Standar pengobatan stroke iskemik dan hemoragik

Pada tahun 1995, hasil studi aktivator plasminogen jaringan, yang diterbitkan di National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS), diterbitkan. Ini adalah tonggak bersejarah dalam pengobatan stroke, karena ini adalah bukti yang tidak diragukan lagi bahwa kerusakan otak pada stroke dapat dibatasi pada intervensi terapeutik. Berkat ini, stroke menjadi sebenarnya arti sebuah kondisi neurologis yang mendesak. Saat ini, aktivator jaringan plasminogen dengan penggunaan antitrombotik jangka panjang berikutnya adalah satu-satunya metode pengobatan stroke, yang efektivitasnya telah terbukti. Namun, sejumlah obat dengan dugaan efek neuroprotective saat ini menjalani uji klinis fase II-III. Ada kemungkinan segera, seperti pada kasus iskemia jantung, kombinasi reperfusi dengan sitoproteksi akan digunakan untuk mengobati stroke.

Dulu, pada umumnya diasumsikan bahwa kerusakan otak iskemik berkembang dengan cepat, karena cacat neurologis mencapai batas maksimum sesaat setelah timbulnya gejala pertama. Dipercaya bahwa bahkan jika jaringan otak di zona risiko dapat diselamatkan, ini tidak akan mempengaruhi hasil akhir, karena cacat fungsional tidak akan berubah. Selain itu, tidak ada informasi mengenai waktu yang diperlukan untuk terjadinya kerusakan ireversibel pada otak, karena tidak ada kesempatan untuk mengganggu jalannya proses ini. Analisis data klinis menunjukkan bahwa kerusakan otak terjadi dengan cepat dan mencapai tingkat keparahan maksimum saat timbulnya gejala.

Kesimpulan ini sampai batas tertentu diperkuat oleh data yang diperoleh dalam studi perfusi serebral jika terjadi serangan jantung. Dalam kasus ini, mudah untuk mengevaluasi kerangka waktu iskemia serebral. Dengan berhentinya aktivitas jantung, perfusi serebral cepat turun menjadi nol, dan reperfusi otak secara jelas sesuai dengan momen pemulihan tekanan arteri. Otak dapat mentolerir penghentian suplai darah tidak lebih dari 10 menit, setelah itu kerusakan ireversibel terjadi pada area otak yang paling sensitif. Area otak yang kurang peka dapat bertahan dengan iskemia global hanya beberapa menit lagi. Dengan demikian, kerusakan besar pada korteks serebral terjadi jika pasien resusitasi lebih dari 15 menit setelah serangan jantung. Organ lainnya tidak jauh lebih tahan terhadap iskemia dibanding otak. Ginjal, hati, jantung biasanya rusak parah akibat serangan jantung seperti durasi, yang cukup untuk perkembangan kerusakan otak secara besar-besaran. Perkembangan instan gejala stroke menyebabkan kepercayaan bahwa kerusakan otak dengan cepat menjadi tidak dapat diubah. Hal ini sampai saat ini menyebabkan kesimpulan bahwa pengobatan stroke pada fase akut tidak akan memiliki efek apapun.

Penasbra iskemik

Untungnya, oklusi arteri yang bertanggung jawab untuk pengembangan stroke iskemik tidak menghentikan suplai darah dari semua daerah otak yang terlibat, karena hanya di beberapa daerah penurunan perfusi turun ke tingkat yang diamati saat serangan jantung terjadi. Di zona sentral iskemia ini, kerusakan ireversibel mungkin berkembang dalam beberapa menit dan, setidaknya untuk saat ini, tidak dapat diobati dengan pengobatan. Meskipun demikian, sebagian besar jaringan otak yang terlibat terkena tingkat iskemia antara, karena semakin besar jarak dari zona pusat, semakin tinggi perfusi - hingga area perfusi normal yang disediakan oleh pembuluh lainnya. Ada beberapa ambang perfusi, di atas mana jaringan otak bisa bertahan tanpa batas waktu; itu hanya mungkin untuk sementara mematikan fungsi, tapi infark tidak pernah berkembang. Batas zona infark dengan oklusi arteri serebral ditentukan oleh tingkat ambang perfusi - ia memisahkan jaringan yang akan bertahan dari yang selanjutnya akan mengalami nekrosis.

Penurunan perfusi menyebabkan hilangnya fungsi segera, yang menjelaskan kemunculan cepat gejala dengan cepat mencapai perkembangan maksimal. Meski gejalanya terwujud dengan cepat, perkembangan serangan jantung penuh memakan waktu lama. Pada model percobaan iskemia serebral, ditunjukkan bahwa iskemia ringan harus dijaga selama 3-6 jam agar terjadi serangan jantung. Jika infark tidak terbentuk setelah 6 jam mudah mengurangi perfusi serebral, maka ke depan tidak akan berkembang. Daerah penurunan perfusi antara, dimana infark bisa berkembang selama beberapa jam, disebut ischemic "penumbra" (penumbra). Ini adalah target utama terapi stroke darurat. Realitas penumbra iskemik sebagai zona otak yang bisa diselamatkan setelah berkembangnya gejala stroke sulit dibuktikan pada pasien, namun keberadaannya mengikuti dari hasil yang diperoleh pada model eksperimental iskemia. Sampai saat ini, tidak ada metode yang memungkinkan untuk mempelajari perfusi serebral atau status fungsional otak pada seseorang selama episode iskemik. Pada saat ini, kemungkinan teknik resonansi magnetik baru - difusi-tertimbang dan perfusi MRI - dalam diferensiasi lesi iskemik reversibel dan ireversibel otak sedang dipelajari.

Kelompok stroke dan konsep "brainstorming"

Mengingat kesulitan organisasi yang terkait dengan penyampaian pasien ke rumah sakit dan mobilisasi dokter untuk melakukan aktivitas diagnostik dan pengobatan yang mendesak, kelompok khusus yang mengkhususkan diri dalam pengobatan stroke harus dibentuk di institusi medis. Istilah "brainstorming" disarankan sebagai alternatif dari istilah "stroke" untuk menekankan bahwa iskemia serebral saat ini dapat disembuhkan sebagai serangan jantung.

