Pengobatan modern untuk osteoporosis

Saat ini, pencegahan dan pengobatan osteoporosis didasarkan pada penggunaan dua kelompok obat utama: obat yang merangsang pembentukan tulang dan obat yang menghambat resorpsi tulang (antiresorptif).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kelompok obat yang digunakan dalam pengobatan osteoporosis akibat GCS

Obat yang merangsang pembentukan tulang

• Fluorida (natrium fluorida, monofluorofosfat)
• Steroid anabolik
• Kompleks ossein-hidroksiapatit
• Peptida (1-34) PTH
• Prostaglandin E2 _adalah
• Hormon somatotropik

Obat yang menghambat resorpsi tulang (antiresorptif)

• Kalsium
• Vitamin D dan metabolit aktifnya
• Diuretik thiazide
• Kompleks ossein-hidroksiapatit
• Kalsitonin
• Bifosfonat (asam etidronat, asam klodronat, asam pamidronat, asam alendronat, asam tiludronat)
• Steroid anabolik (nandrolone, stanozolol, oxandrolone, dll.)
• HRT (estrogen, progestogen, obat kombinasi, dll.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Pengobatan kombinasi osteoporosis

Obat eksperimental (antagonis integrin, penghambat pompa proton, amilin).

Obat yang memenuhi persyaratan berikut dapat dianggap “ideal”:

• meningkatkan BMD berbagai bagian kerangka, tanpa memandang usia pasien (baik pria maupun wanita);
• mengurangi risiko perkembangan dan frekuensi patah tulang (terutama pada leher tulang paha dan patah tulang kompresi pada badan vertebra);
• tidak mengganggu struktur normal tulang;
• tidak menimbulkan efek samping yang serius;
• ditoleransi dengan baik oleh pasien;
• memiliki metode aplikasi dan dosis yang nyaman;
• menguntungkan secara ekonomi;
• cocok dipadukan dengan obat lain;
• memiliki efek positif pada patologi bersamaan (aterosklerosis, dll.).

Penilaian standar efektivitas setiap obat antiosteoporosis pada pasien dengan profil reumatologi (dengan latar belakang terapi kompleks dengan NSAID, agen dasar, GCS, dll.) harus mencakup:

• efektivitas obat dalam menghilangkan sindrom nyeri (ditandai dengan dinamika sindrom nyeri, dinyatakan dengan indeks nyeri);
• efektivitas obat dalam memulihkan status fungsional pasien (dinamika indeks sendi, Kuesioner Kesehatan Stanford, indeks kekuatan pergelangan tangan, kecepatan berjalan 15 m);
• kemungkinan terjadinya fraktur baru (dinyatakan dalam %);
• kemungkinan efek samping dengan analisis dampaknya terhadap organ dan sistem, indikasi penghentian pengobatan (%), serta dampak negatif pada rejimen pengobatan standar untuk penyakit sendi rematik.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mengembalikan keseimbangan kalsium yang terganggu

Pendekatan universal untuk pencegahan osteoporosis adalah mengembalikan keseimbangan kalsium yang terganggu dengan meningkatkan penyerapan usus dan mengurangi ekskresi dari tubuh. Diet dengan kandungan kalsium yang meningkat merupakan komponen penting dari perawatan yang kompleks. Sumber kalsium adalah produk susu (terutama keju keras, yang mengandung 600 hingga 1000 mg kalsium per 100 g produk, serta keju olahan, dalam jumlah yang lebih sedikit keju cottage, susu, krim asam), kacang almond, hazelnut, kenari, dll.

Bersamaan dengan diet, jika terdapat faktor risiko osteoporosis, asupan suplemen kalsium tambahan diperlukan untuk mengimbangi kekurangannya. Pada pasien yang didiagnosis osteoporosis, dosis harian kalsium yang dikonsumsi sebagai tambahan makanan harus 1500-2000 mg; untuk pencegahan osteopenia pada pasien yang mengonsumsi GCS - 1000-1500 mg, dan dosisnya dapat bervariasi tergantung pada sejumlah faktor.

