Sindrom tumor endokrin multipel

Istilah “sindrom tumor endokrin multipel” (MES) mencakup penyakit di mana tumor asal neuroektodermal (adenoma atau kanker) dan/atau hiperplasia (difus, nodular) terdeteksi di lebih dari dua organ endokrin.

Penyebab sindrom tumor endokrin multipel.

Kebanyakan kasus sindrom tumor endokrin multipel terjadi pada keluarga dengan ekspresi dominan autosomal pada gen tertentu, sehingga disebut juga sindrom tumor endokrin multipel familial (FMETS).

Saran pertama tentang keterlibatan banyak organ endokrin dalam sindrom ini diajukan oleh H. Erdheim pada tahun 1904. Ia menggambarkan seorang pasien dengan adenoma hipofisis dan hiperplasia kelenjar paratiroid. Kemudian, berbagai kombinasi tumor kelenjar endokrin dijelaskan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Gejala sindrom tumor endokrin multipel.

Saat ini, ada 3 jenis utama SSMEO: I, IIa dan IIb, III.

Gejala klinis utama sindrom tumor endokrin multipel

Saya (sindrom Wermer)	II		AKU AKU AKU
	IIa (sindrom Sipple)	Bahasa Indonesia: IIb
Tumor kelenjar paratiroid (soliter, jarang multipel) atau hiperplasia semua kelenjar Tumor pulau (insulinoma, glukagonoma, gastrinoma, VIPoma, dll.) Tumor (somatotropinoma, prolaktinoma, kortikotropinoma, dll.)	Kanker tiroid meduler Feokromositoma Hiperparatiroidisme (50% kasus)	Kanker tiroid meduler Feokromositoma Hiperparatiroidisme (jarang terjadi) Neuroma pada selaput lendir Patologi otot dan rangka Sakit saraf	Hiperparatiroidisme Feokromositoma Karsinoid duodenum

Sindrom tumor endokrin multipel tipe I

Kelompok penyakit ini mencakup pasien terutama dengan bentuk hiperparatiroidisme familial. Sindrom ini ditandai dengan hiperplasia semua kelenjar paratiroid dalam kombinasi dengan tumor pankreas dan/atau kelenjar pituitari, yang dapat mengeluarkan gastrin, insulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH secara berlebihan, yang menyebabkan perkembangan manifestasi klinis yang sesuai. Beberapa lipoma dan karsinoma dapat dikombinasikan dengan sindrom beberapa tumor endokrin tipe I. Hiperparatiroidisme adalah endokrinopati yang paling menonjol dalam sindrom beberapa tumor endokrin tipe I, dan diamati pada lebih dari 95% pasien. Yang kurang umum adalah gastrinoma (37%) dan prolaktinoma (23%). Yang lebih jarang lagi, dalam 5% kasus, adalah insulinoma, somatotropinoma, tumor pituitari penghasil ACTH, VIPoma, karsinoid, dll.

Ciri khas hiperparatiroidisme pada sindrom tumor endokrin multipel tipe I adalah kekambuhannya yang cepat setelah reseksi awal kelenjar paratiroid. Hiperparatiroidisme paling sering merupakan manifestasi pertama dari sindrom tersebut. Deteksi hiperplasia kelenjar paratiroid pada pasien merupakan alasan untuk skrining guna mengidentifikasi gangguan neuroendokrin lainnya (deteksi patologi pankreas endokrin dan kelenjar pituitari). Pada sindrom ini, hiperparatiroidisme saja jarang bermanifestasi sebelum usia 15 tahun. Hiperplasia kelenjar paratiroid berasal dari humoral, karena dalam beberapa tahun terakhir telah ditunjukkan bahwa plasma pasien ini mengandung faktor yang merangsang pertumbuhan sel paratiroid secara in vitro. Telah ditemukan juga bahwa aktivitas mitogeniknya, rata-rata, 2500% lebih tinggi daripada plasma orang sehat, dan berkali-kali lebih tinggi daripada pasien dengan kasus hiperparatiroidisme sporadis saja. Faktor ini telah ditemukan berhubungan dengan penyebab utama pertumbuhan fibroblas, dan tampaknya juga terlibat dalam hiperplasia sel epitel kelenjar paratiroid dan, mungkin, dalam pembentukan tumor di pankreas dan kelenjar pituitari.