Karena terapi stroke darurat menjadi standar perawatan, sistem pemeriksaan pasien yang tepat waktu dengan tanda iskemia serebral harus dilakukan di rumah sakit, seperti cara yang dilakukan untuk iskemia jantung. Seperti iskemia jantung akut, pasien dengan iskemia serebral akut harus dirawat di rumah sakit hanya di rumah sakit mana mungkin untuk segera memeriksa dan memulai perawatan.

Satu-satunya kemungkinan terapi darurat khusus untuk stroke iskemik adalah tAP, yang harus diberikan dalam 3 jam pertama setelah timbulnya gejala. Sebelum pengenalan tPA, CT scan kepala harus dilakukan untuk menyingkirkan pendarahan otak. Dengan demikian, persyaratan minimum untuk sumber daya yang dibutuhkan untuk mengobati stroke mencakup kemungkinan pemeriksaan neurologis yang cepat, ketersediaan tomografi dan keran yang dihitung.

Strategi terapeutik untuk pengobatan stroke

Prinsip terapi darurat untuk stroke sama seperti pada pengobatan iskemia jantung. Pada iskemia jantung, beberapa strategi digunakan untuk meminimalkan kerusakan pada otot jantung, yang pertama adalah reperfusi adalah hal yang penting. Aliran darah harus dipulihkan sesegera mungkin agar tidak terjadi kerusakan lebih lanjut. Untuk tujuan ini, pada fase paling akut, trombolisis biasanya dilakukan untuk mengembalikan perfusi, yang kemudian sering dilengkapi dengan restorasi struktural arteri baik dengan angioplasti balon atau dengan operasi bypass aortocoronary. Terapi sitoprotektif juga digunakan untuk meningkatkan stabilitas otot jantung terhadap iskemia, yang memungkinkannya bertahan lebih lama pada tingkat perfusi yang rendah. Jadi, intervensi farmakologis mengurangi beban pada jantung, memungkinkan jaringan iskemik bertahan dalam periode perfusi rendah. Selain itu, pasien dengan iskemia jantung diberi obat untuk mencegah episode iskemik berikutnya. Untuk tujuan ini, antikoagulan dan antiaggregants digunakan untuk mencegah pembentukan trombus.

Terapi reperfusi dan trombolitik

Mengingat ketidakmampuan untuk mengukur perfusi dengan cepat dan andal pada pasien dengan gejala iskemia serebral, sedikit yang diketahui tentang jalannya iskemia spontan. Data yang ada menunjukkan bahwa pada kasus iskemia serebral, reperfusi spontan sering terjadi. Meski begitu, reperfusi semacam itu nampak muncul setelah kemungkinan membatasi volume jaringan yang rusak sudah hilang.

Pengalaman pertama terapi trombolitik pada iskemia jantung diperoleh dengan pemberian intra-arterial dari enzim pelepasan trombus atau aktivatornya, misalnya urokinase, streptokinase atau tAP. Setelah nilai praktis terapi intraarterial ditunjukkan, kemungkinan lisis intravena trombus di bawah kendali angiografi koroner diselidiki.

Studi awal trombolisis pada stroke juga dilakukan dengan suntikan intra-arteri trombolitik. Hasilnya sering disebut dramatis: setelah melarutkan trombus dan dengan cepat menghilangkan oklusi bejana besar, banyak pasien mencatat pemulihan fungsi neurologis yang signifikan. Namun demikian, penelitian telah menunjukkan bahwa komplikasi utama terapi trombolitik adalah perdarahan, yang terutama sering terjadi ketika trombus dicoba lisis beberapa jam setelah perkembangan iskemia.

Sebuah studi tentang tAP yang dilakukan oleh National Institute of Health (AS) membuktikan keefektifan trombolisis intravena pada stroke. Perbaikan akibat stroke setelah 3 bulan tercatat menurut skoring 4 scoring. Studi tentang tAP direncanakan dengan baik dan memastikan kebutuhan untuk meminimalkan waktu antara pengembangan gejala dan inisiasi pengobatan. Salah satu tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji protokol klinis yang dapat digunakan di rumah sakit manapun di mana pemeriksaan neurologis dan CT yang cepat dimungkinkan. Karena tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keefektifan tAP dalam rangkaian klinis rutin, angiografi tidak dilakukan. Dalam hal ini, asumsi adanya oklusi kapal dan evaluasi keefektifan pengobatan hanya berdasarkan data klinis. Tugas penelitian tidak termasuk usaha untuk mengetahui apakah obat tersebut benar-benar menyebabkan reperfusi.

Komplikasi utama terapi trombolitik adalah perdarahan serebral. Insiden perdarahan intraserebral dalam studi tAP adalah 6,4%. Indikator ini jauh lebih rendah daripada studi streptokinase di Eropa (21%), yang gagal mengkonfirmasi efek terapeutik trombolisis. Meskipun pemberian tAP menyebabkan beberapa kasus perdarahan intraserebral dengan hasil yang mematikan, tidak ada perbedaan signifikan pada tingkat kematian dalam 3 bulan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol.

Protokol untuk pengobatan aktivator plasminogen jaringan (tAP)

Kriteria inklusi

• Diduga stroke iskemik akut
• Kemungkinan mengenalkan tAP dalam waktu 3 jam setelah munculnya gejala pertama
• Tidak adanya perubahan baru di CT (tidak termasuk tanda iskemoni yang sedikit diekspresikan)

Kriteria eksklusi

• Perdarahan intracerebral atau dugaan perdarahan subarachnoid spontan
• Perbaikan cepat, indikasi TIA
• Tingkat keparahan gejala minimal (penilaian oleh National Institute of Health Stroke Scale, AS - kurang dari 5 poin)
• Stroke atau cedera kepala parah dalam 3 bulan terakhir
• Kehadiran di anamnesis perdarahan intraserebral, yang dapat meningkatkan risiko perdarahan selanjutnya pada pasien ini.
• Intervensi bedah serius dalam 14 hari sebelumnya
• Pendarahan dari saluran gastrointestinal atau saluran urogenital dalam 3 minggu terakhir
• Tusukan arteri tak terkompres dalam 7 hari sebelumnya
• Lumbal tusukan dalam 7 hari sebelumnya
• Tekanan sistolik> 185 mmHg. Seni. Atau tekanan diastolik> 110 mmHg. Seni. Atau kebutuhan akan terapi antihipertensi aktif (misalnya dengan nitroprusside)
• Penggunaan warfarin atau heparin dalam 48 jam sebelumnya (penggunaan aspirin atau ticlopidine diperbolehkan)
• Koagulopati (dengan peningkatan tromboplastin parsial dan waktu protrombin atau penurunan jumlah trombosit - di bawah 100.000 dalam 1 μl)
• Kemungkinan kehamilan (wanita subur harus memiliki tes kehamilan negatif)
• Kecurigaan adanya perikarditis
• Tanda penyakit hati yang parah atau stadium stadium penyakit ginjal
• Kejang epilepsi pada awitan stroke
• Koma pada saat penerimaan
• Gejala hipoglikemia

