Sindrom antifosfolipid

Sindrom antifosfolipid (APS) ditandai dengan serangkaian gejala klinis dan laboratorium yang spesifik, meliputi trombosis vena dan/atau arteri, berbagai bentuk patologi obstetri (utamanya keguguran berulang), trombositopenia, serta sindrom neurologis, hematologi, kulit, dan kardiovaskular lainnya dengan adanya antibodi antifosfolipid (aPL) dalam darah yang bersirkulasi. APL meliputi antikoagulan lupus (LA) dan antibodi kardiolipin (aCL) yang bereaksi dengan determinan antigenik fosfolipid membran bermuatan negatif atau protein pengikat fosfolipid (beta2-glikoprotein-1, annexin V).

APS terjadi sendiri atau dalam kombinasi dengan penyakit autoimun lainnya, terutama lupus eritematosus sistemik (SLE).

APS didefinisikan berdasarkan kriteria konsensus untuk klasifikasi internasional yang diadopsi di Sydney pada tahun 2006 [ 1 ]. Kriteria klinis yang dibutuhkan seperti trombosis vaskular (vena atau arteri) atau morbiditas selama kehamilan, dan kriteria laboratorium berdasarkan antibodi antifosfolipid persisten yang ada pada dua atau lebih pemeriksaan dengan jarak minimal 12 minggu. Antibodi antifosfolipid yang diterima dalam kriteria laboratorium meliputi lupus anticoagulant (LAC), antikardiolipin (aCL), dan anti-β 2 -glikoprotein I (anti-β 2 GPI) IgG dan IgM.

Epidemiologi

Insiden APS yang dilaporkan setiap tahunnya adalah 2,1 per 100.000 orang, sedangkan prevalensinya diperkirakan sebesar 50 per 100.000 populasi [ 2 ]

Menurut penulis Amerika, insiden sindrom antifosfolipid pada populasi mencapai 5%. Di antara pasien dengan keguguran berulang, sindrom antifosfolipid adalah 27-42%, menurut peneliti lain - 30-35%, dan tanpa pengobatan, kematian embrio/janin diamati pada 85-90% wanita dengan autoantibodi terhadap fosfolipid. Insiden sindrom antifosfolipid sekunder pada wanita adalah 7-9 kali lebih tinggi daripada pada pria, yang mungkin dijelaskan oleh kecenderungan wanita yang lebih besar terhadap penyakit jaringan ikat sistemik.

Pentingnya penanganan sindrom antifosfolipid adalah bahwa komplikasi utama penyakit ini adalah trombosis. Yang terpenting adalah:

• 22% wanita dengan sindrom antifosfolipid memiliki riwayat trombosis, 6,9% - trombosis pembuluh darah otak;
• 24% dari semua komplikasi trombotik terjadi selama kehamilan dan masa pascapersalinan.

Risiko komplikasi trombotik meningkat selama kehamilan dan masa pascapersalinan, karena ada peningkatan fisiologis dalam potensi koagulasi darah dengan latar belakang hipervolemia.

Penyebab sindrom antifosfolipid

Sindrom antifosfolipid bisa bersifat primer, bila tidak ada bukti penyakit autoimun, atau sekunder akibat proses autoimun seperti lupus eritematosus sistemik (SLE), pada 40% kasus.[ 3 ]

Meskipun mekanisme perkembangan APS sedang dipelajari secara aktif, etiologi penyakit ini masih belum jelas. Diketahui bahwa agen infeksius dalam beberapa kasus dapat menjadi pemicu produksi aPL. [ 4 ]

Peningkatan titer aPL diamati dengan latar belakang infeksi virus [virus hepatitis C, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, virus herpes zoster (Herpes zoster), rubella, campak, dll.], infeksi bakteri (tuberkulosis, infeksi stafilokokus dan streptokokus, salmonellosis, klamidia), spirochetosis (leptospirosis, sifilis, borreliosis), infeksi parasit (malaria, leishmaniasis, toksoplasmosis).

