Obat dan hati

Interaksi antara obat dan hati dapat dibagi menjadi tiga aspek:

1. efek penyakit hati terhadap metabolisme obat-obatan terlarang,
2. efek toksik obat pada hati dan
3. metabolisme obat dalam hati. Jumlah kemungkinan interaksi sangat besar.

[1], [2], [3], [4]

Efek dari penyakit hati pada metabolisme obat

Penyakit hati secara kompleks dapat mempengaruhi ekskresi, biotransformasi dan farmakokinetik zat obat. Dalam efek ini, berbagai faktor patogenetik terlibat: penyerapan intestinal, pengikatan protein plasma, tingkat ekskresi hati, aliran darah intrahepatik dan shunting portosistemik, sekresi empedu, sirkulasi hepatoenterika dan pembersihan ginjal. Hasil akhir dari tindakan obat tidak dapat diprediksi dan tidak berkorelasi dengan sifat kerusakan hati, tingkat keparahannya atau hasil tes laboratorium hati. Jadi, tidak ada aturan umum yang mengatur perubahan dosis obat pada pasien penyakit hati.

Efek klinis dapat berubah terlepas dari ketersediaan hayati obat ini, terutama pada penyakit hati kronis; Misalnya, sensitivitas otak terhadap opiat dan obat penenang sering meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronis; Jadi, cukup rendah dosis obat ini dapat mempercepat perkembangan ensefalopati pada pasien dengan sirosis. Mekanisme efek ini bisa disebabkan oleh perubahan reseptor terhadap obat di otak.

Kerusakan hati yang disebabkan oleh obat-obatan

Di jantung kerusakan hati yang disebabkan oleh obat-obatan, ada mekanisme yang berbeda, kompleks dan seringkali tidak cukup jelas. Beberapa obat memiliki efek toksik langsung, bila diterapkan, efek toksik sering terjadi, efeknya dimulai dalam beberapa jam setelah konsumsi dan tergantung pada dosisnya. Obat lain jarang menyebabkan kerusakan, dan hanya pada individu yang rentan; Sebagai aturan, kerusakan hati terjadi dalam beberapa minggu setelah minum obat ini, namun terkadang bisa tertunda selama beberapa bulan. Lesi ini tidak tergantung pada dosisnya. Reaksi semacam itu jarang alergi; Lebih tepatnya, mereka sesuai dengan fenomena keistimewaan. Perbedaan antara toksisitas langsung dan keistimewaan mungkin tidak selalu jelas; Sebagai contoh, beberapa obat, efek toksik yang pertama dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas, dapat merusak membran sel akibat efek toksik langsung dari metabolit menengah.

Meskipun saat ini tidak ada sistem klasifikasi kerusakan hati yang disebabkan oleh obat-obatan, reaksi akut (hepatocellular necrosis), kolestasis (dengan atau tanpa pembengkakan) dan reaksi campuran dapat diidentifikasi. Beberapa obat dapat menyebabkan kerusakan kronis, yang dalam kasus yang jarang terjadi menyebabkan pertumbuhan tumor.

Sering reaksi obat hepatotoksik

Obatnya	Reaksi
Parasetamol	Toksisitas hepatoselular akut akut; toksisitas kronis
Allopurinol	Berbagai reaksi akut
Jamur putih grebe (Amanita)	Toksisitas hepatoselular akut akut
Asam aminosalicylic	Berbagai reaksi akut
Amiodarone	Toksisitas Kronis
Antibiotik	Berbagai reaksi akut
Agen antineoplastik	Reaksi akut campuran
Derivatif arsenik	Toksisitas Kronis
Aspirin	Berbagai reaksi akut
Steroid yang dialkilasi C-17	Kolestasis akut, tipe steroid
Chlorampropamida	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Diklofenak	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut
Erythromycin estolate	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Halothane (agen anestesi)	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut
Obat antitumor hepatik untuk pemberian intraarterial	Toksisitas Kronis
Inhibitor HMGCOoA reduktase	Berbagai reaksi akut
Hidrokarbonat	Toksisitas hepatoselular akut akut
Indometasin	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut
Besi	Toksisitas hepatoselular akut akut
Isoniazid	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut; toksisitas kronis
Metotreksat	Toksisitas Kronis
Metildopa	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut; toksisitas kronis
Methastestosteron	Kolestasis akut, tipe steroid
Inhibitor oksidase monoamina	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut; toksisitas kronis
Asam nikotinat	Toksisitas Kronis
Nitrofurantoin	Toksisitas Kronis
Fenotiazin (misalnya klorpromazin)	Kolestasis akut, tipe fenotiazin; toksisitas kronis
Fenilbutazon	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Fenitoin	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut
Fosfor	Toksisitas hepatoselular akut akut
Propylthiouracil	Toksisitas hepatoselular idiosyncratic akut
Quinidine	Reaksi akut campuran
sulfonamid	Reaksi akut campuran
Tetracycline, dosis tinggi di / masuk	Toksisitas hepatoselular akut akut
Antidepresan trisiklik	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Valproat	Berbagai reaksi akut
Vitamin A	Toksisitas Kronis
Kontrasepsi oral	Kolestasis akut, tipe steroid