Rekomendasi untuk penggunaan klinis keran sesuai dengan protokol penelitian. Dosis obat harus 0,9 mg / kg dan tidak melebihi 90 mg. Yang sangat penting adalah persyaratan bahwa pasien harus menjalani tidak lebih dari 3 jam sejak dimulainya gejala pertama (waktu yang harus didefinisikan secara jelas) sebelum obat diberikan. Pasien dengan gejala ringan atau cepat mengalami regresi tidak diindikasikan. Kontraindikasi penggunaan keran adalah tanda pendarahan intraserebral menurut CT. Uji klinis tidak mencakup pasien yang tekanan sistoliknya melebihi 185 mmHg. Seni. Atau tekanan diastolik melebihi 110 mmHg. Seni. Dalam beberapa kasus, antihipertensi ringan digunakan - sehingga tekanan darah memenuhi kriteria inklusi. Meskipun persyaratan protokol ini harus diikuti, perawatan harus dilakukan untuk menghindari penurunan tekanan darah yang berlebihan.

Perhatian harus diberikan untuk menentukan keran dan pada pasien dengan gejala hipotensi dini pada CT. Meskipun pasien tersebut tidak dikecualikan dari studi TAP, hasilnya menunjukkan bahwa kejadian perubahan hipodensitif pada pasien dengan perdarahan intrakranial signifikan secara klinis mencapai 9% (empat pasien tersebut menerima tAP, 2 - plasebo), sedangkan pada kelompok umum ini adalah 4%. Karena kemunculan awal perubahan hipotensi di CT dapat mengindikasikan adanya kesalahan dalam menentukan waktu timbulnya gejala dan jumlah pasien tersebut kecil, mungkin lebih baik tidak menjepretkan tAP pada kelompok pasien ini.

Berdasarkan hasil uji TAP, beberapa ahli keberatan dengan penggunaan obat ini, dengan alasan pendapat mereka tentang risiko komplikasi yang relatif tinggi. Namun, walaupun keterbatasan ini diperhitungkan, perlu dicatat bahwa, secara umum, penggunaan obat tersebut menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada hasil stroke. Tampaknya, seperti pengalaman menggunakan obat ini, penggunaannya akan berkembang. Saat ini, upaya dilakukan untuk mengoptimalkan protokol agar meminimalkan komplikasi hemoragik dan untuk menentukan apakah kombinasi keran dengan obat lain efektif, terutama dengan agen neuroprotektif.

Tisu Plasminogen Activator dan Reperfusion

Selama tes, keadaan pembuluh serebral tidak diperiksa. Tes terbagi menjadi dua bagian. Yang pertama dilengkapi dengan memeriksa pasien 24 jam setelah pengenalan tAP - pada saat efek pengobatan belum dapat ditunjukkan dengan menggunakan skala klinis. Efek terapeutik menjadi lebih jelas selama tahap kedua penelitian - 3 bulan setelah pemberian obat. Beberapa penelitian yang menggunakan penggunaan intraarterial dari PDAM termasuk identifikasi arteri tersumbat, yang memungkinkan untuk menghubungkan patensi arteri dengan manifestasi klinis. Karena dalam beberapa kasus, pemulihan aliran darah disertai dengan regresi gejala yang dramatis, dapat diasumsikan bahwa efek tAP dapat dikaitkan tidak hanya dengan efek langsung pada arteri yang tersumbat, namun juga pengaruhnya terhadap agunan primer yang mengalami oklusi sekunder karena aliran darah rendah. Di sisi lain, tidak ada keraguan bahwa tAP mempromosikan reperfusi daerah otak yang terkena, karena keterlambatan dalam meresepkan obat dikaitkan dengan perkembangan perdarahan yang menunjukkan reperfusi.

Strategi lain yang mempromosikan reperfusi

Pada model oklusi reversibel arteri serebral tengah pada tikus, ditunjukkan bahwa menghalangi adhesi leukosit mengurangi ukuran fokus iskemik. Setelah iskemia, sel endotel di daerah yang terkena dampak otak meningkatkan ekspresi molekul adhesi leukosit ICAM-1. Karena ukuran zona iskemia berkurang pada model percobaan menggunakan antibodi monoklonal terhadap ICAM-1, yang diperkenalkan selama reperfusi, dapat diasumsikan bahwa reaksi endotelium terhadap iskemia memperlambat pemulihan dengan reperfusi. Dengan demikian, restorasi perfusi mungkin lebih lengkap saat menghambat adhesi leukosit.

Faktor lain yang mampu mengurangi aliran darah serebral selama reperfusi adalah trombosis pembuluh australia kecil. Ada kemungkinan pembubaran trombi ini merupakan komponen penting dari tindakan si tAP. Agen antitrombotik, misalnya aspirin atau heparin, mungkin juga berguna dalam kasus ini.

Untuk meningkatkan perfusi setelah iskemia, strategi lain dapat diimplementasikan, keefektifannya telah dipelajari baik pada hewan percobaan maupun pada pasien. Dari jumlah tersebut, hipertensi arterial dan hemodilusi paling banyak dipelajari. Kemungkinan induksi hipertensi arterial dipelajari dengan baik pada contoh trauma kraniocerebral, di mana tekanan intrakranial meningkat membatasi perfusi serebral. Hipertensi arterial sering digunakan dalam pengobatan perdarahan subarachnoid, di mana vasospasme pembuluh serebral mengurangi perfusi dan dapat menyebabkan kerusakan otak iskemik sekunder.

