Patogenesis anemia aplastik

Menurut ide-ide modern berdasarkan berbagai budaya, mikroskop elektron, histologi, biokimia, metode enzimatik untuk penelitian, dalam patogenesis anemia aplastik memiliki nilai tiga mekanisme utama: kerusakan langsung sel pluripotent stem (PSC), perubahan dalam lingkungan mikro sel induk dan karena penghambatan atau gangguan fungsinya; kondisi imunopatologis.

Menurut gagasan modern, penyebab pantoptopenia pada tingkat seluler dan kinetik adalah penurunan yang signifikan dalam jumlah PBC dan lebih dewasa lagi yang matang eritroda eritro, myelo, dan trombositopati. Peran tertentu dimainkan oleh defek kualitatif sel induk residual, yang dinyatakan dalam ketidakmampuan mereka untuk menghasilkan jumlah keturunan dewasa yang memadai. Cacat CPM adalah gangguan utama yang diwujudkan atau ditingkatkan dengan paparan berbagai faktor etiologi. Prioritas CPM cacat, sebagai faktor utama dari patogenesis anemia aplastik, didasarkan pada identifikasi pasien dengan penurunan tajam dalam kemampuan sel-sel pembentuk tulang sumsum koloni terus bahkan selama remisi klinis dan terdeteksi sel hematopoietik morfologis yang rusak, indikasi dari CPM fungsional tidak memadai. Ditemukan bahwa dengan penurunan tingkat CPM lebih dari 10% dari norma, ada ketidakseimbangan dalam proses diferensiasi dan proliferasi dengan dominasi diferensiasi daripada, kemungkinan besar, penurunan kemampuan pembentukan koloni sumsum tulang. Keunggulan defek CPM pada anemia aplastik dikonfirmasi oleh fakta berikut:

• perkembangan anemia aplastik dimungkinkan dengan penggunaan kloramfenikol (levomycete), yang secara ireversibel menghambat penggabungan asam amino ke dalam protein mitokondria dan sintesis RNA pada sel prekursor sumsum tulang, yang menyebabkan pelanggaran proliferasi dan diferensiasi;
• paparan radiasi menyebabkan kematian sebagian CPM dan perubahan sistem trunkasi perubahan iradiasi dapat menjadi penyebab anemia aplastik;
• efektivitas transplantasi sumsum tulang alogenik pada anemia aplastik;
• mengkonfirmasi hubungan anemia aplastik dengan penyakit klonal - adalah mungkin untuk mengubah anemia aplastik menjadi hemoglobinuria nokturnal paroksismal, sindrom myelodysplastic, leukemia myeloblastic akut.

Saat ini, diyakini bahwa pengurangan genuan progenitor hematopoietik dimediasi oleh mekanisme kematian sel terprogram (apoptosis). Penyebab perkembangan aplasia hematopoiesis mungkin adalah peningkatan apoptosis sel punca. Peningkatan kerentanan terhadap sel-sel induk apoptosis dapat kongenital (mekanisme seperti didalilkan untuk Aplasia bawaan) yang disebabkan oleh berlebih atau proapoptotik gen diaktifkan peserta dari respon imun (aplasia idiopatik, aplasia setelah infus limfosit donor) atau efek myelotoxic (sinar-y). Telah ditetapkan bahwa tingkat pengurangan kolam prekursor dan mekanisme efektor spesifik apoptosis berbeda untuk varian A yang berbeda.

Aspek penting dari patogenesis anemia aplastik adalah patologi lingkungan mikro hematopoietik. Cacat utama di sel lingkungan mikro hematopoietik mungkin terjadi, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan fungsi pembentuk koloni fibroblas sumsum tulang dan perubahan parameter ultrasitokimia dan ultraktokimia sel sumsum tulang pada lingkungan mikro stroma. Jadi, pada pasien dengan anemia aplastik, bersamaan dengan degenerasi total lemak, perubahan umum untuk semua sel stroma dicatat, terlepas dari lokasinya di parenkim sumsum tulang belakang. Selain itu, peningkatan kandungan mitokondria, ribosom dan polisom di sitoplasma sel diamati. Cacat pada fungsi stroma sumsum tulang adalah mungkin, yang menyebabkan penurunan kemampuan sel stroma untuk mengisolasi faktor pertumbuhan hematopoietik. Peran penting dalam mengubah lingkungan mikro hematopoietik diberikan pada virus. Diketahui bahwa ada sekelompok virus yang mampu mempengaruhi sel sumsum tulang - virus hepatitis C, virus Dengue , virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, parvovirus B19, human immunodeficiency virus. Virus dapat mempengaruhi sel hematopoietik secara langsung atau melalui perubahan lingkungan mikro hematopoietik, yang dibuktikan dengan mendeteksi beberapa inklusi patologis di dalam nukleus dari hampir semua sel stroma sesuai dengan mikroskop elektron. Partikel virus yang persisten dapat mempengaruhi aparatus genetik sel, sehingga mendistorsi kecukupan transfer informasi genetik ke sel lain dan mengganggu interaksi antar sel, yang dapat diwariskan.