Preparat kalsium berikut ini paling umum digunakan.

Kandungan unsur kalsium dalam beberapa garamnya

Garam kalsium	Kandungan kalsium unsur, mg/1000 mg garam
Gliserofosfat	191
Glukonat	90
Karbonat	400
Laktat	130
Khlorida	270
Garam sitrat	211

Efektivitas sediaan kalsium bergantung pada bioavailabilitasnya (yang terendah adalah untuk kalsium klorida dan glukonat, yang tertinggi adalah untuk karbonat dan fosfat, dan yang tertinggi adalah untuk kalsium laktat dan sitrat).

Karena hilangnya komponen mineral dari tulang dipercepat pada malam hari (percepatan sirkadian proses resorpsi tulang), disarankan untuk mengonsumsi suplemen kalsium di malam hari, yang akan mencegah proses ini di paruh kedua malam.

Dosis harian kalsium yang direkomendasikan bagi pasien yang mengonsumsi GCS dengan risiko terkena osteoleukemia

Usia	Dosis, mg
Anak-anak:
1 tahun - 10 tahun 11 - 18 tahun	600-800 1200-1500
Dewasa:
Pria Wanita Menerima Estrogen Menerima Vitamin D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

Penting untuk diingat bahwa dengan peningkatan asupan kalsium, ada risiko tertentu untuk mengembangkan urolitiasis, yang berkorelasi dengan peningkatan dosis obat (terutama saat menggunakan dosis di atas 2000 mg/hari). Dokter harus merekomendasikan pasien tersebut untuk meningkatkan asupan cairan (1,2-1,5 l/hari).

Penyerapan kalsium didorong oleh laktosa, asam sitrat, diet protein, fosfor, magnesium. Penyerapan kalsium terganggu oleh lemak berlebih, kekurangan protein, puasa, vegetarianisme ketat, kekurangan magnesium, fosfor, dan vitamin D, makanan tinggi asam oksalat (sorrel, rhubarb, bayam, bit, cokelat), penyakit gastrointestinal (gastritis, enteritis, kolitis, tukak lambung), penyakit pankreas (diabetes melitus, pankreatitis), kandung empedu dan saluran empedu, kelenjar tiroid (gondok, tirotoksikosis, tiroiditis), penyakit ginekologis, terutama yang terkait dengan patologi endokrin, beberapa obat, terutama GCS (prednisolon, betametason, deksametason), levotiroksin, dll.

Vitamin berperan penting dalam mengoptimalkan pengelolaan pasien osteoartritis dengan risiko timbulnya atau sudah timbul sindrom osteopenik.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamin dalam pengobatan osteoartritis dan sindrom osteopenia

1. Asam askorbat:

• meningkatkan sintesis GCS dalam tubuh;
• mengurangi permeabilitas pembuluh darah;
• berpartisipasi dalam pembentukan substansi dasar jaringan ikat;
• meningkatkan aktivitas antihialuronidase.

2. Bioflavonoid:

• Mereka menebal dan mengurangi permeabilitas dinding pembuluh darah, terutama kapiler.

3. Vitamin _B5:

• berpartisipasi dalam reaksi oksidasi-reduksi seluler;
• meningkatkan aliran darah kapiler;
• menormalkan fungsi sekresi lambung.

4. Tokoferol (vitamin E):

• mencegah oksidasi asam lemak tak jenuh dalam lipid;
• mempengaruhi biosintesis enzim;
• meningkatkan fungsi sistem pembuluh darah dan saraf.

5. Vitamin D dan metabolit aktifnya,

Salah satu arah pengobatan farmakologis osteoporosis sekunder adalah penggunaan HRT (estrogen, gestagens atau obat kombinasi, serta androgen).

