadi jika pasien lemah (dehidrasi, kehilangan darah, operasi, manipulasi diagnostik medis). Aktivitas perubahan sistem kardiovaskular, reaksi vaskular dilanggar sebagai respons terhadap hipotensi arteri (vasokonstriksi). Sensitivitas ginjal terhadap efek merusak hipotensi arteri dan hipoksia meningkat. Melanggar reaksi pertahanan tubuh untuk sepsis, penyembuhan luka. Kenaikan waktu protrombin dikoreksi dengan pengenalan vitamin K, namun penyebab gangguan koagulasi bisa terjadi disfungsi trombosit. Selaput lendir perut menjadi lebih rentan terhadap ulserasi. Alasan untuk perubahan tersebut beragam. Asam glandic dan bilirubin mengganggu metabolisme dan fungsi sel. Perubahan komposisi lipid serum mempengaruhi struktur dan fungsi membran. Endotoksemia mungkin memiliki efek merusak. Dengan demikian, kelainan metabolik dan fungsional pada pasien dengan kolestasis dan penyakit kuning parah dalam kondisi tertentu (operasi, manipulasi medis dan diagnostik) dapat menyebabkan perkembangan gagal ginjal akut, pendarahan, disertai penyembuhan luka yang buruk dan risiko pengembangan sepsis yang tinggi.

Untuk bentuk kolestasis herediter yang langka adalah sindrom Sumerskill dan penyakit (sindrom) Byler.

Sindrom Summerscill adalah kolestasis keluarga kambuhan yang jinak, ditandai dengan episode ikterus hosstatik yang berulang, dimulai dengan masa kanak-kanak, dan jalan yang menguntungkan (tanpa hasil sirosis hati).

Penyakit (sindrom) Byler - kolestasis keluarga intrahepatik progresif, yang disebabkan oleh patologi gen pada kromosom XVIII, ditandai dengan jalan fatal dengan pembentukan sirosis empedu dan kematian dini.

Kolestasis intrahepatik pada wanita hamil adalah penyakit jinak yang berkembang selama kehamilan, yang diwujudkan oleh sindrom kolestasis.

Patogenesis penyakit ini disebabkan oleh peningkatan sekresi hormon progesteron, estrogen, plasenta dan sintesis kolesterol tinggi di hati. Ada kemungkinan bahwa kehamilan merupakan predisposisi terhadap munculnya cacat genetika sekresi empedu yang ada sebelumnya. Kolestasis intrahepatik pada wanita hamil berkembang pada bulan-bulan terakhir kehamilan dan diwujudkan oleh ikterus, gatal-gatal kulit dan tanda-tanda kolestasis laboratorium. 

Pemeriksaan histologis hati menunjukkan kolestasis centrolobular tanpa nekrosis hepatosit.

Dalam beberapa tahun terakhir, sindrom " saluran empedu yang terancam punah " sedang dibahas . Ini termasuk penyakit yang ditandai dengan pengurangan saluran empedu:

• sirosis bilier primer hati;
• primary sclerosing cholangitis;
• cholangitis autoimun (sesuai secara klinis dan morfologis terhadap sirosis bilier primer, namun berbeda darinya dengan tidak adanya antibodi antimitochondrial);
• Cholangitis etiologi yang diketahui (dengan infeksi sitomegalovirus, kriptosporidiosis, terhadap keadaan imunodefisiensi, termasuk AIDS);
• kolangitis bakteri berulang dengan infeksi kista pada saluran intrahepatik (dengan penyakit Caroli);
• atresia kongenital atau hipoplasia saluran empedu;
• Kolestasis primovicrosis dan isarcoidosis.

[20], [21], [22]