Endothelium yang dilepaskan oleh nitric oxide juga berperan penting dalam reperfusi jaringan otak. Nitrat oksida diproduksi di berbagai jaringan, termasuk endotelium, yang berfungsi sebagai mediator intraselular dan interselular. Oksida nitrat, yang memiliki efek vasodilatasi yang manjur, biasanya mempertahankan aliran darah arteri, tapi juga bisa menjadi mediator kerusakan neuron iskemik. Efek pada tingkat oksida nitrat pada model eksperimen iskemia serebral memberikan hasil yang bertentangan, karena hasilnya bergantung pada hubungan antara pengaruhnya terhadap perfusi serebral dan efek neurotoksik.

Dalam kondisi klinis pada fase akut stroke, tidak selalu perlu untuk mengendalikan tekanan darah secara ketat dalam jarak yang sempit, kecuali situasi yang telah disebutkan saat pasien disuntik dengan tAP. Meski dalam jangka panjang, hipertensi merupakan faktor risiko stroke, pada fase akut stroke, hal itu dapat membantu memperbaiki perfusi. Hanya bila kenaikan tekanan darah mencapai batas berbahaya, diperlukan intervensi yang tepat. Pada fase akut stroke, obat antihipertensi sering dihapuskan, namun hal ini dikontraindikasikan pada pasien yang menggunakan beta-blocker, karena menghentikan asupannya dapat memicu iskemia miokard, oleh karena itu, preferensi diberikan pada zat yang mengurangi gejala oklusi pembuluh arteri. Efek farmakodinamik dari obat tersebut harus mempengaruhi respons kontraktil pembuluh darah, aliran darah serebral dan sifat reologi darah.

Halidor (bcycliklan) secara signifikan meningkatkan kadar aliran darah serebral intravena di daerah iskemik, tanpa menyebabkan efek "pencurian". Dalam hubungan ini, data yang menurutnya bacciclan dapat mengendurkan kapal yang diubah secara sklerotically pantas disebutkan. Dengan iskemia, probabilitas menekan kemampuan eritrosit untuk bergerak meningkat. Penggunaan bcycliklene menyebabkan dua efek patogenik: penekanan plasmolisis osmotik dan viskositas sitosol eritrosit, dan juga menghilangkan distribusi protein membran yang tidak homogen.

Frekuensi penyingkiran kembali pembuluh stenotik setelah deobliterasi katabolik dengan metode Dotter dapat dikurangi secara signifikan dengan penggunaan bicyclan. Dalam studi double blind, Zeitler (1976) menemukan bahwa biciclane dengan dosis 600 mg per hari secara oral mengurangi frekuensi trombosis re-vaskular dengan mengembalikan patensi pada tingkat yang sama dengan ASA.

Komponen individual viskositas agregasi darah utuh dan elastisitas platelet, koagulabilitas - bervariasi dengan efek farmakologis tertentu. Analisis korelasi menunjukkan hubungan linier antara konsentrasi biciclane dan penurunan agregasi platelet secara spontan. Obat ini mengurangi penangkapan adenosin oleh platelet, sementara menghambat pelepasan serentak serotonin dari kandungan trombosit. Ini, pertama, menyangkut protein beta-tromboglobulin (P-TG). Menurut data terakhir, kandungan beta-TG harus berkorelasi dengan AH. Dengan penggunaan bicyclic, kadar beta-TG dalam plasma darah berkurang secara signifikan.

Benzyclan memblok saluran Ca, mengurangi konsentrasi intramellular Ca ²⁺, mengaktifkan NO-synthetase, meningkatkan produksi NO. Bersamaan dengan itu, ia menghambat fosfodiesterase, secara selektif menghalangi reseptor serotonin 5-HT pada eritrosit dan trombosit, sehingga mengumpulkan AMP siklik, yang secara tidak langsung mempengaruhi pengurangan adhesi leukosit, yang memungkinkan pemulihan aliran darah di microvessels.

Dengan demikian, penggunaan Galidor pada penderita stroke menjadi bisa dimengerti. Dosis yang dianjurkan obat harus minimal 400 mg dalam dosis harian. Durasi obat tergantung pada patologi vaskular yang diekspresikan dan berkisar dari 3 minggu sampai 3 bulan, diikuti oleh kursus berulang dalam enam bulan.

Pada saat bersamaan, seseorang tidak boleh melupakan fakta bahwa penggunaan bicyclic pada pasien dengan patologi jantung berat dapat menyebabkan takiaritmia, namun terbukti bahwa 90% pasien tidak mengalami efek samping dan komplikasi dengan penggunaan bcycliclane.

Kontraindikasi untuk pengangkatan obat adalah takiaritmia, insufisiensi ginjal atau hati, usia sampai 18 tahun.

Halidor kompatibel dengan preparat kelompok farmakologis lain, namun bila dikombinasikan dengan glikosida jantung dan diuretik, perlu untuk memantau kadar potassium dalam serum karena kemungkinan perkembangan hipokalemia. Bila dikombinasikan dengan obat-obatan dan obat-obatan yang menekan miokardium, dosis Halidor dikurangi menjadi 200 mg per hari.

Pencegahan episode iskemik rekuren

Studi secara konsisten menunjukkan risiko tinggi berkembang dari waktu ke waktu zona iskemia atau terjadinya stroke berulang di bagian lain otak. Ini sesuai dengan konsep bahwa sebagian besar goresan iskemik secara inheren bersifat embolik, dengan emboli menjadi plak jantung atau atheromatosa pada pembuluh darah besar. Oleh karena itu, diyakini bahwa inisiasi dini pengobatan dengan agen antitrombotik dapat menyebabkan pengurangan risiko episode iskemik berulang. Namun demikian, keefektifan pendekatan ini tidak dapat dianggap terbukti, karena sebagian besar penelitian yang dipublikasikan memperkirakan frekuensi kambuh terlambat pada pasien yang masuk dalam penelitian ini beberapa minggu atau beberapa bulan setelah stroke. Saat ini, beberapa uji klinis sedang dilakukan untuk mengevaluasi keefektifan terapi dini dengan agen antitrombotik untuk mencegah perluasan zona iskemik dan mencegah episode iskemik berikutnya.