Di antara estrogen, estradiol paling sering digunakan, baik dalam bentuk esterifikasi (estradiol valerat 20 mg, estradiol sulfat) atau bentuk konjugasi yang mengandung estron, yang diubah dalam tubuh menjadi estradiol dan estriol (efeknya bertahan selama 1-2 bulan). Bentuk transdermal juga digunakan dalam monoterapi, misalnya, estradiol dalam bentuk gel 0,1%, dosis tunggalnya adalah 0,05 atau 0,1, yang setara dengan 1 mg estradiol (dosis harian), yang bekerja dengan baik, seperti estrogen transdermal lainnya, pada wanita dengan sindrom hiperkoagulasi, yang sering terjadi dengan latar belakang artritis reumatoid, lupus eritematosus sistemik, dan penyakit rematik lainnya.

Selain itu, HRT estrogen dapat mengurangi risiko penyakit jantung koroner dan infark miokard berulang (hingga 50-80%), gangguan klimakterik (pada 90-95% wanita), meningkatkan tonus otot dan kulit, mengurangi kemungkinan proses hiperplastik pada rahim dan kelenjar susu, gangguan urogenital, dll.

Saat meresepkan HRT estrogen, perlu diingat kontraindikasinya: riwayat kanker payudara, kanker endometrium, penyakit hati akut, porfiria, tumor yang bergantung pada estrogen. Perlu diingat bahwa peningkatan kadar trigliserida darah merupakan kontraindikasi terhadap penggunaan obat HRT oral, bahkan dengan latar belakang kadar kolesterol normal; sedangkan untuk HRT transdermal tidak ada. Kondisi yang netral terhadap HRT meliputi: varises, flebitis, epilepsi, asma bronkial, penyakit jaringan ikat sistemik, aterosklerosis sistemik.

Para ahli percaya bahwa semua wanita pascamenopause yang mengonsumsi GCS harus menerima HRT kecuali ada kontraindikasi, dengan durasi pengobatan (untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis) 5-7 tahun.

Pria dengan insufisiensi gonad (dan dalam beberapa kasus wanita) mungkin direkomendasikan HRT dengan androgen - testosteron propionat 100-200 mg secara intramuskular setiap 2-4 minggu sekali, testosteron enanthate, dll.

Preparat progestogen meliputi: Cycloproginova (1-2 mg estradiol valerat + 0,5 mg norgestrel), Klimonorm (2 mg estradiol valerat + 0,15 mg levonorgestrel), turunan progesteron 17-OH - Klimen (2 mg estradiol valerat + 1 mg cyproterone asetat), Divina (1-2 mg estradiol asetat + 10 mg medroksiprogesteron), bentuk sediaan implan, dll. Kontraindikasi penggunaan preparat golongan ini adalah meningioma.

Pemantauan densitometri selama HRT diperlukan setiap 3 bulan.

Copcitonin (polipeptida endogen yang mengandung 32 residu asam amino) juga memiliki kemampuan untuk mencegah keropos tulang, dan dalam dosis tinggi meningkatkan kandungan mineral dalam kerangka. Efek antiresorptif obat ini disebabkan oleh pengikatan spesifik terhadap reseptor untuk kalsitonin yang diekspresikan pada osteoklas. Namun, sifat efek kalsitonin pada tulang trabekular dan kortikal, serta efektivitasnya dalam kondisi osteopenia pada pasien dengan RZS (terutama dengan latar belakang penggunaan GCS) masih kurang dipelajari dalam literatur domestik dan asing hingga saat ini.

Empat jenis kalsitonin saat ini digunakan dalam praktik klinis: kalsitonin babi alami, kalsitonin manusia sintetis, kalsitonin belut, dan kalsitonin salmon. Yang terakhir telah banyak digunakan di Ukraina dalam berbagai bidang kedokteran, termasuk reumatologi.

Efisiensi yang cukup tinggi dari salmon calcitonin (nama dagang obat yang terdaftar di Ukraina - Miacalcic®) dalam pengobatan osteoporosis dalam kombinasi dengan sediaan kalsium, vitamin kelompok D dan diet pada pasien dengan RZS dan osteoporosis dikonfirmasi oleh hasil penelitian yang dilakukan di Institut Kardiologi ND Strazhesko, URC.