Faktor risiko genetik meningkatkan risiko trombosis yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid, seperti mutasi pada faktor koagulasi. Alel HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7, dan C4 null telah dilaporkan berhubungan dengan sindrom antifosfolipid.[ 5 ] Studi keluarga dan populasi telah menunjukkan bahwa lokus yang paling mungkin terlibat dalam kerentanan terhadap perkembangan aPL dan APS adalah HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7, dan DQ8, dan khususnya, yang paling banyak terwakili dalam beberapa kelompok etnis tampaknya adalah HLA-DR4 dan HLA-DRw53.[ 6 ]

Salah satu faktor risiko genetik pertama untuk sindrom antifosfolipid yang ditemukan di luar wilayah HLA adalah polimorfisme gen β2GPI. Sebuah meta-analisis baru-baru ini [ 7 ] menemukan hubungan antara polimorfisme Val/Leu247 β2GPI dan sindrom antifosfolipid, dan studi fungsional menemukan korelasi antara varian ini dan produksi antibodi terhadap β2GPI. [ 8 ]

Gen lain yang mungkin berperan dalam etiologi APS meliputi gen yang terlibat dalam respons inflamasi, seperti Toll-like receptor 4 (TLR4) dan Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] serta dalam adhesi trombosit, seperti integrin subunit alfa 2 (GP Ia) dan integrin subunit beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] pada pasien yang telah mengalami kejadian trombotik. Gen lain meliputi gen yang terlibat dalam kaskade pembekuan darah, seperti protein C receptor (PROCR) dan Z-dependent protein inhibitor (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Sebanyak 16 gen yang berhubungan dengan PAPS trombotik ditemukan pada 22 penelitian yaitu: PF4V1 (platelet factor 4 variant 1), SELP (selectin P), TLR2 (Toll-like receptor 2), TLR4 (Toll-like receptor 4), SERPINE1 (family member Serpin E 1), B2GP1 (beta-2-glycoprotein I), GP Ia (integrin alpha 2 subunit), GP1BA (platelet glycoprotein Ib subunit alpha), F2R (coagulation factor II receptor), F2RL1 (coagulation factor II receptor-like receptor 1), F2 (coagulation factor II), TFPI (tissue factor pathway inhibitor), F3 (coagulation factor III), VEGFA (vascular endothelial growth factor A), FLT1 (FMS-related tyrosine kinase 1), dan TNF (tumor necrosis factor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenesis

Patogenesisnya didasarkan pada trombosis vena dan arteri (non-inflamasi), yang dapat terjadi di bagian mana pun dari dasar pembuluh darah.

Meskipun studi aktif tentang patogenesis sindrom antifosfolipid, masih belum diketahui apakah keberadaan aPL saja menyebabkan perkembangan trombosis, mengapa trombosis tidak muncul pada beberapa pasien dengan titer aPL yang tinggi, dan mengapa sindrom antifosfolipid katastrofik tidak berkembang dalam semua kasus. Hipotesis dua faktor yang diajukan menganggap keberadaan aPL sebagai faktor risiko potensial untuk trombosis, yang terwujud dengan adanya faktor trombofilik lainnya.

Terdapat bentuk trombofilia primer (ditentukan secara genetik) dan sekunder (didapat, simtomatik), yang berbeda satu sama lain dalam etiologi, sifat gangguan hemostasis, komplikasi dan prognosis, memerlukan pendekatan yang berbeda untuk pencegahan dan pengobatan, tetapi sering terjadi dengan manifestasi klinis yang serupa.

Varian trombofilia primer (ditentukan secara genetik) dan didapat pada pasien dengan trombosis vena

Trombofilia primer (ditentukan secara genetik): -

• polimorfisme G1691A pada gen faktor pembekuan darah V (faktor V Leiden);
• polimorfisme G20210A pada gen protrombin (faktor pembekuan darah II);
• genotipe homozigot 677TT pada gen yang mengkode metilen tetrahidrofolat reduktase;
• kekurangan antikoagulan alami [antitrombin III (AT III), protein C dan S]
• sindrom trombosit lengket;
• hiperhomosisteinemia;
• peningkatan aktivitas atau jumlah faktor koagulasi VIII;
• penyebab langka (disfibrinogenemia, defisiensi faktor XII, XI, kofaktor heparin II, plasminogen).

Kondisi yang diperoleh:

• neoplasma ganas;
• intervensi bedah;
• trauma (terutama patah tulang panjang);
• kehamilan dan masa nifas;
• mengonsumsi kontrasepsi oral, terapi substitusi pada periode pascamenopause;
• imobilisasi;
• penyakit mieloproliferatif (polisitemia vera, trombositemia, perubahan mieloproliferatif, trombositemia esensial);
• hiperhomosisteinemia;
• gagal jantung kongestif;
• sindrom nefrotik (kehilangan AT III dalam urin);
• hiperviskositas;
• makroglobulinemia (penyakit Waldenstrom);
• penyakit mieloma;
• sindrom antifosfolipid;
• kateter vena sentral permanen;
• penyakit radang usus;
• kegemukan.