Mekanisme imunologis yang signifikan dalam perkembangan anemia aplastik. Menjelaskan berbagai fenomena kekebalan tubuh yang menargetkan dapat jaringan hematopoietik: peningkatan aktivitas T-limfosit (terutama fenotip CD 8) dengan peningkatan produksi interleukin-2 dan penghambatan interleukin-1, aktivitas depresi sel pembunuh alami, gangguan monosit pematangan menjadi makrofag, peningkatan dari produksi interferon, kemungkinan adanya antibodi yang menghambat aktivitas sel pembentuk koloni. Peningkatan ekspresi antigen histokompatibilitas DR 2 dan peningkatan tingkat faktor nekrosis tumor, yang merupakan penghambat potensial hematopoiesis, dilaporkan terjadi. Pergeseran imunologis ini menyebabkan penghambatan hemopoiesis dan mendorong pengembangan aplasia hematopoiesis.

Dengan demikian, mekanisme patologis multifaktorial terletak pada basis perkembangan anemia aplastik.

Sebagai hasil dari efek yang merusak, sumsum tulang pasien anemia aplastik mengalami sejumlah perubahan signifikan. Penurunan yang tak terelakkan adalah terkandung berkembang biak sel hematopoietik, yang mengarah ke pengurangan ditandai dalam berbagai derajat cellularity (inti) sumsum tulang, serta lemak pengganti jaringan sumsum tulang (infiltrasi lemak), peningkatan jumlah sel-sel limfoid dan sel stroma. Pada kasus yang parah, hampir hilang total jaringan hematopoietik terjadi. Hal ini diketahui bahwa masa hidup sel darah merah pada anemia aplastik dipersingkat, yang umumnya disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim individu eritroid, pada saat yang sama dalam periode penyakit akut ditandai peningkatan tingkat hemoglobin janin. Selain itu, telah ditetapkan bahwa gangguan intra-serebral pada sel erythroid terjadi.

Patologi leukopoiesis diwujudkan dengan penurunan jumlah granulosit dan pelanggaran fungsinya, ada perubahan struktural pada kolam limfoid yang dikombinasikan dengan pelanggaran kinetika limfosit. Mengurangi nilai imunitas humoral (konsentrasi imunoglobin G dan A) dan faktor perlindungan nonspesifik (beta-lisin, lisozim). Pelanggaran trombositopori dinyatakan dalam trombositopenia, penurunan tajam jumlah megakariosit di sumsum tulang, berbagai perubahan morfologis. Masa hidup trombosit cukup diperpendek.