Patologi pankreas pada sindrom tumor endokrin multipel tipe I terdiri dari proliferasi multifokal sel neuroendokrin pulau Langerhans dan prekursor duktalnya. Pada sekitar % kasus, sel beta dengan hiperproduksi insulin dan perkembangan hipoglikemia terutama terlibat dalam proses patologis. Insuloma dapat multipel dan mengeluarkan tidak hanya insulin, tetapi juga glukagon, somatostatin, polipeptida pankreas (II), dll. Ketika sel neuroendokrin pulau Langerhans lainnya terlibat dalam proses patologis, manifestasi klinis bervariasi dan bergantung pada jenis hormon eutopik atau ektopik yang diproduksi oleh sel neoplastik. Ketika gastrin berlebih terbentuk, tukak lambung berkembang (sindrom Zollinger-Ellison), ketika ada kelebihan VIP - diare encer (sindrom Werner-Morrison), dan ketika ada kelebihan glukagon - sindrom glukagonoma. Ada beberapa kasus pembentukan ektopik STH-RH oleh tumor ini, yang menyebabkan perkembangan gambaran klinis akromegali. Pada pasien tersebut, tes STH-RH negatif: STH-RH yang diberikan atau analognya tidak memengaruhi kadar STH dalam darah, yang merupakan kriteria diagnostik diferensial yang andal yang memungkinkan pembedaan pembentukan ektopik STH-RH.

Kerusakan kelenjar pituitari (perubahan hiperplastik atau adenoma) berkembang pada 1/3 pasien dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe I. Dalam kasus ini, tanda-tanda klinis insufisiensi pituitari atau sindrom yang disebabkan oleh kelebihan berbagai hormon pituitari juga dapat terjadi.

Untuk mengidentifikasi keluarga dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe I, dilakukan skrining tahunan terhadap anggotanya, yang meliputi penentuan kadar kalsium serum dan hormon paratiroid dalam darah untuk deteksi dini kerusakan kelenjar paratiroid. Radioimunoassay gastrin dan hormon pankreas lainnya dalam darah harus dilakukan untuk diagnosis dini kerusakan aparatus islet pankreas. Untuk deteksi dini kerusakan adenohypophysis, disarankan untuk menentukan kadar PRL dan hormon hipofisis lainnya, serta melakukan pemeriksaan sinar-X pada sella tursika.

Sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa

Sindrom ini ditandai dengan adanya kanker tiroid meduler, feokromositoma, dan hiperplasia atau tumor kelenjar paratiroid pada pasien. Kombinasi kanker tiroid meduler dengan feokromositoma pertama kali dijelaskan secara rinci oleh Sipple (1961), sehingga varian sindrom tumor endokrin multipel ini disebut sindrom Sipple. Sindrom ini juga diwariskan secara dominan autosom dengan penetrasi tinggi, tetapi dengan ekspresi yang bervariasi. Mutasi pada sebagian besar kasus sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa dan IIb berkurang menjadi delesi lengan pendek kromosom 20.

Hiperparatiroidisme terjadi pada sebagian besar pasien (sekitar 50% kasus) dan sering kali merupakan gejala klinis pertama penyakit ini. Hiperplasia kelenjar paratiroid terkadang terdeteksi bahkan tanpa adanya tanda-tanda klinis disfungsi, selama operasi kanker tiroid meduler. Hiperkalsemia berat pada pasien tersebut jarang terjadi dan, seperti pada sindrom tumor endokrin multipel tipe I, disertai dengan pembentukan batu ginjal.

Kanker tiroid meduler yang berasal dari sel C, sering kali disertai atau didahului oleh hiperplasia sel C. Tumor ini menghasilkan amiloid dan berbagai polipeptida. Lebih jarang, tumor ini mengeluarkan serotonin, yang menyebabkan perkembangan sindrom karsinoid, ACTH dengan perkembangan sindrom Itsenko-Cushing. Diare yang disebabkan oleh sekresi VIP oleh tumor terjadi pada 32% pasien dengan kanker tiroid meduler. Kanker tiroid meduler bersifat ganas, sebagian besar tumor bilateral (tidak seperti kasus sporadis), sering bermetastasis ke kelenjar getah bening serviks dan mediastinum, paru-paru dan hati. Penanda tumor yang khas adalah kalsitonin dan histaminase. Kadar kalsitonin, antigen karsinoembrionik (CEA), histaminase, dll. yang tinggi ditentukan dalam darah pasien.