APS sebagai varian trombofilia hematogen (kriteria utamanya adalah trombosis vena) merupakan bentuk trombofilia hematogen yang umum. Porsinya di antara flebotrombosis berbagai lokalisasi berkisar antara 20 hingga 60%. Namun, prevalensi APS yang sebenarnya pada populasi pasien dengan trombosis vena masih belum jelas. Saat ini, APS merupakan masalah medis umum, yang kajiannya telah lama melampaui penyakit rematik, khususnya lupus eritematosus sistemik (SLE), di mana bentuk trombofilia hematogen autoimun ini telah dipelajari secara paling menyeluruh. Karena ketidakpastian dan keragaman manifestasi klinis, APS dapat disebut sebagai salah satu bentuk trombofilia hematogen yang paling misterius di klinik penyakit dalam.

Kondisi trombotik pada APS dapat disebabkan oleh mekanisme berikut.

Penekanan aktivitas protein antikoagulan fisiologis C dan B, AT III (pengurangan aktivasi yang bergantung heparin), yang menyebabkan trombinemia.

Penekanan fibrinolisis:

• peningkatan penghambat aktivator plasminogen (PA1);
• penghambatan fibrinolisis yang bergantung pada faktor XII/

Aktivasi atau kerusakan sel endotel:

• meningkatkan aktivitas prokoagulan sel endotel;
• peningkatan ekspresi faktor jaringan dan molekul adhesi;
• penurunan sintesis prostasiklin;
• meningkatkan produksi faktor von Willebrand;
• gangguan aktivitas fungsional trombomodulin, induksi apoptosis sel endotel.

Aktivasi dan agregasi trombosit disebabkan oleh interaksi aPL dengan kompleks protein-fosfolipid permukaan membran trombosit, peningkatan sintesis tromboksan, dan peningkatan kadar faktor pengaktif trombosit.

Kemampuan antibodi anti-endotel dan antibodi terhadap beta-glikoprotein-1 untuk bereaksi dengan berbagai antigen membran sel endotel kapiler intravalvular dan endokardium superfisial dengan perkembangan infiltrasi histiosit-fibroplastik pada katup, fibrosis fokal dan kalsifikasi, serta deformasi katup.

Dalam model eksperimental kehilangan janin terkait aPL, data diperoleh yang mengonfirmasi pentingnya faktor nekrosis tumor-a (TNF-a) dalam hal ini.

Gejala sindrom antifosfolipid

Manifestasi klinis APS [ 17 ]

Sering (>20% kasus)

• Tromboemboli vena.
• Trombositopenia.
• Keguguran atau kehilangan janin.
• Serangan jantung atau serangan iskemik transien.
• Migrain.
• Jaring Livedo.

Jarang (10-20% kasus)

• Penyakit katup jantung.
• Preeklamsia atau eklamsia.
• Kelahiran prematur.
• Anemia hemolitik.
• Penyakit jantung iskemik.

Sangat jarang (<10% kasus)

• Epilepsi.
• Demensia.
• Korea.
• Oklusi arteri retina.
• Hipertensi paru.
• Ulkus vena pada tungkai.
• Gngren.
• Osteonekrosis.
• Nefropati.
• Iskemia mesenterika.

<1% kasus

• Perdarahan adrenal.
• Mielitis transversal.
• Sindrom Budd-Chiari.
• Sindrom Sneddon.
• Sindrom gangguan pernapasan.
• Sindrom Addison.
• Hiperplasia nodular regeneratif hati.
• Osteonekrosis.
• Nekrosis kulit.

Walaupun manifestasi jantung APS tidak termasuk dalam kriteria diagnostik untuk penyakit ini, lesi jantung tetap merupakan manifestasi penting dari vaskulopati nontrombotik dan dapat berkisar dari lesi katup asimtomatik hingga infark miokard yang mengancam jiwa.

Manifestasi kardiologis sindrom antifosfolipid

Diagnosa	Frekuensi kejadian APS, %
Patologi katup Vegetasi (endokarditis pseudoinfektif) Penebalan, fibrosis dan kalsifikasi daun katup Disfungsi katup (biasanya insufisiensi)	- Lebih dari 1 Lebih dari 10 Lebih dari 10
Infark miokard: trombosis cabang besar arteri koroner trombosis intramiokard restenosis setelah pencangkokan bypass arteri koroner restenosis setelah angioplasti koroner transluminal perkutan	Lebih dari 1 Lebih dari 1
Gangguan fungsi sistolik atau diastolik ventrikel (disfungsi iskemik kronis)	Lebih dari 1
Trombosis intrakardiak	Kurang dari 1
Hipertensi arteri	Lebih dari 20
Hipertensi paru	Lebih dari 1

Hipertensi arteri pada sindrom antifosfolipid

Tanda klinis yang sering terjadi pada sindrom antifosfolipid (hingga 28-30%). Kondisi ini dapat disebabkan oleh iskemia intrarenal akibat mikroangiopati trombotik, trombosis pembuluh darah ginjal besar, infark ginjal, trombosis aorta abdominal. Seringkali, hipertensi arteri pada APS bersifat labil, dalam beberapa kasus - ganas dan stabil. Bagi dokter, kombinasi hipertensi arteri dengan lesi kulit yang khas seperti livedo retikuler dan trombosis pembuluh darah otak penting, yang disebut sindrom Sneddon.

