Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia)

Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia) adalah penurunan jumlah neutrofil darah (granulosit). Pada neutropenia yang parah, risiko dan tingkat keparahan infeksi bakteri dan jamur meningkat. Gejala infeksi mungkin tersirat, tetapi demam memanifestasikan dirinya dalam sebagian besar infeksi serius. Diagnosis ditentukan dengan menghitung jumlah leukosit, tetapi juga perlu untuk menentukan penyebab neutropenia. Kehadiran demam menunjukkan adanya infeksi dan kebutuhan untuk pemberian antibiotik spektrum luas secara empiris. Pengobatan dengan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag atau faktor perangsang koloni granulosit efektif dalam banyak kasus.

Neutrofil adalah faktor pelindung utama tubuh terhadap infeksi bakteri dan jamur. Pada neutropenia, respons peradangan tubuh terhadap jenis infeksi ini tidak efektif. Batas bawah tingkat normal neutrofil (jumlah total neutrofil tersegmentasi dan batang) pada orang ras kulit putih adalah 1500 / μl, sedikit lebih rendah pada orang-orang ras kulit hitam (sekitar 1200 / μl).

Tingkat keparahan neutropenia dikaitkan dengan risiko relatif terkena infeksi dan didistribusikan sebagai berikut: ringan (1000-1500 / μl), sedang (500-1000 / μl), dan parah (<500 / μl). Dengan mengurangi jumlah neutrofil kurang dari 500 / μl, flora mikroba endogen (misalnya, rongga mulut atau saluran pencernaan) dapat menyebabkan perkembangan infeksi. Jika neitrofil menurun hingga kurang dari 200 / μl, mungkin tidak ada respons inflamasi. Neutropenia berat akut, terutama di hadapan faktor-faktor yang menyertai (misalnya, kanker), juga mempengaruhi sistem kekebalan tubuh, yang merupakan predisposisi terjadinya infeksi fatal sementara. Integritas kulit dan selaput lendir, suplai darah ke jaringan dan status energi pasien mempengaruhi risiko pengembangan komplikasi infeksi. Komplikasi infeksi yang paling umum pada pasien dengan neutropenia dalam adalah radang jaringan subkutan, abses hati, furunculosis dan septikemia. Kehadiran kateter dalam pembuluh, tempat tusukan adalah faktor risiko tambahan untuk pengembangan infeksi, di antaranya patogen yang paling sering adalah stafilokokus koagulase-negatif dan Staphylococcus aureus. Seringkali ada stomatitis, radang gusi, paraproctitis, radang usus besar, sinusitis, paronychia, otitis media. Pasien dengan neutropenia yang berkepanjangan setelah transplantasi sumsum tulang atau kemoterapi, serta menerima glukokortikoid dosis besar cenderung mengalami infeksi jamur.

[1]

Penyebab Neutropenia

Neutropenia akut (terbentuk beberapa jam atau beberapa hari) dapat berkembang sebagai akibat dari konsumsi yang cepat, kerusakan atau gangguan produksi nitrofil. Neutropenia kronis (berlangsung selama berbulan-bulan dan bertahun-tahun) biasanya karena penurunan produksi sel atau sekuestrasi berlebih pada limpa. Neutropenia dapat diklasifikasikan sebagai primer dengan adanya defisiensi internal sel-sel myeloid di sumsum tulang atau sebagai sekunder (karena pengaruh faktor-faktor eksternal pada sel-sel myeloid sumsum tulang).

[2], [3]

Neutropenia karena cacat internal pematangan sumsum tulang sel myeloid atau prekursor mereka

Jenis neutropenia jarang terjadi. Neutropenia siklik adalah penyakit granulositopoietik kongenital yang jarang ditransmisikan secara dominan autosomal. Ini ditandai dengan fluktuasi berkala dan berkala dalam jumlah nitrofil perifer. Rata-rata, periode osilasi adalah 21 + 3 hari.