Untuk mendiagnosis kanker tiroid meduler, kadar kalsium dalam darah ditentukan dalam kondisi basal dan dalam kondisi pengujian dengan pentagastrin dan pemberian kalsium intravena. Senyawa-senyawa ini merangsang pelepasan kalsitonin dan memungkinkan diagnosis hiperplasia sel C dan MTC. Pengujian yang paling informatif adalah dengan pentagastrin (dengan kecepatan 0,5 mcg/kg dalam 5-10 ml larutan fisiologis), yang diberikan secara intravena selama 60 detik. Darah untuk penelitian diambil sebelum pengujian pada menit ke-2, ke-5, ke-10, ke-15, ke-20, dan ke-30 setelah dimulainya penyuntikan.

Pemberian kalsium: kalsium klorida dalam 50 ml larutan garam fisiologis hingga mencapai konsentrasi akhir 3 mg/kg berat badan melalui injeksi intravena lambat selama 10 menit. Darah diambil sebelum, pada akhir injeksi, dan setelah 5, 10, dan 20 menit untuk menentukan kadar kalsitonin. Kanker tiroid meduler biasanya tampak pada pemindaian sebagai nodul atau lesi dingin. Seperti feokromositoma, kanker tiroid meduler terkadang dapat menyerap ¹³¹ 1-metiliodobenzilguanidin, yang di satu sisi menunjukkan kemampuannya untuk menghasilkan katekolamin, dan di sisi lain menunjukkan bahwa obat ini dapat digunakan untuk tujuan diagnostik dan terapeutik pada varian kanker tiroid meduler tersebut. Perawatan pasien dengan kanker tiroid meduler adalah pembedahan. Tiroidektomi total dengan pengangkatan kelenjar getah bening regional diindikasikan.

Feokromositoma pada sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa sering kali (pada 70% pasien) multipel dan bilateral. Bahkan pada kasus tumor unilateral, kelenjar adrenal yang berlawanan sering kali mengalami hiperplasia sel medula, yang pada gilirannya merupakan sumber tumor atau tumor. Feokromositoma terdeteksi pada keluarga dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe II pada sekitar 50% kasus dan pada 40% keluarga dengan kanker tiroid meduler. Feokromositoma mengeluarkan terutama adrenalin, tidak seperti kasus sporadis, di mana hormon utama yang diproduksi oleh tumor adalah noradrenalin. Feokromositoma adrenal bilateral dapat dikombinasikan dengan paraganglioma organ Zuckerkandl. Sebagian besar feokromositoma pada sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa bersifat jinak. Manifestasi klinisnya sangat bervariasi dan pada sebagian besar kasus tidak memungkinkan diagnosis cepat. Mayoritas pasien tidak mengalami paroksisma klasik yang dikombinasikan dengan krisis hipertensi. Banyak yang mengeluhkan kelelahan yang cepat, serangan takikardia, dan berkeringat. Untuk tujuan diagnostik, metode yang diterima secara umum untuk menentukan kadar katekolamin dalam darah dan urin dengan pengukuran rasio adrenalin/noradrenalin digunakan, serta uji provokatif dengan penghambatan (klonidin) dan stimulasi (histamin dan pentolamin) pelepasan katekolamin. Namun, untuk menghindari komplikasi serius, yang terakhir tidak digunakan secara luas. Selain itu, klonidin memiliki penggunaan terbatas untuk mendeteksi feokromositoma pada sindrom tumor endokrin multipel tipe II karena fakta bahwa tumor ini, tidak seperti kasus sporadis, menghasilkan adrenalin yang dominan, bukan noradrenalin, yang sekresinya terutama dihambat oleh klonidin. Uji tantangan latihan noninvasif sederhana juga digunakan, yang dapat digunakan pada pasien dari segala usia dan kondisi fisik. Bahasa Indonesia: Ini dilakukan dengan menggunakan latihan submaksimal pada ergometer sepeda listrik, yang secara bertahap ditingkatkan hingga pasien mulai mengalami ketidaknyamanan dan kelelahan ringan. Pada saat ini, denyut nadi, tekanan darah, dan EKG diukur. Darah untuk penelitian diambil sebelum dimulainya tes setelah sarapan ringan melalui kateter vena, setelah 30 menit istirahat, dan segera setelah berhenti bekerja dalam posisi terlentang. Pada pasien dengan feokromositoma, peningkatan kadar adrenalin secara statistik lebih tinggi secara signifikan daripada pada individu tanpa feokromositoma. Hal yang sama berlaku untuk rasio adrenalin- dopamin. Tomografi komputer memungkinkan untuk mendeteksi feokromositoma dengan diameter lebih dari 1 cm, dan ¹³¹ 1-metiliodobenzilguanidin memungkinkan untuk menentukan metastasis feokromositoma. Perawatannya adalah pembedahan, biasanya adrenalektomi bilateral.