Kerusakan katup jantung ditemukan pada 30-80% pasien dengan APS baik pada SLE maupun APS primer. Penebalan daun katup (pada cup mitral) merupakan manifestasi jantung yang paling umum pada pasien dengan aPL positif bahkan tanpa adanya patologi vaskular atau obstetrik pada APS primer maupun sekunder (pada SLE). Penebalan katup trikuspid terjadi pada sekitar 8% kasus. Dipercaya bahwa lesi katup lebih umum terjadi pada APS primer dan berhubungan dengan titer aPL. Lesi katup pada APS menyerupai yang terjadi pada SLE: penebalan daun katup (lebih dari 3 mm), pertumbuhan nodular asimetris di sepanjang tepi penutupan katup atau pada permukaan atrium katup mitral dan/atau permukaan ventrikel katup aorta. Perubahan dapat bervariasi dari deformasi katup minor hingga bruto (jauh lebih jarang), disertai dengan serangan asma jantung dan kegagalan sirkulasi yang parah, yang memerlukan perawatan bedah. Kendati kerusakan katup jantung tidak termasuk dalam daftar kriteria diagnostik APS modern, dalam kasus kelainan katup, pengawasan medis ketat tetap diperlukan mengingat tingginya kemungkinan terjadinya stroke dan serangan iskemik transien pada pasien yang awalnya sudah mengalami hiperkoagulasi akibat aksi aPL.

Tanda penting dianggap sebagai kalsifikasi katup mitral dan aorta jantung, yang dianggap sebagai penanda dan prediktor kuat lesi aterosklerotik pada arteri koroner.

Oklusi trombotik atau aterosklerotik pada pembuluh koroner

Dasar penyakit arteri koroner pada APS adalah trombosis arteri, yang dapat menyertai aterosklerosis arteri koroner atau, yang paling menarik, merupakan manifestasi vaskulopati trombotik tanpa adanya penyakit dinding pembuluh darah inflamasi atau aterosklerotik. Insiden infark miokard pada APS primer cukup rendah, sedangkan pada APS sekunder prevalensi aterosklerosis arteri perifer dan arteri koroner melebihi prevalensi pada populasi. Diagnostik APS harus dilakukan pada pasien muda dengan patologi koroner atau infark miokard, terutama tanpa adanya faktor risiko objektif untuk penyakit jantung koroner.

Disfungsi sistolik dan/atau diastolik

Studi masih sedikit dan prevalensi sebenarnya tidak diketahui. Ada laporan bahwa pada PAFS, fungsi diastolik ventrikel kiri atau kanan terganggu lebih parah, sedangkan pada SLE, fungsi sistolik ventrikel kiri terganggu. Para peneliti berpendapat bahwa disfungsi sistolik dan diastolik didasarkan pada kardiomiopati iskemik kronis dengan latar belakang vaskulopati trombotik.

Hipertensi paru sering kali berkembang sehubungan dengan penyakit tromboemboli paru pada pasien dengan trombosis vena dan sering kali menyebabkan gagal ventrikel kanan dan penyakit jantung paru. Keunikannya adalah kecenderungan komplikasi tromboemboli berulang pada pasien dengan APS. Pada pasien dengan hipertensi paru primer, bersama dengan penentuan penanda trombofilia yang ditentukan secara genetik, skrining untuk APS juga harus dilakukan karena kemungkinan berkembangnya trombosis di tempat tidur mikrosirkulasi.

Trombus intrakardiak dapat terbentuk di salah satu ruang jantung dan secara klinis menyerupai tumor jantung (miksoma).

Formulir

Bentuk-bentuk sindrom antifosfolipid berikut dibedakan:

APS primer merupakan penyakit independen yang berlangsung lama tanpa adanya tanda-tanda patologi dominan lainnya. Diagnosis ini memerlukan kewaspadaan tertentu dari dokter, karena APS primer dapat berubah menjadi SLE seiring berjalannya waktu.

APS sekunder berkembang dalam kerangka SLE atau penyakit lain.

APS katastrofik, ditandai dengan trombosis luas yang mengakibatkan kegagalan banyak organ, sindrom koagulasi intravaskular diseminata (sindrom DIC).