Pembentukan dan peningkatan trombus terjadi dengan partisipasi trombosit dan trombin. Meskipun elemen pertama atau kedua dari elemen ini mungkin memainkan peran yang lebih penting dalam kasus tertentu, keduanya cenderung berkontribusi terhadap kekambuhan stroke dini. Sebagian besar penelitian yang dipublikasikan ditujukan untuk evaluasi keefektifan agen antiplatelet dan didasarkan pada penggunaan jangka panjang aspirin atau ticlopidine untuk mencegah terulangnya stroke pada pasien tanpa etiologi stroke yang jelas. Studi semacam itu harus besar, karena risiko stroke bahkan di populasi ini tergolong kecil. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa tes telah dilakukan untuk menilai keefektifan obat dalam periode pasca-stroke antara, ketika risiko kekambuhan stroke sangat tinggi.

Aspirin

Aspirin (asam asetilsalisilat) secara ireversibel menghambat siklooksigenase dengan mengasetilasi residu serin fungsional fungsional enzim. Cyclooxygenase mempromosikan konversi asam arakidonat menjadi berbagai eikosanoid, termasuk prostaglandin dan tromboksan. Meskipun aspirin dapat memiliki efek yang berbeda, penghambatan siklooksigenase sangat penting untuk mencegah trombosis. Karena platelet tidak memiliki nukleus, mereka tidak dapat mensintesis enzim baru setelah siklooksigenase yang tersedia dihambat oleh aspirin. Jadi, untuk tujuan ini, obat harus diminum sekali sehari, meskipun masa paruh eliminasinya tidak melebihi 3 jam, namun durasi pengaruhnya sesuai dengan rentang hidup trombosit.

Aspirin adalah obat yang paling sering digunakan untuk mengurangi risiko terulangnya stroke. Setidaknya empat uji klinis utama telah dilakukan menunjukkan kemanjuran aspirin pada pasien yang menjalani TIA atau stroke. Kelemahan dari tes ini adalah bahwa, secara umum, evaluasi keefektifan obat tidak hanya mencakup stroke berulang, tapi juga kejadian lain, misalnya, hasil yang mematikan. Dengan demikian, efek pencegahan aspirin terhadap iskemia jantung membuat sulit untuk menafsirkan hasil beberapa penelitian ini untuk stroke berulang. Meskipun demikian, aspirin direkomendasikan untuk semua pasien yang tidak memakai agen antiplatelet atau antikoagulan lainnya.

Meski bukti kemampuan aspirin untuk mengurangi risiko stroke rekuren tidak diragukan lagi, analisis hasil penelitian ini perlu memahami secara spesifik masalah ini. Dengan demikian, risiko stroke rekuren pada umumnya cukup rendah - 5-10% per tahun. Saat diobati dengan aspirin, indikator ini menurun sekitar 25%. Terkadang kebutuhan akan sejumlah besar pasien, yang diperlukan untuk melakukan penelitian semacam itu, secara keliru ditafsirkan sebagai tanda rendahnya tingkat efektivitas aspirin. Kelompok besar pasien harus diselidiki bahkan jika individu dengan risiko kambuhnya stroke yang tinggi dipilih, karena dalam kasus ini kemungkinan episode semacam itu agak kecil. Di sisi lain, terkadang ada kesan salah bahwa antiaggregants benar-benar mencegah stroke. Namun, obat-obatan hanya mengurangi risiko stroke, sementara risiko kekambuhan stroke berkurang hanya kurang dari separuh. Oleh karena itu, orang yang telah terkena stroke harus diberi tahu tentang risiko stroke yang terus berlanjut dan keefektifan aspirin yang relatif. Pasien dengan risiko tinggi kambuhnya stroke harus diberi tahu tentang metode pengobatan modern yang dapat digunakan jika terjadi stroke baru. Dalam beberapa tahun terakhir, telah terbukti bahwa aspirin diberikan pada fase akut stroke (dalam 48 jam setelah onset gejala) mengurangi angka kematian dan frekuensi kekambuhan stroke berulang awal, namun tampaknya tidak memiliki efek signifikan pada tingkat cacat residual.

Ada kontroversi mengenai dosis optimum aspirin dalam pencegahan stroke sekunder. Bukti klinis menunjukkan bahwa pada dosis 75 mg / hari, aspirin dapat secara efektif mengurangi risiko stroke dan mengurangi kemungkinan kematian akibat infark miokard. Data laboratorium eksperimental menunjukkan bahwa dosis rendah aspirin benar-benar dapat menghambat siklooksigenase. Karena efek samping gastrointestinal bergantung pada dosis, penggunaan dosis rendah tampaknya lebih baik. Namun, tetap menjadi pertanyaan terbuka apakah dosis obat yang lebih tinggi memiliki efek perlindungan tambahan yang melebihi risiko efek samping. Dalam beberapa tahun terakhir, para ahli telah mendapat pendapat umum bahwa dosis rendah aspirin efektif dalam mengobati penyakit kardiovaskular, namun tidak ada konsensus mengenai penggunaan aspirin dalam pengobatan stroke.

Ada pendapat yang bertentangan tentang dosis aspirin yang dibutuhkan untuk mengurangi risiko stroke, karena tidak ada penelitian yang hasilnya akan benar-benar memecahkan masalah ini. Telah terbukti bahwa dosis aspirin yang lebih tinggi dapat efektif pada beberapa pasien yang resisten terhadap efek antiplatelet dari aspirin dosis rendah. Ada kemungkinan penghambatan aktivitas siklooksigenase bukan satu-satunya mekanisme aksi aspirin pada penyakit serebrovaskular, karena dapat mengimbangi sejumlah protein lainnya. Karena dosis rendah aspirin efektif dalam mencegah kematian akibat penyakit jantung koroner dan tidak ada bukti bahwa mekanisme oklusi pembuluh otak berbeda dari oklusi pembuluh jantung, nampaknya rendah dosis aspirin harus cukup efektif pada pasien stroke.

Praktik saat ini adalah meresepkan aspirin dosis rendah (75 mg / hari) untuk mengurangi risiko penyakit vaskular pada populasi umum dan dosis sedang (325 mg / hari) pada pasien dengan risiko lebih tinggi, dan dengan efek samping yang signifikan dosis ini dapat dikurangi. . Dosis aspirin dosis tinggi (1300 mg / hari) hanya ditunjukkan bila episode serebrovaskular terjadi dengan latar belakang terapi standar.