Baru-baru ini, konsep bahwa aksi obat antiosteoporosis didasarkan pada kemampuannya untuk memengaruhi secara positif tidak hanya "kuantitas" tetapi juga "kualitas" jaringan tulang telah tersebar luas. Konsep ini telah terbukti sangat penting untuk menjelaskan mekanisme aksi dan kemanjuran klinis yang tinggi dari kalsitonin salmon sintetis, yang merupakan salah satu obat paling efektif yang aktivitas antiosteoporosisnya dikaitkan dengan penekanan resorpsi tulang. Selain itu, bersama dengan aktivitas antiosteoporosisnya yang tinggi, kalsitonin salmon memiliki berbagai efek sistemik, yang membuat penggunaannya sangat tepat untuk osteoporosis yang berkembang dengan latar belakang penyakit lain, termasuk osteoartrosis.

Yang menarik adalah studi tentang efek analgesik kalsitonin. Kalsitonin imunoreaktif telah diidentifikasi di otak, cairan serebrospinal, kelenjar pituitari, dll. Dilabeli dengan ¹²⁵ 1, kalsitonin mengikat secara ireversibel ke reseptor spesifik yang terlokalisasi di berbagai struktur otak, terutama di area hipotalamus yang berpartisipasi dalam transmisi dan persepsi nyeri. Perlu dicatat bahwa efek analgesik sentral kalsitonin menyerupai analgesik opioid. Potensi analgesik kalsitonin dapat dikaitkan dengan stimulasi pelepasan agonis reseptor opioid endogen, beta-endorfin. Pemberian kalsitonin intranasal disertai dengan peningkatan kadar beta-endorfin dalam plasma darah. Efek analgesik kalsitonin telah dibuktikan dalam studi klinis sindrom nyeri dari berbagai etiologi, termasuk nyeri rematik. Selain itu, data dari studi eksperimental terkini menunjukkan bahwa pada osteoartrosis anjing eksperimental in vivo, kalsitonin secara efektif menekan produksi Pyr dan D-Pyr, menghambat perkembangan perubahan morfologi pada tulang rawan, dan merangsang sintesis proteoglikan in vitro. Data ini menunjukkan tidak hanya efek simtomatik, tetapi juga, mungkin, efek modifikasi miakalsika pada perkembangan osteoartrosis. Dengan demikian, kalsitonin adalah obat pilihan untuk osteoporosis yang disertai nyeri dari berbagai asal, termasuk osteoartritis, serta untuk kombinasi osteoporosis dan osteoartrosis. Selain itu, kemampuan kalsitonin untuk menghambat sekresi lambung merupakan sifat penting obat tersebut dalam kaitannya dengan pencegahan dan pengobatan tukak yang "disebabkan oleh obat" (gastropati NSAID) pada pasien dengan osteoartrosis yang telah mengonsumsi NSAID dalam waktu lama.

Salah satu golongan obat antiosteoporosis yang menjanjikan adalah bisfosfosfat - analog pirofosfat anorganik, pengatur metabolisme tulang endogen. Obat golongan ini stabil, tidak dimetabolisme, tetapi memiliki afinitas tinggi terhadap kalsium fosfat dan, oleh karena itu, terhadap tulang, yang memudahkan pembuangannya dengan cepat dari darah dan memungkinkannya untuk dimasukkan ke dalam jaringan yang mengalami kalsifikasi. Distribusinya dalam tulang tidak homogen: obat ini disimpan terutama di tempat-tempat pembentukan tulang baru.

Dalam farmakoterapi osteoporosis yang terkait dengan peradangan, bifosfonat memainkan peran penting sebagai obat dengan sifat anti-inflamasi tertentu, yang menekan perkembangan peradangan sendi dan kerusakan sendi dalam berbagai model eksperimental artritis. Untuk beberapa bifosfonat, telah ditunjukkan bahwa mereka mampu mengurangi sintesis TNF-a, IL-1, IL-6.