Komplikasi dan konsekuensinya

Sindrom antifosfolipid katastrofik (CAPS) merupakan komplikasi sindrom antifosfolipid (APS) yang langka dan berpotensi mengancam jiwa, yang memerlukan penanganan darurat. Kondisi ini terjadi pada kurang dari 1% penderita APS. [ 18 ]

Diagnostik sindrom antifosfolipid

Pada tahun 2006, kriteria diagnostik untuk sindrom antifosfolipid direvisi.[ 19 ]

Kriteria klinis

Trombosis vaskular

• Satu (atau lebih) episode klinis trombosis arteri, vena, atau pembuluh darah kecil di jaringan atau organ apa pun. Trombosis harus didokumentasikan (angiografi, Doppler, atau patologis) kecuali trombosis superfisial. Konfirmasi patologis harus ditunjukkan tanpa adanya peradangan signifikan pada dinding pembuluh darah.
• Patologi kehamilan
  • Satu atau lebih kasus kematian intrauterin pada janin yang morfologinya normal setelah minggu ke-10 kehamilan (morfologi janin normal didokumentasikan melalui USG atau pemeriksaan langsung pada janin).
  • Satu atau lebih kasus kelahiran prematur dari janin yang morfologinya normal sebelum minggu ke-34 kehamilan akibat preeklamsia berat, atau eklamsia, atau insufisiensi plasenta berat.
  • Tiga atau lebih kasus aborsi spontan berturut-turut sebelum minggu ke-10 kehamilan (tidak termasuk cacat anatomi rahim, kelainan hormonal, kelainan kromosom ibu atau ayah).

Kriteria laboratorium

• Antibodi terhadap kardiolipin isotipe IgG dan/atau isotipe IgM, ditentukan dalam serum dengan titer sedang atau tinggi setidaknya 2 kali dalam 12 minggu menggunakan enzim immunoassay standar,
• Antibodi terhadap isotipe beta2-glikoprotein-1 IgG dan/atau isotipe IgM, ditentukan dalam serum dengan titer sedang atau tinggi setidaknya dua kali dalam 12 minggu menggunakan enzim immunoassay terstandarisasi.
• Antikoagulan lupus dalam plasma dalam dua atau lebih penelitian dengan jarak setidaknya 12 minggu, sebagaimana ditetapkan oleh pedoman International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• peningkatan waktu pembekuan pada tes koagulasi yang bergantung pada fosfolipid (APTT, waktu pembekuan kaolin, waktu protrombin, tes dengan bisa ular berbisa Russell, waktu teksarin);
• kurangnya koreksi untuk peningkatan waktu pembekuan pada tes skrining ketika dicampur dengan plasma donor;
• pemendekan atau koreksi peningkatan waktu pembekuan tes skrining dengan penambahan fosfolipid;
• pengecualian koagulopati lain, seperti penghambat faktor VIII atau heparin (yang memperpanjang uji koagulasi yang bergantung pada fosfolipid).

APS pasti didiagnosis dengan adanya satu kriteria klinis atau laboratorium. Jika terdeteksi aPL tanpa manifestasi klinis atau tanda klinis tanpa konfirmasi laboratorium selama periode kurang dari 12 minggu atau lebih dari 5 tahun, diagnosis "APS" harus dipertanyakan. Konsep "varian seronegatif" APS dibahas oleh berbagai peneliti, tetapi istilah ini tidak diterima secara umum. [ 20 ]

Diagnosis faktor risiko trombosis bawaan (polimorfisme gen yang mengkode faktor koagulasi V, metilen tetrahidrofolat reduktase, protrombin, plasminogen, dll.) dan didapat tidak menyingkirkan kemungkinan berkembangnya sindrom antifosfolipid.

Tergantung pada keberadaan APL tertentu, pasien APS dapat dibagi menjadi kelompok-kelompok berikut:

• kategori I - positif untuk lebih dari satu penanda laboratorium (dalam kombinasi apa pun);
• kategori IIa - hanya BA-positif;
• kategori IIb - hanya aCL-positif;
• Kategori IIc - positif hanya untuk antibodi terhadap beta1-glikoprotein-1.

Saat mewawancarai pasien, sebaiknya klarifikasi keberadaan trombosis dan patologi obstetrik pada kerabat dekat, ada atau tidaknya faktor risiko trombosis yang didapat (trauma, pembedahan, penerbangan jangka panjang, penggunaan kontrasepsi hormonal, dll.), dan cari tahu anamnesis obstetrik. Karena risiko mengembangkan APS, perlu kewaspadaan khusus terkait pasien muda dan setengah baya yang mengalami komplikasi tromboemboli tanpa adanya kemungkinan faktor risiko trombosis yang didapat dan memiliki kecenderungan untuk kambuh.