Netropenia kongenital berat (sindrom Kostmann) adalah penyakit yang jarang, dimanifestasikan secara sporadis dan ditandai dengan gangguan maturasi myeloid di sumsum tulang pada tahap promyelosit, yang mengarah pada penurunan jumlah absolut nitrofil kurang dari 200 / μl.

Neutropenia idiopatik kronis adalah sekelompok penyakit langka dan saat ini tidak dapat dipahami yang melibatkan sel induk yang dilakukan dalam arah pengembangan myeloid; kecambah eritrosit dan trombosit tidak terpengaruh. Limpa tidak membesar. Neutropenia jinak kronis adalah salah satu subtipe neutropenia idiopatik kronis, di mana fungsi sistem imun yang tersisa tetap tidak terganggu, bahkan jika jumlah nitrofil kurang dari 200 / μl, infeksi serius biasanya tidak terjadi, mungkin karena jumlah nitrofil yang adekuat kadang-kadang dihasilkan sebagai respons terhadap infeksi.

Neutropenia juga dapat menjadi hasil dari kegagalan sumsum tulang pada sindrom yang jarang terjadi (misalnya, diskeratosis bawaan, glikogenosis tipe I, sindrom Shwachman-Diamond, sindrom Chediak-Higashi). Neutropenia adalah ciri khas myelodysplasia (di mana ia dapat disertai dengan perubahan megaloblastoid di sumsum tulang), anemia aplastik, dan dapat terjadi dengan disgammaglobulinemia dan hemoglobinuria nokturnal paroksismal.

[4], [5], [6], [7]

Gejala agranulositosis

Neutropenia tidak muncul sampai infeksi bergabung. Demam seringkali merupakan satu-satunya tanda infeksi. Gejala lokal dapat timbul, tetapi seringkali halus. Pada pasien dengan neutropenia yang diinduksi obat, yang disebabkan oleh hipersensitivitas, demam, ruam, limfadenopati dapat dideteksi.

Beberapa pasien dengan neutropenia jinak kronis dan jumlah neutrofil kurang dari 200 / μL mungkin tidak memiliki infeksi serius. Pasien dengan neutropenia siklik atau neutropenia kongenital berat sering mengalami ulserasi oral, stomatitis, faringitis, dan pembesaran kelenjar getah bening selama periode neutropenia kronis yang parah. Seringkali ada pneumonia dan septikemia.

[8], [9], [10]

Klasifikasi Neutropenia

Kategori klasifikasi	Etiologi
Neutropenia karena defisiensi internal pematangan sumsum tulang sel myeloid atau prekursornya	Anemia aplastik. Neuropropenia idiopatik kronis, termasuk neutropenia jinak. Netropenia siklik. Myelodysplasia. Neutropenia berhubungan dengan disgammaglobulinemia. Hemoglobinuria malam paroksismal. Neitropenia bawaan berat (sindrom Kostmann). Netropenia terkait sindrom. (misalnya, diskeratosis bawaan, glikogenosis tipe 1B, sindrom Schwachman-Diamond)
Neutropenia sekunder	Alkoholisme. Neutropenia autoimun, termasuk neutropenia sekunder kronis pada AIDS. Penggantian sumsum tulang pada kanker, myelofibrosis (misalnya, karena granuloma), penyakit Gaucher. Kemoterapi sitotoksik atau radiasi. Neutropenia yang diinduksi obat. Defisiensi vitamin B 12 atau asam folat. Hipersplenisme. Infeksi. Penyakit T-limfoproliferatif

Netropenia sekunder

Neuropenia sekunder dapat terjadi akibat penggunaan obat-obatan tertentu, infiltrasi atau penggantian sumsum tulang, infeksi atau respons imun.