Dalam patogenesis anemia aplastik herediter, sangat penting melekat pada cacat genetik dan pengaruh efek samping pada tahap awal embriogenesis. Sekarang telah ditetapkan bahwa permulaan anemia aplastik herediter dikaitkan dengan peningkatan kecenderungan inheren CPM terhadap apoptosis. Mungkin pewarisan anemia Fanconi dengan tipe resesif autosomal; sekitar 10-20% pasien lahir dari perkawinan yang terkait erat. Studi sitogenetika pada anak-anak dengan Fanconi anemia telah mengungkapkan perubahan yang berbeda dalam struktur kromosom dalam berbagai penyimpangan kromosom (kromatid istirahat, kesenjangan, perubahan, pertukaran, endoreduplikasi) karena perubahan kromosom 1 dan 7 (penghapusan lengkap atau sebagian, atau transformasi). Sebelumnya diyakini bahwa patogenesis anemia Fanconi disebabkan oleh cacat dalam perbaikan DNA, karena banyak agen yang disebut clastogens digunakan untuk mendiagnosis anemia Fanconi, menunjuk pada mekanisme di atas. Agen ini (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) merusak DNA, menyebabkan ikatan silang antara rantainya, di dalam rantai dan rupturnya. Saat ini, hipotesis alternatif mungkin adalah asumsi bahwa peningkatan sensitivitas sel-sel anemia Fanconi terhadap mitomisin C terkait dengan kerusakan yang disebabkan oleh radikal oksigen, dan bukan pelanggaran pada kaitan silang untai DNA. Radikal oksigen bebas meliputi anion superoksida, hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Mereka adalah mutagen, dan ion hidroksil, khususnya, dapat menyebabkan kelainan kromosom dan pemecahan DNA. Ada berbagai mekanisme detoksifikasi untuk menghilangkan radikal bebas oksigen dan melindungi sel dari kerusakan. Ini termasuk sistem enzimatik superoksida dismutase (SOD) dan katalase. Menambahkan SOD atau katalase pada limfosit pada pasien anemia Fanconi mengurangi kerusakan kromosom. Studi klinis yang menggunakan SOD rekombinan telah menunjukkan bahwa bila diresepkan dalam sejumlah kasus, jumlah kegagalan menurun. Data yang diperoleh dijadikan dasar untuk mengkaji peran radikal oksigen bebas dalam keberadaan hipersensitifitas sel pasien anemia Fanconi terhadap mitomisin C dan untuk mempelajari peran apoptosis dalam situasi ini. Mitomycin C ada dalam keadaan tidak aktif dan dalam bentuk oksida. Banyak enzim dalam sel dapat mengkatalisis hilangnya satu elektron dalam molekul mitomisin C, yang menjadi sangat aktif. Dengan konsentrasi oksigen rendah yang ada di sel-sel garis sel hipoksia, mitomisin C bereaksi dengan DNA dan menyebabkan ikatan silang. Namun, pada konsentrasi oksigen yang tinggi, yang khas untuk kultur sel normal, mitomisin C dioksidasi ulang oleh oksigen untuk membentuk radikal oksigen bebas, dan kemampuannya untuk membentuk ikatan silang dengan DNA berkurang secara signifikan. Studi tentang apoptosis, yang dilakukan dengan bantuan sistem penelitian khusus, menunjukkan bahwa pada konsentrasi oksigen rendah (5%), tidak ada perbedaan dalam ekspresi apoptosis pada sel normal dan sel pasien anemia Fanconi. Namun, dengan konsentrasi oksigen yang tinggi (20%), yang mendorong terbentuknya radikal bebas di bawah pengaruh mitomycin C, apoptosis pada sel anemia Fanconi lebih menonjol dan berbeda secara kualitatif dibandingkan pada sel normal.

Dengan anemia Blackfen-Diamond, diketahui bahwa penyakit ini tidak terkait dengan hilangnya kemampuan lingkungan mikro untuk mempertahankan eritropoiesis atau respons sistem kekebalan terhadap progenitor erythroid (penelitian yang mendukung hipotesis ini telah menunjukkan alloimunisasi tergantung transfusi). Hipotesis yang paling mungkin terjadi pada kejadian anemia Blackfen-Diamond adalah defek intraselular mekanisme transduksi sinyal atau faktor transkripsi pada stadium awal hemopoiesis (prekursor eritroid awal atau sel induk pluripoten). Perubahan tersebut dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas sel erythroid menjadi apoptosis: bila dikultur secara in vitro tanpa eritropoietin, sel tersebut memasuki kematian sel terprogram lebih cepat daripada sel normal dari kelompok kontrol.

Genetika anemia Blackfang-Diamond: lebih dari 75% kasus bersifat sporadis, pada 25% pasien mutasi gen yang berada pada kromosom 19ql3, yang mengkodekan protein ribosom S19, ditemukan. Konsekuensi dari mutasi ini adalah terjadinya anemia Blackfang-Diamond. Mutasi gen ditemukan pada kasus anemia sporadis dan keluarga, ketika beberapa pasien dengan anemia ini diamati dalam satu keluarga. Kasus keluarga termasuk pewarisan anemia yang dominan secara eksplisit dalam proband dan salah satu orang tua, atau terjadinya anomali pada saudara yang lahir setelah satu sama lain; kemungkinan autosomal recessive dan X-linked chromosome inheritance tidak dikesampingkan. Anomali acak ditemukan pada kebanyakan pasien dengan anemia Blackfang-Diamond, misalnya kromosom 1 dan 16 anomali.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]