Pemeriksaan fisik

Mengingat beragamnya gambaran klinis, pemeriksaan pasien harus diarahkan untuk mendiagnosis tanda-tanda penyakit yang terkait dengan iskemia atau trombosis berbagai organ dan sistem, dan mencari penyakit mendasar yang berkontribusi terhadap perkembangan APS.

Gejala klinis utama dan paling sering (20-30%) dari sindrom antifosfolipid adalah trombosis vena dalam pada ekstremitas, aborsi spontan pada awal kehamilan, trombositopenia, li dan velo retikuler, migrain, kecelakaan serebrovaskular akut dan serangan iskemik transien, emboli paru, aborsi spontan pada akhir kehamilan, penebalan atau disfungsi katup jantung, anemia hemolitik. Menurut Lembaga Penelitian Rematologi, hal-hal berikut terjadi dengan frekuensi lebih dari 1%: preeklamsia, eklamsia, epilepsi, ulkus tungkai, kebutaan sementara, infark miokard, trombosis arteri ekstremitas bawah, trombosis vena ekstremitas atas, lesi pseudovaskulitis, gangren jari tangan dan kaki, kardiomiopati, angina pektoris, vegetasi pada katup, kerusakan ginjal, demensia multi-infark, nekrosis kulit, nekrosis avaskular tulang, hipertensi paru, trombosis vena subklavia, ensefalopati akut, restenosis setelah pencangkokan pintas koroner (CABG), kerusakan saluran pencernaan (iskemia esofagus dan usus), trombosis arteri retina, infark limpa, mikrotrombosis paru, neuropati optik. Manifestasi sindrom antifosfolipid yang lebih langka meliputi amnesia sementara, trombosis vena serebral, ataksia serebral, trombosis intrakardiak, infark pankreas, penyakit Addison, kerusakan hati (sindrom Budd-Chiari), trombosis vena retina, pendarahan pada dasar kuku, dan sindrom kardiopulmoner pascapersalinan.

Diagnostik laboratorium APS (Kriteria Awal Internasional untuk Klasifikasi APS, Sydney, 2005) didasarkan pada deteksi antikoagulan lupus dan penentuan titer aPL. Secara paralel, uji skrining dilakukan pada plasma uji dan plasma normal (APTT, waktu pembekuan plasma kaolin, uji dengan racun ular berbisa Russell yang diencerkan, waktu protrombin dengan tromboplastin yang diencerkan), uji konfirmasi dengan campuran plasma uji dan plasma normal (hipokoagulasi persisten menurut uji skrining) dan plasma uji dengan kelebihan fosfolipid kompensasi (normalisasi waktu pembekuan menurut uji skrining).

Saat ini, tidak ada hubungan yang terbukti antara nilai total antibodi terhadap kompleks beta2-glikoprotein-1 dengan protein kofaktor (fosfatidilserin, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, protrombin, dll.) dan perkembangan APS. Peningkatan sedang dan signifikan pada ACL kelas IgG dan IgM serta antibodi beta2-glikoprotein-1 kelas IgG dan IgM, yang ditentukan dalam dua pengukuran dengan interval minimal 6 minggu (dianggap sebagai kriteria laboratorium untuk APS) dianggap signifikan secara klinis.

Pada pasien dengan APS, dianjurkan untuk menentukan kadar homosistein, faktor risiko independen untuk perkembangan aterosklerosis dan trombosis (trombosis vena berulang, stroke, infark miokard, penyakit arteri karotis). Dimungkinkan juga untuk memeriksa adanya trombofilia yang ditentukan secara genetik dan yang didapat lainnya untuk menentukan risiko trombosis dan kekambuhannya.

Metode instrumental meliputi:

• Pemindaian Doppler ultrasonografi pembuluh darah dan venografi: digunakan untuk diagnosis topikal trombosis vena dan arteri;
• Ekokardiografi Doppler: memungkinkan diagnosis perubahan katup pada APS dan SLE (endokarditis Libman-Sachs), trombus intrakardiak, keberadaan dan derajat hipertensi paru. Perbedaan signifikan antara kerusakan katup dan valvulitis rematik adalah penebalan daun katup pada APS, meluas ke bagian tengah dan dasar daun katup. Kerusakan pada korda pada APS sangat tidak biasa;
• skintigrafi paru radioisotop dan pemeriksaan angiopulmonografi: verifikasi emboli paru dan penentuan perlunya pengobatan trombolitik;
• EKG, pemantauan Holter 24 jam (konfirmasi iskemia miokard), pemantauan tekanan darah;
• kateterisasi jantung dan angiografi koroner: diindikasikan bagi pasien untuk menilai keadaan aliran darah koroner, serta adanya lesi aterosklerotik pada arteri koroner;
• Pencitraan resonansi magnetik jantung dan pembuluh darah besar: metode yang sangat diperlukan untuk membedakan trombosis intrakardiak dan tumor jantung (miksoma). Dalam beberapa kasus, ini dapat menjadi metode alternatif untuk mempelajari viabilitas dan perfusi miokardium;
• tomografi terkomputasi, tomografi multispiral dan berkas elektron jantung: diagnosis dan penilaian kuantitatif kalsifikasi arteri koroner sebagai penanda aterosklerosis koroner, serta trombus di ruang jantung.