Efek samping yang paling umum dari aspirin adalah gangguan gastrointestinal, terjadi pada 2-10% pasien yang memakai dosis analgesik standar. Persentase ini meningkat secara signifikan (sampai 30-90%), bila aspirin diresepkan untuk orang-orang yang sebelumnya menderita tukak lambung atau gastritis. Efek samping gastrointestinal meliputi sakit maag, mual, ketidaknyamanan epigastrik. Efek ini bergantung pada dosis dan dijelaskan (setidaknya sebagian) oleh efek iritan lokal dari obat pada mukosa saluran cerna. Secara umum, persiapan dalam cangkang yang larut di usus lebih baik ditoleransi oleh mayoritas pasien, termasuk mereka yang sebelumnya menderita tukak lambung atau gastritis. Selain itu, untuk mencegah efek samping, dianjurkan untuk mengkonsumsi aspirin selama makan atau bersama antasida.

Aspirin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan gastrointestinal aktif (seperti gastritis atau maag), serta jalan-jalan yang telah menderita penyakit ini di masa lalu. Untuk kategori pasien ini, follow-up reguler, aspirin dosis rendah, dan pengujian perdarahan gastrointestinal laten direkomendasikan. Perhatian juga harus diperhatikan saat meresepkan aspirin kepada pasien yang mengonsumsi alkohol atau yang mengkonsumsi kortikosteroid. Kontraindikasi absolut hanya untuk pengangkatan aspirin adalah hipersensitifitas langka pada salisilat.

Iritasi pada perut yang disebabkan oleh asupan aspirin yang berkepanjangan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal tanpa laten tanpa rasa sakit. Dengan kehilangan darah yang signifikan, anemia defisiensi besi bisa terjadi.

Sebagian besar kasus efek toksik aspirin disebabkan oleh penggunaan dosis yang jauh melebihi yang digunakan untuk pencegahan stroke. Gejala pertama keracunan akut atau kronis sering terjadi tinnitus dan gangguan pendengaran. Manifestasi ini biasanya terjadi dengan penurunan dosis aspirin. Bila overdosis akut aspirin terjadi asidosis metabolik, diwujudkan oleh kantuk, bingung, mual, hiperventilasi. Dengan overdosis aspirin, hasil yang mematikan mungkin dilakukan, terkait dengan disfungsi beberapa organ.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tiklopidin

Obat tersebut menghambat agregasi trombosit, menghambat jalur adenosin diphosphate. Seperti aspirin, efek ticlopidine tidak dapat diubah.

Dalam studi ticlopidine dan aspirin pada stroke (Ticlopidine Aspirin Stroke Study - TASS), khasiat aspirin dan ticlopidine dalam mencegah stroke berulang dibandingkan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ticlopidine lebih unggul dibanding aspirin. Penelitian ini melibatkan 3.069 pasien - tingkat kekambuhan, dengan atau tanpa hasil yang mematikan, 3 tahun setelah dimulainya pengobatan, adalah 10% untuk ticlopidine dan 13% untuk aspirin, sehingga efek perlindungan ticlopidine 21% lebih tinggi. Keuntungan ticlopidine tetap selama periode studi 5 tahun.

Diare, sering disertai dengan kejang di perut, merupakan efek samping ticlopidine yang paling umum. Hal ini biasanya dilemahkan oleh penurunan sementara dosis obat. Memar, petechiae, perdarahan nasal, mikrohematuria juga dicatat dalam uji klinis, namun perdarahan gastrointestinal jarang terjadi. Seperti aspirin, ticlopidine harus dibatalkan satu minggu sebelum operasi yang direncanakan.

Dalam persentase kecil pasien, ticlopidine menyebabkan perubahan darah, biasanya dalam 3 bulan pertama pengobatan. Dalam kasus ini, neutropenia paling sering terjadi (2,4%). Yang kurang umum, agranulositosis, komplikasi yang lebih jarang lagi - anemia aplastik, pansitopenia, trombositopenia, purpura trombositopen trombotik, trombositopenia imun. Setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan dengan ticlopidine, tes darah klinis harus dilakukan untuk menghitung jumlah trombosit dan menentukan formula leukosit. Ticlopidine harus segera dicabut jika terjadi perubahan darah, baik dengan infeksi atau pendarahan.

Selain itu, saat mengkonsumsi ticlopidine, ruam kulit dan gatal mungkin dilakukan, namun jarang diekspresikan. Dalam percobaan klinis ticlopidine, ruam terdeteksi pada 5% pasien. Biasanya terjadi pada 3 bulan pertama pengobatan. Dalam beberapa kasus, ticlopidine dapat diresepkan lagi setelah dilakukan pemutusan hubungan medis yang cukup untuk menghilangkan ruam - efek samping ini mungkin tidak kambuh lagi.

Seperti aspirin, ticlopidine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan maag peptik atau gastritis pada fase eksaserbasi. Tapi karena, tidak seperti aspirin, ticlopidine tidak memiliki efek iritan pada mukosa saluran cerna, sebaiknya diutamakan pada aspirin dalam kategori pasien ini. Ticlopidine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan peningkatan perdarahan. Keamanan kombinasi obat dengan aspirin, warfarin dan trombolitik belum dipelajari.

Karena ticlopidine dimetabolisme di hati, perhatian harus diberikan saat memberikannya pada pasien dengan kerusakan hati. Dengan kegagalan hati, ini dikontraindikasikan.

clopidogrel

Obat ini, yang secara kimiawi dekat dengan ticlopidine, memiliki mekanisme tindakan yang serupa. Studi tersebut menunjukkan keefektifannya sebagai alat pencegahan sekunder episode iskemik. Ketika membandingkan hasil penelitian pada pasien stroke, infark miokard dan cedera vaskular perifer, ditemukan bahwa pada kelompok yang menggunakan clopidogrel, stroke, infark miokard, atau hasil fatal yang terkait dengan penyakit vaskular tercatat pada 9,78% pasien, sedangkan pada kelompok , yang mengkonsumsi aspirin, episode serupa muncul pada 10,64% pasien. Tidak seperti ticlopidine, clopidogrel tidak menyebabkan perubahan darah. Saat ini, penggunaan obat untuk tujuan pencegahan sekunder stroke disetujui oleh FDA.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Pematung

Uji coba ESPS2 menunjukkan bahwa meminum dipyridamole 200 mg dua kali sehari (dalam bentuk tablet pelepasan yang bertahan) sama efektifnya dengan mengkonsumsi aspirin (25 mg dua kali sehari) pada pasien dengan TIA atau stroke ringan sehubungan dengan pencegahan. Stroke, infark miokard dan hasil mematikan yang terkait dengan lesi vaskular. Dibandingkan dengan plasebo, penurunan risiko stroke atau kematian relatif 13% untuk aspirin dan 15% untuk dipyridamole. Hal ini juga menunjukkan bahwa kombinasi dipyridamole (dalam bentuk tablet slow release) dan aspirin lebih efektif mengurangi risiko kekambuhan stroke (37%) dibandingkan plasebo dan satu aspirin (22%). Bentuk sediaan yang mengandung 200 mg dipyridamole (dengan pelepasan yang berkelanjutan) dan aspirin 25 mg sekarang telah disetujui oleh FDA untuk digunakan sebagai alat pencegahan sekunder stroke.