Neutropenia yang diinduksi oleh obat adalah penyebab paling umum dari neutropenia, di mana produksi neutrofil dapat menurun sebagai akibat toksisitas, keanehan, hipersensitivitas, atau peningkatan kerusakan neutrofil dalam darah tepi melalui mekanisme imun. Dengan mekanisme toksik neutropenia, ada efek yang tergantung dosis dalam menanggapi minum obat (misalnya, ketika menggunakan fenotiazin). Reaksi keanehan terjadi tanpa terduga dan dimungkinkan dengan penggunaan berbagai obat, termasuk obat-obatan alternatif, serta ekstrak dan racun. Reaksi hipersensitivitas adalah peristiwa langka, dan kadang-kadang terjadi ketika menggunakan antikonvulsan (misalnya, fenitoin, fenobarbital). Reaksi ini dapat berlangsung beberapa hari, bulan atau tahun. Seringkali, hepatitis, nefritis, pneumonia, atau anemia aplastik disertai dengan neutropenia yang diinduksi oleh reaksi hipersensitivitas. Neurotropia yang diinduksi oleh obat kekebalan terjadi ketika obat digunakan yang memiliki sifat dan menstimulasi pembentukan antibodi, dan biasanya berlangsung sekitar 1 minggu setelah akhir pengobatan. Obat-obatan seperti aminopyrin, propylthiouracil, penisilin atau antibiotik lain menyebabkan neutropenia imun. Neitropia tergantung dosis yang parah diperkirakan dapat dimanifestasikan setelah penggunaan obat antikanker sitotoksik atau terapi radiasi, yang menghambat hematopoiesis sumsum tulang. Neutropenia yang disebabkan oleh hematopoiesis yang tidak efektif dapat terjadi pada anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan vitamin B ₁₂ dan asam folat. Anemia makrositik dan terkadang trombositopenia biasanya berkembang secara bersamaan.

Infiltrasi sumsum tulang pada leukemia, multiple myeloma, limfoma, atau metastasis tumor padat (misalnya, kanker payudara, kanker prostat) dapat mengganggu produksi neutrofil. Myelofibrosis yang diinduksi oleh tumor dapat meningkatkan neutropenia. Myelofibrosis juga dapat terjadi pada infeksi granulomatosa, penyakit Gaucher dan terapi radiasi. Penyebab hipersplenisme dapat menyebabkan neutropenia moderat, trombositopenia, dan anemia.

Infeksi dapat menyebabkan neutropenia, merusak produksi neutrofil atau mendorong kerusakan kekebalan tubuh atau konsumsi cepat neutrofil. Sepsis adalah penyebab paling serius dari neutropenia. Neutropenia, yang terjadi dengan infeksi virus khas anak-anak, berkembang selama 1-2 hari pertama dan dapat berlangsung dari 3 hingga 8 hari. Neutropenia sementara dapat terjadi akibat redistribusi neutrofil yang disebabkan oleh virus atau endotoksin dari peredaran ke kumpulan lokal. Alkohol dapat berkontribusi pada perkembangan neutropenia dengan menghambat respons neutrofilik dari sumsum tulang selama infeksi (misalnya, pneumonia pneumokokus).

Neutropenia sekunder kronis sering menyertai HIV, karena ada kerusakan pada produksi dan peningkatan kerusakan neutrofil oleh antibodi. Neutropenia autoimun dapat bersifat akut, kronis atau episodik. Antibodi dapat diarahkan terhadap neutrofil sendiri atau nenek moyang sumsum tulang mereka. Sebagian besar pasien dengan neutropenia autoimun memiliki penyakit autoimun atau limfoproliferatif (misalnya, SLE, sindrom Felty).

[11], [12], [13]

Diagnosis neutropenia

Neutropenia diduga pada pasien dengan infeksi yang sering, berat, atau tidak biasa, atau pada pasien dengan faktor risiko untuk mengembangkan neutropenia (misalnya, menerima terapi sitotoksik atau radiasi). Diagnosis dipastikan setelah melakukan hitung darah lengkap.