Pengobatan sindrom antifosfolipid

Pengobatan untuk sindrom antifosfolipid (APS) bertujuan untuk mengurangi risiko timbulnya lebih banyak bekuan darah. [ 21 ]

Karena heterogenitas mekanisme perkembangan sindrom antifosfolipid, saat ini tidak ada standar internasional terpadu untuk pengobatan dan pencegahan komplikasi trombotik yang terutama menentukan prognosis bentuk trombofilia hematogen ini.

Karena perkembangan APS didasarkan pada vaskulopati trombotik dari kapiler ke pembuluh darah besar, yang dimanifestasikan oleh trombosis dengan risiko kambuh yang tinggi, semua pasien dengan APS, terutama dengan tanda-tanda kerusakan kardiovaskular, bahkan tanpa adanya faktor risiko trombosis yang didapat, harus menjalani pengobatan antikoagulan profilaksis sindrom antifosfolipid. Dalam perkembangan APS pada pasien dengan SLE, glukokortikoid dan obat sitostatik digunakan dalam pengobatan bersama dengan efek antikoagulan. Namun, pengobatan jangka panjang dengan glukokortikoid memiliki aktivitas prokoagulan, yaitu meningkatkan risiko trombosis.

Saat ini, sebagian besar penulis merekomendasikan, jika tidak ada gejala klinis pada pasien dengan patologi katup yang disebabkan oleh APS, untuk meresepkan terapi antiplatelet - asam asetilsalisilat dosis rendah. Jika terjadi komplikasi tromboemboli pada pasien dengan kerusakan struktur katup, trombosis intrakardiak, hipertensi paru, gangguan fungsi sistolik atau diastolik ventrikel kiri, diperlukan tindakan yang lebih aktif untuk membentuk hipokoagulasi yang stabil. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian antagonis vitamin K jangka panjang. Jika terdapat bentuk gabungan trombofilia hematogen (APS + yang ditentukan secara genetik), serta faktor risiko trombosis yang didapat, pengobatan antikoagulan profilaksis dapat berlangsung lama, seringkali seumur hidup.

Obat utama untuk pengobatan antikoagulan profilaksis adalah warfarin, turunan kumarin. Dosis warfarin dipilih secara individual, seperti pada trombofilia hematogen lainnya, tergantung pada INR standar yang ditentukan oleh waktu protrombin, dengan mempertimbangkan sensitivitas tromboplastin yang digunakan. Dalam kasus trombosis akut, warfarin diresepkan bersamaan dengan heparin dalam dosis minimum hingga INR mencapai 2,0 satu hari sebelum heparin dihentikan. Selanjutnya, nilai INR optimal untuk APS adalah 2,0-3,0 tanpa adanya faktor risiko tambahan untuk trombosis dan 2,5-3,5 - dengan risiko tinggi trombosis berulang (adanya faktor risiko trombosis yang didapat dan turun-temurun). Masalah utama dengan penggunaan warfarin jangka panjang adalah risiko komplikasi hemoragik, yang dalam beberapa kasus memerlukan penyesuaian dosis obat ini atau penghentiannya. Selain itu, pada APS, risiko nekrosis warfarin (trombosis berulang pada hari ke-3 hingga ke-8 sejak awal penggunaan kumarin) dapat meningkat, yang disebabkan oleh trombosis pembuluh darah kecil di kulit. Komplikasi berat ini diperburuk pada pasien dengan aktivitas antikoagulan alami - protein C dan S - yang awalnya terganggu, khususnya karena polimorfisme V Leiden, yang menyebabkan resistensi faktor koagulasi V terhadap protein aktif, yang sekali lagi menekankan perlunya pengujian terarah untuk varian trombofilia lain pada pasien APS. Jika ditemukan kombinasi trombofilia di atas, sebaiknya fokus pada pemberian heparin berat molekul rendah (LMWH).