Skrining untuk sindrom tumor endokrin multipel tipe II mencakup tiga komponen: anamnesis (riwayat hidup terperinci selama 2-3 generasi), pemeriksaan pasien, termasuk identifikasi tanda-tanda adanya tumor tiroid, jaringan kromafin, dll.; manifestasi sindrom dalam berbagai variannya; pemeriksaan laboratorium pasien dan kerabat dekatnya.

Sindrom tumor endokrin multipel tipe IIb

Dari segi gejala klinis, sindrom ini mirip dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa, tetapi secara genetik berbeda. Sindrom ini muncul pada individu yang lebih muda, kelenjar paratiroid jarang terpengaruh. Pasien biasanya memiliki normokalsemia dan kadar hormon paratiroid imunoreaktif (PTH) yang normal. Namun, kadar PTH tidak menurun dengan pemberian kalsium intravena, yang tidak diamati pada pasien dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe II.

Perbedaan utama antara sindrom tumor endokrin multipel tipe IIb adalah adanya beberapa neuroma pada selaput lendir rongga mulut, bibir, kelopak mata, yang sering terdeteksi sejak masa kanak-kanak. Neuroma terutama terlihat jelas di ujung dan permukaan lateral lidah dalam bentuk beberapa nodul dengan diameter hingga 1 cm. Neuroma terbentuk hampir di sepanjang saluran pencernaan, hingga anus. Banyak pasien dengan sindrom ini memiliki penampilan seperti Marfan dan manifestasi rangka dan otot lainnya: kaki kuda, pergeseran kepala femoralis, kifosis, skoliosis, deformasi dada anterior. Semua perubahan fenotipik ini memberi pasien penampilan yang khas. Prognosis untuk sindrom ini lebih buruk daripada sindrom tumor endokrin multipel tipe IIa, karena sifat pertumbuhan tumor yang agresif. Pada pasien dengan sindrom tumor endokrin multipel tipe IIb, manifestasi klinis yang terkait dengan adanya kanker tiroid meduler sering muncul ke permukaan. Yang terakhir dalam kasus ini adalah penyebab kematian pasien yang paling umum.

Ada sudut pandang bahwa ada juga sindrom tipe III dari beberapa tumor endokrin, yang menyatukan sejumlah penyakit: feokromositoma, penyakit Recklinghausen, karsinoid duodenum. Ada juga data tentang sindrom campuran dari beberapa tumor endokrin. Dalam sindrom ini, komponen spesifik tertentu dari salah satu jenis sindrom tumor endokrin yang jelas digabungkan dengan elemen-elemen yang lain. Dengan demikian, ada keluarga di mana tumor pulau pankreas digabungkan dengan feokromositoma yang berasal dari medula adrenal, dan dalam kasus ini penyakit ini diwariskan menurut tipe dominan autosom. Adenoma hipofisis dapat dikombinasikan dengan paraganglioma. Pada beberapa pasien ini, kelenjar paratiroid juga terlibat dalam proses patologis. Dalam kasus ini, hiperkalsemia terdeteksi. Adenoma hipofisis juga dapat dikombinasikan dengan varian lain dari beberapa sindrom tumor endokrin tipe IIa dan IIb.

Gabungan berbagai sindrom tumor endokrin mendukung teori keberadaan sel progenitor tunggal untuk semua sel sistem APUD, meskipun ada kemungkinan bahwa selama pertumbuhan ganas, terjadi dedifferensiasi sel, di mana sel tumor mulai menghasilkan berbagai polipeptida.

Ramalan cuaca

Deteksi tepat waktu pada individu dengan berbagai sindrom tumor endokrin dalam berbagai manifestasinya dan perawatan bedah yang memadai akan meningkatkan prognosis penyakit dan memperpanjang hidup pasien.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]