[17], [18],

Heparin

Ini adalah keluarga molekul alami yang ditemukan di sel mast. Obat ini biasanya didapat dari paru-paru atau jaringan gastrointestinal sapi. Heparin adalah glycosaminoglycan. Its berat rata-rata molekul sekitar 12 000. Karena heparin intravena dan, karenanya, ditandai dengan onset cepat tindakan untuk itu, digunakan dalam kasus-kasus jika diperlukan untuk mendapatkan efek antikoagulan cepat, misalnya, untuk pencegahan sekunder mendesak stroke. Heparin digunakan pada pasien dengan risiko stroke tertinggi di bawah kendali indikator laboratorium. Untuk pengobatan jangka panjang gunakan warfarin - antikoagulan, yang ditunjuk di dalamnya.

Sementara antiaggregants menghambat agregasi trombosit dan memperlambat pembentukan dan pertumbuhan trombus, heparin dan warfarin secara langsung menghambat penggumpalan darah. Bila diberikan dalam dosis yang cukup, heparin mampu sepenuhnya menghalangi proses pembekuan darah.

Heparin bertindak sebagai katalisator, mempercepat reaksi, dimana antitrombin III menetralkan trombin, enzim yang memfasilitasi konversi fibrinogen menjadi fibrin. Karena fibrin adalah protein plasma trombogenik utama, blokade produknya mencegah pembentukan trombus. Pada dosis rendah, heparin mencegah konversi faktor X ke protrombin dan kemudian ke trombin.

Meskipun tidak ada bukti klinis langsung yang mendukung keefektifan heparin pada fase akut stroke, penggunaannya didukung oleh data yang menunjukkan efikasi terapeutik warfarin, karena kedua obat tersebut menghambat koagulasi, walaupun melalui mekanisme yang berbeda. Karena efek antikoagulan warfarin memanifestasikan dirinya secara perlahan, dalam situasi mendesak, bila perlu untuk mendapatkan efek yang cepat (misalnya, dengan risiko stroke embolik berulang pada beberapa hari pertama setelah gangguan sirkulasi otak), heparin digunakan. Heparin adalah antikoagulan berkecepatan tinggi yang digunakan sampai efek terapeutik warfarin terwujud sepenuhnya.

Karena dosis heparin rendah hanya mencegah aktivasi trombin, obat ini mungkin paling berguna untuk mencegah trombogenesis dan, mungkin, serupa dengan antiaggregants yang mencegah agregasi trombosit (Internastional Stroke Trial, 1996). Dosis heparin dosis rendah melumpuhkan trombin, jadi lebih bermanfaat bila terjadi aktivasi trombin dan tujuan pengobatannya adalah mencegah pertumbuhan trombus. Jadi, dari sudut pandang teoritis, tujuan utama heparin adalah mencegah perkembangan oklusi lengkap arteri yang tersumbat sebagian atau untuk mencegah penyebaran trombus dari satu arteri ke arteri lainnya.

Karena heparin harus sangat berguna dalam situasi di mana ada trombosis, biasanya digunakan pada pasien dengan iskemia serebral dengan gejala progresif atau keruh, bila hanya sebagian dari cekungan arteri yang terkena. Jadi, heparin ditunjukkan jika gejala iskemia otak, memiliki sifat sementara, terus diperbarui atau meningkat ("TIA-crescendo") atau, menjadi gigih, cenderung mengalami kemajuan (stroke dalam perkembangan). Jika gejala iskemia sudah stabil dan stroke dianggap lengkap, heparin tidak digunakan. Karena pada awalnya sulit untuk memprediksi bagaimana episode vaskular ini atau ini akan berkembang di masa depan, masuk akal untuk meresepkan heparin pada fase paling akut dari stroke iskemik. Setelah timbulnya gejala, gejala sering berkembang, dan stroke yang tampaknya selesai, sebenarnya, mungkin akan berlanjut. Untuk memulai pengobatan yang ditujukan untuk mencegah penyebaran stroke setelah perluasan zona iskemik secara tiba-tiba karena keterlibatan bagian tambahan dari kolam vaskular mungkin sudah terlambat.

Penggunaan heparin dengan berat molekul rendah secara signifikan memperluas kemungkinan terapeutik. Uji fraksi heparin berat molekul rendah pada pasien dengan trombosis vena dalam tungkai bawah menunjukkan bahwa dalam keadaan ini lebih efektif dan nyaman daripada sediaan heparin standar.

Dalam percobaan klinis acak kecil, heparin dengan berat molekul rendah diresepkan pada pasien stroke. Hasilnya menunjukkan kemungkinan peningkatan hasil neurologis dalam 6 bulan (dibandingkan dengan plasebo) dengan risiko komplikasi hemoragik rendah. Pengobatan dimulai pada 48 jam pertama setelah timbulnya gejala dan berlangsung 10 hari, setelah itu aspirin diresepkan (walaupun, pada umumnya, pengangkatan aspirin biasanya tidak ditunda sampai 10-12 hari). Karena terapi dini dengan aspirin diakui sebagai efektif, penting untuk membandingkan efikasi heparin dengan berat molekul rendah dengan aspirin dalam situasi ini.

Efek samping heparin hanya terkait dengan efek antikoagulannya. Efek samping utamanya adalah perdarahan, yang dapat bervariasi dalam tingkat keparahan dari memar kecil sampai perdarahan mayor. Yang menjadi perhatian khusus adalah kemampuan heparin untuk mengarah pada perkembangan perdarahan intrakranial dan untuk mendorong transformasi hemoragik infark. Hal ini membutuhkan kehati-hatian dalam melakukan terapi antikoagulan pada penderita stroke kardinal. Risiko transformasi hemoragik tertinggi terjadi pada 3 hari pertama setelah serangan jantung. Dalam hal ini, dianjurkan untuk menunda pengangkatan antikoagulan pada pasien dengan stroke kardioembolik utama. Tidak ada kriteria yang diterima secara universal untuk besarnya stroke, namun secara umum diterima bahwa infark yang melibatkan lebih dari sepertiga belahan otak harus disertakan dalam kategori ini.