Prioritasnya adalah untuk mengkonfirmasi adanya infeksi. Karena infeksi dapat memiliki tanda-tanda halus, diperlukan pemeriksaan sistematis pada daerah yang paling sering terkena: selaput lendir saluran pencernaan (mulut, faring, anus), paru-paru, perut, uretra, kulit dan kuku, tempat venipuncture dan kateterisasi pembuluh darah.

Pada neutropenia akut, evaluasi laboratorium yang cepat diperlukan. Pada pasien dengan suhu demam, kultur darah harus dilakukan untuk kultur bakteri dan jamur setidaknya 2 kali; di hadapan kateter vena, darah untuk pembenihan diambil dari kateter dan terpisah dari vena perifer. Di hadapan drainase permanen atau kronis, bahan juga diperlukan untuk budidaya mikrobiologis mikobakteri dan jamur atipikal. Bahan untuk pemeriksaan sitologis dan mikrobiologis diambil dari lesi kulit. Urinalisis, kultur urin, radiografi paru dilakukan pada semua pasien. Di hadapan diare, tinja harus diperiksa untuk enterobacteria patogen dan racun Clostridium difficile.

Jika ada gejala atau tanda sinusitis (misalnya, sakit kepala posisional, nyeri pada rahang atas atau gigi atas, pembengkakan di wajah, keluarnya hidung), radiografi atau computed tomography mungkin berguna.

Langkah selanjutnya adalah menentukan penyebab neutropenia. Anamnesis sedang dipelajari: obat apa atau obat lain, dan mungkin racun, diambil oleh pasien. Seorang pasien diperiksa untuk splenomegali atau tanda-tanda penyakit lain (misalnya, artritis, limfadenopati).

Deteksi antibodi antineutrofil menunjukkan adanya neutropenia imun. Pada pasien beresiko kekurangan vitamin A di ₁₂ dan asam folat menentukan tingkat mereka di dalam darah. Yang paling penting adalah studi tentang sumsum tulang, yang menentukan apakah neutropenia disebabkan oleh penurunan produksi neutrofil atau bersifat sekunder dan disebabkan oleh peningkatan kerusakan atau konsumsi sel (membentuk tingkat normal atau peningkatan pembentukan neutrofil). Pemeriksaan sumsum tulang juga dapat menunjukkan penyebab spesifik neutropenia (misalnya, anemia aplastik, mielofibrosis, leukemia). Studi sumsum tulang tambahan sedang dilakukan (misalnya, analisis sitogenetik, pewarnaan khusus dan aliran sitometri untuk diagnosis leukemia, penyakit onkologi lainnya dan infeksi). Di hadapan neutropenia kronis sejak kanak-kanak, episode berulang demam dan gingivitis kronis dalam sejarah, jumlah leukosit dengan formula leukosit 3 kali seminggu selama 6 minggu diperlukan untuk menentukan kemungkinan adanya neutropenia siklik. Pada saat yang sama jumlah trombosit dan retikulosit ditentukan. Tingkat eosinofil, retikulosit dan trombosit sering berubah secara serempak dengan tingkat neutrofil, sedangkan monosit dan limfosit mungkin memiliki siklus yang berbeda. Melakukan penelitian lain untuk menentukan penyebab neutropenia tergantung pada apa diagnosis yang diharapkan. Diagnosis banding antara neutropenia yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik dan infeksi tertentu bisa sangat sulit. Tingkat sel darah putih sebelum dimulainya terapi antibiotik biasanya mencerminkan perubahan dalam darah yang disebabkan oleh infeksi. Jika neutropenia berkembang selama pengobatan dengan obat yang mampu menginduksi neutropenia (misalnya, kloramfenikol), beralih ke antibiotik alternatif sering membantu.

[14],

Pengobatan agranulositosis

Pengobatan neutropenia akut

Jika dicurigai infeksi, pengobatan harus segera dimulai. Dalam kasus deteksi demam atau hipotensi menunjukkan adanya infeksi serius dan meresepkan antibiotik spektrum luas dosis besar sesuai dengan skema empiris. Pemilihan antibiotik didasarkan pada keberadaan mikroorganisme infeksius yang paling mungkin, sensitivitas antimikroba, dan potensi toksisitas rejimen. Karena risiko mengembangkan resistansi, vankomisin hanya digunakan dengan resistansi mikroorganisme gram positif terhadap obat lain. Di hadapan kateter vena permanen, biasanya tidak dihilangkan, bahkan jika ada kecurigaan atau bakteremia terbukti, tetapi kemanfaatan ekstraksi harus dipertimbangkan dengan adanya patogen seperti S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, atau dalam kultur darah yang terus-menerus positif, meskipun terapi antibiotik yang memadai. Infeksi stafilokokus koagulase-negatif biasanya diobati dengan baik dengan terapi antimikroba.

Jika ada kultur bakteri positif, terapi antibiotik dipilih sesuai dengan tes sensitivitas mikroorganisme. Jika seorang pasien memiliki tren positif dalam 72 jam, terapi antibiotik dilanjutkan selama setidaknya 7 hari, sampai keluhan dan gejala infeksi hilang. Dengan transient neutropenia (misalnya, setelah terapi myelosupresif), terapi antibiotik biasanya dilanjutkan sampai jumlah neutrofil melebihi 500 μl; Namun, penghentian terapi antimikroba dapat didiskusikan pada masing-masing pasien dengan neutropenia persisten, terutama ketika menyelesaikan gejala dan tanda-tanda peradangan dan dengan hasil negatif dari kultur bakteri.

Jika demam berlanjut selama lebih dari 72 jam, walaupun telah diberikan terapi antibiotik, penyebab demam non-bakteri, infeksi dengan mikroorganisme yang resisten, superinfeksi dengan dua jenis bakteri, serum antibiotik atau kadar jaringan yang tidak memadai, atau infeksi lokal, seperti abses, disarankan. Pasien dengan neutropenia dan demam persisten harus diperiksa setiap 2-4 hari dengan pemeriksaan eksternal, kultur bakteri dan rontgen dada. Dengan membaiknya kondisi pasien, kecuali demam, cara awal antibiotik dapat dilanjutkan. Ketika kondisi pasien memburuk, regimen antibakteri alternatif dipertimbangkan.

Kehadiran infeksi jamur adalah penyebab paling mungkin dari pelestarian demam dan kemunduran pasien. Terapi antijamur (misalnya, itrakonazol, vorikonazol, amfoterisin, flukonazol) ditambahkan secara empiris, dengan persistensi demam yang tidak dapat dijelaskan setelah 4 hari terapi antibiotik spektrum luas. Ketika demam berlanjut setelah 3 minggu terapi empiris (termasuk 2 minggu terapi antijamur) dan ketika neutropenia teratasi, pertanyaan untuk menghentikan semua obat antibakteri dan merevisi penyebab demam dipertimbangkan.

Pemberian antibiotik profilaksis pada pasien dengan neurotropia dan tanpa demam masih kontroversial. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) memberikan profilaksis pneumonia yang disebabkan oleh Pneumcystis jiroveci (sebelumnya P. Carinii) pada pasien dengan nitropenia dan dengan gangguan imunitas seluler. Selain itu, TMP-SMX mencegah perkembangan infeksi bakteri pada pasien yang diharapkan mengembangkan neutropenia dalam selama lebih dari 1 minggu. Kerugian TMP-SMX adalah pengembangan efek samping, aksi myelosupresif, pengembangan bakteri resisten, kandidiasis oral. Profilaksis rutin antijamur tidak dianjurkan untuk pasien selama neutropenia, tetapi untuk pasien yang berisiko tinggi terkena infeksi jamur (misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang dan setelah mengonsumsi glukokortikoid dosis tinggi), mungkin bermanfaat.