Ciri pembeda utama LMWH adalah dominasi fraksi dengan berat molekul kurang dari 5400 Da dan hampir tidak adanya komponen molekul besar yang mendominasi heparin konvensional (tidak terfraksinasi). LMWH terutama menghambat faktor Xa (aktivitas anti-Xa), daripada trombin (aktivitas anti-IIa), itulah sebabnya efek antitrombotik disebabkan oleh aktivitas ankoagulan yang lemah. Karakteristik obat ini memungkinkan penggunaan dosis yang secara efektif mencegah trombosis vena dan komplikasi tromboemboli dengan hipokoagulasi yang diekspresikan secara minimal (faktor pembatas dalam pengobatan jangka panjang pasien dengan trombosis vena).

Bioavailabilitas yang tinggi (sekitar 90%) dan durasi rata-rata efek antitrombotik setelah satu kali suntikan (sekitar 24 jam) memungkinkan untuk membatasi satu atau dua suntikan per hari dan memfasilitasi penggunaan LMWH pada pasien yang membutuhkan pencegahan trombosis jangka panjang. Afinitas LMWH yang jauh lebih rendah terhadap faktor antiheparin trombosit menentukan kemampuannya yang kurang menonjol untuk menyebabkan komplikasi yang hebat seperti trombositopenia trombotik yang diinduksi heparin.

• Trombositopenia trombotik yang diinduksi heparin tipe I (penurunan jumlah trombosit tidak lebih dari 20%) berkembang dalam beberapa jam atau hari pertama setelah pemberian heparin, biasanya asimtomatik dan bukan merupakan kontraindikasi untuk perawatan lebih lanjut.
• Trombositopenia trombotik yang diinduksi heparin tipe II merupakan komplikasi serius yang disebabkan oleh reaksi imun sebagai respons terhadap pemberian heparin, terjadi dengan komplikasi hemoragik serius, yang memerlukan penghentian heparin segera dan pemindahan ke antikoagulan tidak langsung.

LMWH, seperti heparin konvensional, tidak mampu menembus plasenta ke dalam janin, dan ini memungkinkannya digunakan selama kehamilan untuk pencegahan dan pengobatan trombosis pada wanita hamil dalam terapi kompleks gestosis, keguguran pada wanita dengan trombofilia yang ditentukan secara genetik, dan APS.

Pengobatan alternatif

Beberapa pengobatan alternatif selain terapi antikoagulan, seperti statin dan hidroksiklorokuin (HQ), telah dijelaskan. HQ memiliki beberapa efek in vitro yang dapat membantu dalam pengobatan APS, seperti mengurangi viskositas darah dan agregasi trombosit. Selain itu, mungkin memiliki efek imunologis, seperti menghambat aktivasi reseptor Toll-like (TLR) intraseluler, serta mengurangi produksi IL-1, IL-2, IL-6, dan TNF-α. [ 22 ] Selain itu, HQ mengurangi aktivasi dan ekspresi NADPH oksidase 2 (NOX2) endosomal pada sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVEC) yang distimulasi dengan TNFα atau serum dari wanita preeklamsia. Akhirnya, mencegah hilangnya protein zonula okludens 1 (ZO-1), sehingga mengurangi permeabilitas monolayer HUVEC yang meningkat akibat serum TNFα atau preeklamsia.[ 23 ],[ 24 ]

Obat aminoquinoline, bersama dengan aktivitas antiinflamasi, imunomodulatori, sifat antiproliferatif, memiliki efek antitrombotik dan hipolipidemik, yang penting dalam pengobatan APS baik pada SLE maupun pada varian primer. Dengan latar belakang penggunaan obat aminoquinoline, frekuensi eksaserbasi SLE dan aktivitas penyakit menurun. Hidroksiklorokuin (plaquenil) diresepkan dengan dosis 200-400 mg / hari, dalam kasus disfungsi hati dan ginjal, dosis harus dikurangi. Efek samping hidroksiklorokuin yang paling signifikan dikaitkan dengan gangguan penglihatan; gangguan akomodasi atau konvergensi, diplopia, deposisi obat di kornea, kerusakan retina toksik. Setelah dimulainya pengobatan, pemantauan oftalmologis diperlukan setiap 3 bulan. Selain itu, tes darah klinis dan biokimia harus dilakukan sebulan sekali untuk pemantauan.

Agen biologis juga telah menemukan tempatnya dalam pengobatan SLE. Obat rituximab (antibodi monoklonal chimeric terhadap antigen CD 20 sel B), yang sebelumnya digunakan untuk mengobati limfoma dan artritis reumatoid, juga terbukti efektif pada pasien dengan aktivitas SLE yang tinggi pada APS katastrofik.

Obat pilihan untuk pengobatan hipertensi arteri dan kegagalan sirkulasi pada pasien dengan APS adalah penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin.