Lissencephaly otak

Di antara patologi serebral organik, kelainan bawaan dalam perkembangan otak seperti lissencephaly menonjol, yang intinya terletak di permukaan korteks yang hampir halus dari belahannya - dengan jumlah lilitan dan alur yang tidak mencukupi. [1]

Dengan tidak adanya konvolusi, agiria ditentukan, dan keberadaan beberapa konvolusi datar lebar disebut pachigiria. Cacat ini, seperti beberapa deformitas reduksi otak lainnya, di ICD-10 memiliki kode Q04.3.

Epidemiologi

Menurut statistik penyakit langka, ada 1-1,2 kasus lissencephaly per 100 ribu bayi baru lahir. [2], [3]

Menurut beberapa laporan, hingga 25-30% kasus lissencephaly klasik diamati pada anak-anak dengan sindrom Miller-Dicker; hampir 85% pasien menunjukkan mutasi titik dan penghapusan gen LIS1 dan DCX. [4]

Studi genetik dari 17 gen yang terkait dengan lissencephaly menunjukkan bahwa mutasi atau penghapusan LIS1 terjadi pada 40% pasien dan 23% terkait dengan mutasi DCX, diikuti oleh TUBA1A (5%) dan DYNC1H1 (3%). [5]

Penyebab lissencephaly

Semua alasan yang diketahui untuk pembentukan korteks serebral (korteks cerebri) hampir atau seluruhnya tanpa konvolusi dan alur yang meningkatkan "area kerja" otak manusia dan memberikan "kinerja" sistem saraf pusat dikaitkan dengan gangguan perinatal nya. Pengembangan. Artinya, lissencephaly berkembang pada janin. [6]

Kegagalan dalam pembentukan lapisan korteks serebral otak janin dengan lissencephaly adalah hasil dari migrasi abnormal neuron yang membentuknya atau penghentian proses ini secara dini. 

Proses ini, yang paling penting untuk histogenesis serebrokortikal, terjadi dalam beberapa tahap dari usia kehamilan 7 sampai 18 minggu. Dan, mengingat kepekaannya yang meningkat terhadap mutasi genetik, serta berbagai pengaruh fisik, kimia dan biologis negatif, setiap penyimpangan dari norma dapat menyebabkan lokalisasi neuron yang salah dengan kemungkinan pembentukan lapisan materi abu-abu korteks yang menebal tanpa a struktur karakteristik. [7]

Dalam beberapa kasus, lissencephaly pada anak-anak dikaitkan dengan sindrom Miller-Dicker, Walker-Warburg, atau Norman-Roberts.

Baca juga -  Malformasi otak

Faktor risiko

Selain mutasi beberapa gen, faktor risiko untuk memiliki anak dengan cacat yang parah termasuk kelaparan oksigen (hipoksia) pada janin; suplai darah ke otak tidak mencukupi (hipoperfusi); gangguan akut sirkulasi otak dalam bentuk stroke perinatal; patologi plasenta; infeksi virus pada wanita hamil (termasuk TORCH); [8]masalah dengan metabolisme umum dan fungsi tiroid; merokok, alkohol, psikotropika dan zat narkotika; penggunaan sejumlah obat; peningkatan radiasi latar belakang. [9]

Patogenesis

Tidak semua kasus lissencephaly mengalami patogenesis akibat kelainan kromosom dan mutasi gen. Tetapi beberapa gen diketahui yang mengkodekan protein yang memainkan peran penting dalam pergerakan yang benar dari neuroblas dan neuron di sepanjang sel glia radial - untuk pembentukan korteks serebral. Dan mutasi gen ini mengarah pada patologi ini. [10]

Secara khusus, ini adalah mutasi sporadis (tanpa keturunan) dari gen LIS1 pada kromosom 17, yang mengatur protein motor sitoplasma mikrotubulus dynein, serta gen DCX pada kromosom X, yang mengkode protein doublecortin (lissencephalin-X). [11]Dalam kasus pertama, para ahli mendefinisikan lissencephaly klasik (tipe I), dalam kasus kedua - terkait-X. [12]

Ketika gen FLN1, yang mengkode fosfoprotein filamin 1, dihapus, proses migrasi langsung dari neuron mungkin tidak dimulai sama sekali, menyebabkan tidak adanya konvolusi (agiria). [13]

Mutasi pada gen CDK5, yang mengkode enzim kinase, katalisator untuk metabolisme intraseluler, mengatur siklus sel di neuron sistem saraf pusat dan memastikan migrasi normal mereka selama pembentukan struktur otak prenatal.

Perubahan abnormal pada gen RELN pada kromosom 7, menyebabkan cacat pada gyrus belahan otak pada sindrom Norman-Roberts, menyebabkan kurangnya reelin glikoprotein ekstraseluler, yang diperlukan untuk pengaturan migrasi dan posisi sel induk saraf selama perkembangan korteks cerebri. [14],  [15], [16]

Gen ARX mengkode protein homeobox yang tidak terkait dengan aristalens, yang merupakan faktor transkripsi yang berperan penting di otak depan dan jaringan lain. [17]Anak dengan mutasi ARX memiliki gejala lain seperti hilangnya bagian otak (agenesis korpus kalosum), alat kelamin yang tidak normal, dan epilepsi yang parah. [18], [19]

Beberapa gen telah dikaitkan dengan lissencephaly. Gen tersebut adalah VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A, dan CDK5.[20]

Sitomegalovirus (CMV) dikaitkan dengan perkembangan lissencephaly akibat penurunan suplai darah ke otak janin. Tingkat keparahan infeksi CMV tergantung pada lamanya kehamilan. Infeksi dini lebih mungkin menyebabkan lissencephaly karena migrasi saraf terjadi di awal kehamilan.[21]

Selain itu, mekanisme terjadinya anomali ini termasuk penangkapan yang tidak lengkap atau lambat dari pergerakan neuron dari zona generatif periventrikular ke korteks serebral. Dan dalam kasus seperti itu, baik lissencephaly atau pachigiria tidak lengkap berkembang, di mana beberapa alur dan konvolusi lebar terbentuk (tetapi kebanyakan tidak ada).

Gejala lissencephaly

Tanda pertama dari patologi ini (dengan tidak adanya sindrom yang disebutkan sebelumnya) mungkin muncul tidak segera setelah lahir, tetapi setelah satu setengah hingga dua bulan. Dan paling sering gejala klinis lissencephaly diamati, seperti:

• hipotensi otot, sering dikombinasikan dengan kelumpuhan kejang;
• kejang dan kejang tonik-klonik umum (dalam bentuk opisthotonus);
• keterbelakangan mental yang mendalam dan keterbelakangan pertumbuhan;
• pelanggaran fungsi neurologis dan motorik.

Masalah menelan membuat bayi sulit memberi makan. [22]

Gangguan neuromotor tingkat tinggi sering dimanifestasikan oleh tetraplegia - kelumpuhan semua anggota tubuh. Deformasi tangan, jari tangan atau kaki mungkin terjadi.

Pada sindrom Norman-Roberts dengan tipe I lissencephaly, kelainan kraniofasial dicatat: mikrosefali parah, kemiringan dahi rendah dan jembatan hidung lebar yang menonjol, mata lebar (hiperterlorisme), keterbelakangan rahang (micrognathia). [23]

Sindrom Miller-Dicker mungkin juga memiliki ukuran kepala kecil yang tidak normal dengan dahi yang lebar dan tinggi serta hidung yang pendek, depresi di pelipis (depresi bitemporal), dan telinga yang berubah bentuk dan rendah.

Sindrom lissencephaly parah ditandai dengan mikrosefali, penurunan ukuran bola mata (microphthalmia) dalam kombinasi dengan displasia retinal, hidrosefalus obstruktif, dan tidak adanya atau hipoplasia korpus kalosum. 

Komplikasi dan konsekuensinya

Di antara komplikasi anomali ini, para ahli menyebut gangguan fungsi menelan (disfagia) dan gastroesophageal reflux; epilepsi refrakter (tidak terkontrol); infeksi saluran pernapasan atas yang sering; pneumonia (termasuk aspirasi kronis).

Bayi dengan lissencephaly mungkin memiliki masalah jantung bawaan yang bersifat organik dalam bentuk cacat septum atrium atau cacat jantung kompleks dengan sianosis (tetralogi Fallot). [24]

Konsekuensi dari kegagalan perkembangan pascanatal dalam banyak kasus berakibat fatal dalam waktu 24 bulan setelah lahir.

Diagnostik lissencephaly

Diagnosis diawali dengan pemeriksaan fisik bayi, riwayat orang tua, serta riwayat kehamilan dan persalinan.

Selama kehamilan, tes DNA ekstraseluler janin, amniosentesis, atau pengambilan sampel vilus korionik mungkin diperlukan. [25]Untuk informasi lebih lanjut, lihat -  Diagnosis Prenatal Penyakit Bawaan

Diagnostik instrumental digunakan untuk memvisualisasikan struktur otak dan menilai fungsinya:

• computed tomography otak ;
• magnetic resonance imaging (MRI) otak ;
• electroencephalogram (EEG). [26]

Selama kehamilan, lissencephaly pada USG janin setelah 20-21 minggu dapat dicurigai tanpa adanya parieto-occipital dan spur furrows dan anomali dari sylvian groove di otak.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding dengan sindrom cacat otak bawaan lainnya dilakukan.

Ada lebih dari 20 jenis lissencephaly, yang sebagian besar terbagi dalam 2 kategori utama: lissencephaly klasik (tipe 1) dan cobblestone lissencephaly (tipe 2). Setiap kategori memiliki manifestasi klinis yang serupa, tetapi mutasi genetik berbeda.[27]

Pemeriksaan otak untuk lisensefali tipe I menunjukkan korteks serebral dengan empat lapisan, bukan enam seperti pada pasien normal, sedangkan pada lisensefali tipe 2 korteks serebral tidak teratur dan tampak menggumpal atau nodular karena perpindahan lengkap korteks serebral dalam kelompok. Neuron kortikal dipisahkan oleh jaringan gliomesenchymal. Para pasien juga mengalami kelainan otot dan mata. 

1. Lissencephaly klasik (tipe 1):
   • LIS1: Isolated lisencephaly dan Miller-Dicker syndrome (lissencephaly terkait dengan dysmorphism wajah). [28]
   • LISX1: Mutasi gen DCX. Dibandingkan dengan lissencephaly yang disebabkan oleh mutasi LIS1, DCX menunjukkan korteks enam lapis, bukan empat.
   • Lissencephaly terisolasi tanpa cacat genetik lain yang diketahui
2. Batu paving Lissencephaly (tipe 2):
   • Sindrom Walker-Warburg
   • Sindrom Fukuyama
   • Penyakit otot, mata dan otak
3. Jenis lain tidak dapat ditempatkan dalam salah satu dari dua kelompok di atas:
   • LIS2: Sindrom Norman-Roberts, mirip dengan tipe I lysencephaly atau sindrom Miller-Dicker, tetapi tanpa penghapusan kromosom ke-17.
   • LIS3
   • LISX2

Microlisencephaly: Ini adalah kombinasi dari tidak adanya lipatan korteks normal dan kepala kecil yang tidak normal. Bayi dengan lissencephaly normal saat lahir memiliki ukuran kepala yang normal. Anak-anak dengan ukuran kepala yang kecil saat lahir biasanya didiagnosis dengan mikrolysencephaly.

Penting juga untuk membedakan antara lysencephaly dan polymicrogyria, yang merupakan malformasi otak yang berbeda.

Pengobatan lissencephaly

Lissencephaly mengacu pada cacat organik yang tidak dapat disembuhkan, oleh karena itu hanya pengobatan suportif dan simptomatik yang memungkinkan. [29]

Pertama-tama, ini adalah penggunaan antikonvulsan dan obat antiepilepsi, serta pemasangan selang gastrostomi di perut (jika anak tidak dapat menelan sendiri). Pijat bermanfaat.

Dengan hidrosefalus yang parah, cairan serebrospinal dikeluarkan.

Pencegahan

Para ahli merekomendasikan agar calon orang tua mencari konseling genetik, dan wanita hamil - mendaftar tepat waktu ke dokter kandungan dan ginekolog dan menjalani semua pemeriksaan rutin.

Ramalan cuaca

Untuk anak-anak dengan lissencephaly, prognosisnya tergantung pada derajatnya, tetapi perkembangan mental anak paling sering tidak melebihi tingkat empat hingga lima bulan. Dan semua anak dengan diagnosis seperti itu menderita gangguan psikomotorik parah dan epilepsi keras. [30]

Menurut NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke), harapan hidup maksimum untuk lissencephaly adalah sekitar 10 tahun.