Faktor pertumbuhan myeloid [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan granulocyte stimulating factor (G-CSF)] sekarang banyak digunakan untuk meningkatkan tingkat neutrofil dan mencegah infeksi pada pasien dengan neutropenia parah (misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang dan kemoterapi intensif). Ini adalah obat mahal. Namun, jika risiko mengembangkan neutropenia demam adalah> 30%, resep faktor pertumbuhan diindikasikan (diperkirakan ketika jumlah neutrofil <500 / μl, adanya infeksi selama kursus kemoterapi sebelumnya, adanya penyakit yang bersamaan, atau usia> 75 tahun). Secara umum, efek klinis terbesar dicapai ketika meresepkan faktor pertumbuhan dalam waktu 24 jam setelah kemoterapi selesai. Faktor-faktor pertumbuhan myeloid ditunjukkan pada pasien-pasien dengan neurophenia, yang disebabkan oleh pengembangan keanehan pada obat-obatan, terutama jika penundaan dalam pemulihan diharapkan. Dosis G-CSF adalah 5 μg / kg secara subkutan 1 kali per hari; untuk GM-CSF 250 μg / m ^{2 secara} subkutan 1 kali per hari.

Glukokortikoid, steroid anabolik, dan vitamin tidak merangsang produksi neutrofil, tetapi dapat memengaruhi distribusi dan kerusakannya. Jika Anda mencurigai perkembangan neutropenia akut sebagai respons terhadap obat atau racun, semua alergen potensial dibatalkan.

Membilas dengan saline atau hidrogen peroksida setiap beberapa jam, pil penahan sakit (benzocaine 15 mg setelah 3 atau 4 jam) atau membilas dengan chlorhexidine (larutan 1%) 3 atau 4 kali sehari mengurangi rasa tidak nyaman yang disebabkan oleh stomatitis atau ulserasi di mulut dan tenggorokan. Kandidiasis rongga mulut atau esofagus diobati dengan nistatin (400.000-600.000 IU irigasi oral atau konsumsi esofagitis) atau penggunaan agen antijamur sistemik (misalnya, flukonazol). Selama stomatitis atau esofagitis, diet yang lembut dan cair diperlukan untuk meminimalkan ketidaknyamanan.

Pengobatan neutropenia kronis

Produksi neutrofil dengan siklik bawaan atau neutropenia idiopatik dapat ditingkatkan dengan meresepkan G-CSF dengan dosis 1 hingga 10 μg / kg sc setiap hari. Efeknya dapat didukung dengan meresepkan setiap hari atau setiap hari untuk G-CSF selama beberapa bulan atau tahun. Pasien dengan radang di mulut dan faring (bahkan sedikit), demam, infeksi bakteri lain perlu menerima antibiotik yang sesuai. Pemberian G-CSF jangka panjang dapat digunakan pada pasien lain dengan neutropenia kronis, termasuk myelodysplasia, HIV dan penyakit autoimun. Secara umum, kadar neutrofil meningkat, walaupun kemanjuran klinisnya tidak cukup jelas, terutama pada pasien yang tidak memiliki neutropenia berat. Pada pasien dengan neutropenia autoimun atau setelah transplantasi organ, pemberian siklosporin bisa efektif.

Pada beberapa pasien dengan peningkatan kerusakan neutrofil yang disebabkan oleh penyakit autoimun, glukokortikoid (biasanya prednisolon dengan dosis 0,5-1,0 mg / kg oral sekali sehari) meningkatkan kadar neutrofil darah. Peningkatan ini seringkali dapat didukung oleh penunjukan G-CSF setiap hari.

Splenektomi meningkatkan kadar neutrofil pada beberapa pasien dengan splenomegali dan sekuestrasi neutrofil dalam limpa (misalnya, sindrom Felty, leukemia sel rambut). Namun, splenektomi tidak dianjurkan untuk pasien dengan neutropenia berat (<500 / μl) dan proses inflamasi serius, karena prosedur ini mengarah pada pengembangan komplikasi infeksi dengan mikroorganisme yang terkapsulasi.