Khasiat dan keamanan obat-obatan ini dalam mempertahankan massa tulang rangka dan mencegah patah tulang telah terbukti. Namun, perbedaan struktur obat-obatan dalam kelas ini menentukan perbedaan kemampuan antiresorptif dan rasio khasiat dan toksisitasnya. Telah ditetapkan bahwa obat-obatan ini memiliki sifat penghambatan terhadap resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas. Namun, penghambatan resorpsi yang kuat dan berkepanjangan, yang dicapai dengan penggunaan bifosfonat jangka panjang, dapat menyebabkan pelanggaran pembentukan tulang dan, akibatnya, peningkatan kerapuhannya, dan meningkatkan risiko patah tulang (seperti yang terbukti untuk etidronat, dll.). Bifosfonat yang lebih kuat dengan interval terapeutik yang signifikan antara dosis yang menghambat resorpsi tulang dan dosis yang berpotensi mengganggu mineralisasi termasuk alendronat dan asam tiludronat - bifosfonat generasi baru dengan aktivitas penghambatan yang kuat pada resorpsi tulang dan efek positif pada pembentukan tulang.

Efek samping bifosfonat yang paling umum adalah gangguan gastrointestinal ringan yang tidak memerlukan penghentian pengobatan. Selain itu, cacat mineralisasi dan osteomalasia, yaitu gangguan kualitas tulang, dapat terjadi pada bifosfonat generasi pertama.

Mengenai interaksi obat antiosteoporosis dengan NSAID yang paling umum digunakan dalam pengobatan, tidak adanya pengaruh timbal balik pada farmakokinetik bifosfonat dan NSAID, kecuali indometasin, telah terbukti. Pilihan NSAID yang optimal sangat penting. Sebuah studi perbandingan tentang kemanjuran dan keamanan penggunaan NSAID dalam terapi kompleks pasien dengan artritis reumatoid (osteoartrosis dan artritis reumatoid) dilakukan di Pusat Regional Ural - meloxicam (Movalis), natrium diklofenak dan flurbiprofen, yang mencakup pemeriksaan pasien dengan metode OFA pada awal pengobatan dan setelah 12 bulan.

Pada pasien yang menerima meloxicam atau diklofenak, laju kehilangan mineral tulang (baik pada bagian spons maupun padat) lebih rendah dibandingkan pada pasien yang menerima flurbiprofen, yang berkorelasi dengan dinamika positif yang lebih nyata pada parameter laboratorium aktivitas proses inflamasi.

Dinamika MPC menurut data OFA (A%) pada pasien dengan RZS

Obat Anti Inflamasi (NSAID)	Jaringan tulang spons	Jaringan tulang kompak
Meloksikam (15 mg/hari)	-6,2%	-2,5%
Diklofenak (150 mg/hari)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofen (200 mg/hari)	-8,0%	-5,1%

Dengan demikian, efek perlindungan NSAID pada jaringan tulang pada artritis reumatoid dapat dijelaskan dengan pengurangannya dalam aktivitas proses inflamasi yang disertai dengan komponen autoimun, yaitu sifat anti-inflamasinya juga dapat memberikan efek perlindungan pada demineralisasi jaringan tulang, terutama terhadap latar belakang penggunaan GCS.

Sebagai kesimpulan, kami akan merumuskan beberapa prinsip tindakan pencegahan dan terapi osteoporosis sekunder pada pasien osteoartritis:

1. Mengurangi dampak negatif faktor-faktor penyebab osteoporosis seperti kebiasaan merokok, penyalahgunaan alkohol, gaya hidup kurang gerak, puasa dalam waktu lama, dan lain-lain.
2. Pengobatan tepat waktu terhadap patologi penyerta yang memengaruhi metabolisme tulang - hipertiroidisme, hiperparatiroidisme, dll.
3. Menjaga dan memelihara keseimbangan kalsium yang positif (diet, asupan tambahan suplemen kalsium yang dikombinasikan dengan vitamin D atau metabolit aktifnya).
4. Bila tidak terdapat kontraindikasi, resepkan obat HRT kepada wanita di masa pascamenopause; pada masa pramenopause, bila terjadi kelainan ovarium-siklus menstruasi, lakukan pemantauan terhadap 17beta-estradiol dan bila perlu, HRT (termasuk androgen dengan mempertimbangkan profil hormonal).
5. Pada pria - pengendalian kadar testosteron; bila perlu - HRT androgen.
6. Melakukan pemeriksaan densitometri kontrol pada pasien osteoartritis yang termasuk dalam kelompok risiko.
7. Pemantauan densitometri tahunan indeks MNC dan MPK pada pasien dengan osteoartritis dan terdiagnosis osteoporosis.