Perhatian khusus diperlukan saat pemberian heparin kepada pasien dengan risiko komplikasi hemoragik yang tinggi. Kategori ini mencakup pasien pasca operasi, pasien dengan penyakit saluran cerna, misalnya tukak peptik, divertikulitis atau kolitis. Kurangnya informasi yang dapat dipercaya tentang keampuhan heparin terapeutik pada pasien stroke membuat sulit untuk menilai rasio manfaat risiko heparin. Disarankan agar zat antiplatelet atau warfarin dosis rendah dapat digunakan sebagai pengganti heparin dengan risiko perdarahan yang signifikan.

Heparin juga mampu menyebabkan trombositopenia reversibel akut, yang secara langsung mempengaruhi trombosit atau merangsang produksi antibodi yang meningkatkan agregasi trombosit yang mengandung heparin. Sejak trombositopenia menjadi ringan, bahkan setelah terapi berkepanjangan, pengobatan dengan heparin hanya perlu membatalkan pada kejadian yang signifikan dari angka trombosit (di bawah 100.000 / mm ³ ). Meski reaksi alergi mungkin terjadi, jarang sekali mereka amati.

Warfarin

Beberapa faktor pembekuan darah selama aktivasi dikenai karboksilasi - reaksi enzimatik yang terjadi dengan partisipasi vitamin K. Dengan mengganggu metabolisme vitamin K, warfarin mengurangi produksi faktor-faktor ini dan, akibatnya, menghambat pembentukan trombus.

Penting untuk dicatat bahwa warfarin tidak secara langsung mempengaruhi proses pembekuan darah dan tidak menonaktifkan faktor koagulasi yang sudah berfungsi, sehingga awalan aksinya bergantung pada waktu selama metabolisme faktor yang diaktifkan terjadi. Biasanya, untuk mencapai efek maksimal warfarin, diperlukan beberapa hari administrasi reguler. Mengambil dosis yang meningkat pada beberapa hari pertama pengobatan tidak mempercepat timbulnya efek, namun mungkin akan sulit mencapai dosis yang stabil.

Kemampuan warfarin untuk mengurangi risiko stroke cardioembolic sudah mapan. Efektivitasnya terbukti dengan pengalaman bertahun-tahun pada pasien dengan cacat jantung dan katup buatan, yang berisiko terkena stroke paling tinggi. Sampai saat ini, atrial fibrillation, yang tidak terkait dengan penyakit jantung katup, tidak dianggap sebagai indikasi penunjukan warfarin. Namun, dalam beberapa uji klinis baru-baru ini, ditunjukkan bahwa dalam kategori ini, pasien warfarin mengurangi risiko stroke hingga 68%, tanpa meningkatkan kemungkinan komplikasi perdarahan mayor. Dalam dua penelitian ini warfarin dibandingkan dengan aspirin. Dalam satu penelitian, aspirin dengan dosis 75 mg / hari tidak memiliki efek positif yang signifikan, di lain - aspirin pada dosis 325 mg / hari mengurangi risiko stroke pada kategori pasien ini, dan pengaruhnya sangat jelas pada pasien hipertensi.

Hal ini menunjukkan bahwa warfarin sama efektifnya dengan aspirin, dan risiko komplikasi perdarahan dalam penggunaannya tidak setinggi yang diyakini umum. Dengan demikian, warfarin dapat dianggap sebagai obat pilihan pada pasien yang memenuhi syarat dengan atrial fibrillation. Pengecualian dilakukan oleh orang muda yang tidak memiliki faktor risiko stroke lainnya (misalnya, hipertensi arterial, diabetes, merokok, penyakit jantung). Risiko stroke pada pasien dengan fibrilasi atrium terisolasi tidak begitu tinggi untuk membenarkan penggunaan warfarin.

Warfarin jarang menyebabkan efek samping yang signifikan yang tidak terkait dengan efek antikoagulannya. Seperti pada kasus heparin, perdarahan dari memar kecil sampai episode perdarahan hebat adalah efek samping utama warfarin.

Keamanan penggunaan warfarin jangka panjang dikonfirmasi dalam banyak penelitian mengenai berbagai indikasi. Komplikasi perdarahan biasanya dikaitkan dengan peningkatan tingkat antikoagulan di plasma, yang memerlukan pemantauan secara teratur terhadap kondisi pasien. Namun, komplikasi hemoragik dapat terjadi bahkan dengan konsentrasi obat terapeutik dalam darah - ketika sakit maag atau trauma terjadi.

Warfarin dapat menginduksi perkembangan nekrosis, namun komplikasi ini jarang terjadi. Sebagian besar kasus ini dicatat pada wanita dan terjadi pada awal pengobatan, meski tidak selalu setelah pemberian obat pertama. Nekrosis melibatkan jaringan kulit dan subkutan di daerah dimana lemak subkutan paling menonjol - di perut, dada, bokong, paha.

Terkadang, saat mengobati warfarin, reaksi alergi dan dermatitis terjadi. Dijelaskan dan sejumlah gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare).

Pengobatan lain untuk stroke

Bedah pengobatan stroke

Sebuah studi endarterektomi Amerika Utara pada pasien dengan stenosis karotid yang termanifestasikan secara klinis menunjukkan efektivitas endarterektomi pada pasien dengan stenosis arteri karotis yang melebihi 70% pada sisi yang terkena. Penting untuk dicatat bahwa penelitian ini tidak membedakan lesi yang terkait dengan keterlibatan pembuluh besar dan kecil, serta stroke dan TIA. Studi tersebut menunjukkan bahwa kelompok ini memiliki risiko kambuhnya yang tinggi, terutama pada beberapa minggu pertama setelah episode iskemik. Ini menegaskan pandangan bahwa efek maksimum endarterektomi tercapai saat intervensi operasi dilakukan secepat mungkin - dalam beberapa hari setelah episode iskemik pertama.