Pemantauan terapi antiosteoporosis untuk osteoporosis

R. Civitelly dkk. (1988) mencatat peningkatan signifikan pada BMD tulang belakang setelah terapi kalsitonin selama 1 tahun, sedangkan pada individu dengan metabolisme tulang rendah, terapi serupa tidak menyebabkan peningkatan massa tulang. Penulis menyarankan bahwa pasien dengan peningkatan metabolisme tulang, yang ditandai dengan peningkatan kadar osteokalsin dan hidroksiprolin, memiliki prognosis yang lebih baik sehubungan dengan terapi kalsitonin. Efektivitas yang lebih besar dari agen antiresorptif lainnya (terapi penggantian estrogen, bifosfonat) dalam pengobatan osteoporosis pada pasien dengan peningkatan metabolisme tulang masih belum terbukti.

Agen antiresorptif seperti terapi penggantian estrogen dan bifosfonat menyebabkan penurunan yang signifikan tetapi reversibel pada penanda resorpsi dan pembentukan tulang. Berdasarkan pengukuran massa tulang yang akurat dengan metode densitometri dan tingkat perubahan massa tulang yang diharapkan yang disebabkan oleh terapi antiresorptif, hanya setelah 2 tahun dapat ditentukan apakah pengobatan pada pasien tertentu efektif, yaitu apakah massa tulang meningkat dengan andal. Banyak penelitian telah menunjukkan korelasi yang signifikan antara perubahan awal (setelah 3-6 bulan) pada penanda pembentukan dan/atau resorpsi tulang dan perubahan yang tertunda (lebih dari 1 tahun - 2 tahun) pada massa tulang menurut penelitian densitometri (dalam radius, tulang belakang atau di seluruh kerangka) pada pasien yang diobati dengan agen antiresorptif seperti estrogen atau bifosfonat. Koefisien korelasi dalam penelitian ini secara konsisten sekitar -0,5. Hal ini menyebabkan penulis menyarankan bahwa pada tingkat individu, penanda pergantian tulang mungkin tidak dapat secara akurat memprediksi perubahan yang tertunda pada massa tulang. Namun, dengan memperkenalkan ambang batas pembatasan untuk penurunan penanda tulang yang dapat diandalkan setelah 6 bulan (30-60% atau lebih bergantung pada keakuratan pengukuran), adalah mungkin untuk mengidentifikasi segera setelah dimulainya perawatan sebagian besar pasien yang akan merespons dengan peningkatan massa tulang setelah 2 tahun dengan tingkat hasil positif palsu dan negatif palsu yang sangat rendah.

Dengan demikian, pengukuran berulang penanda sensitif dan spesifik (pembentukan atau resorpsi) 3-6 bulan setelah dimulainya terapi antiosteoporosis mungkin dapat diterima untuk memantau pasien reumatologi dengan osteoporosis, terutama karena efek pengobatan tersebut dapat dideteksi bahkan sebelum munculnya perubahan pada BMD.

Data literatur di atas, serta hasil penelitian kami, mengonfirmasi relevansi masalah sindrom osteopenik pada osteoartrosis. Perkembangan gabungan osteoporosis dan osteoartrosis secara signifikan memperburuk kualitas hidup, dan mungkin harapan hidup pasien, terutama yang lanjut usia dan lanjut usia.

Kami menekankan pentingnya melakukan pemantauan densitometri dan biokimia terhadap keadaan sumsum tulang untuk menilai dinamika, serta efektivitas obat yang digunakan, terutama NSAID.

[ 27 ], [ 28 ]