Nekrosis hepatosit

Menurut mekanisme perkembangannya, nekrosis hepatoselular dapat dikaitkan dengan tindakan toksik langsung dan keistimewaan, walaupun perbedaan ini agak artifisial. Fitur utamanya adalah peningkatan tingkat aminotransferase, seringkali dengan nilai yang sangat tinggi. Pasien dengan nekrosis hepatoselular ringan atau sedang dapat mengembangkan manifestasi klinis hepatitis (misalnya, ikterus, malaise). Nekrosis yang parah dapat terjadi sebagai hepatitis fulminan (misalnya gagal hati, ensefalopati portosistemik).

Toksisitas langsung Sebagian besar obat yang memiliki efek hepatotoksik langsung menyebabkan nekrosis tergantung dosis hati; Organ lain (misalnya, ginjal) sering terkena.

Kerusakan hepatotoksik langsung dalam pemberian obat yang diresepkan dapat dicegah atau diminimalkan jika rekomendasi mengenai dosis maksimum obat diamati secara ketat dan kondisi pasien dipantau. Keracunan dengan hepatotoksin langsung (misalnya parasetamol, sediaan zat besi, pucat grebe) sering menyebabkan gastroenteritis selama beberapa jam. Namun, kerusakan hati hanya bisa terjadi setelah 1-4 hari. Penggunaan kokain kadang-kadang menyebabkan nekrosis hepatoselular akut - mungkin karena perkembangan iskemia hepatoselular.

Idiosyncrasy. Obat dapat menyebabkan nekrosis hepatoselular akut, yang bahkan secara histologis sulit dibedakan dari hepatitis virus. Mekanisme perkembangannya tidak sepenuhnya jelas dan mungkin berbeda untuk persiapan yang berbeda. Isoniazid yang paling banyak dieksplorasi dan halotan.

Mekanisme pengembangan hepatitis halo-induced yang langka tidak jelas, namun dapat mencakup pembentukan zat antara aktif, hipoksia seluler, peroksidasi lipid dan kerusakan autoimun. Faktor risiko termasuk obesitas (mungkin karena pengendapan metabolit halotan dalam jaringan adiposa) dan anestesi berulang dalam periode waktu yang relatif singkat. Hepatitis biasanya berkembang dalam beberapa hari (sampai 2 minggu) setelah aplikasi obat, dimanifestasikan oleh demam; jalannya hepatitis seringkali parah. Terkadang ada eosinofilia atau ruam pada kulit. Kematian mencapai 20-40% dalam kasus ikterus parah, namun pasien yang bertahan biasanya sembuh total. Methoxyflurane dan enflurane - mirip dengan anestesi halotan - dapat menyebabkan sindrom yang sama.

Cholestasis

Banyak obat terutama menyebabkan reaksi kolestasis. Patogenesis tidak sepenuhnya dipahami, namun setidaknya secara klinis dan histologis, dua bentuk kolestasis dibedakan: jenis fenotiazine dan steroid. Pemeriksaan diagnostik, sebagai suatu peraturan, mencakup studi instrumental non-invasif untuk menyingkirkan sumbatan empedu. Penelitian lebih lanjut (misalnya, resonansi resonansi cholangiopancreatography, ERCPH, biopsi hati) hanya diperlukan dengan pelestarian kolestasis, meskipun penarikan obat.

Jenis cholestasis fenotiazin adalah reaksi inflamasi periportal. Mekanisme imunologi dikonfirmasi oleh perubahan seperti eosinofilia periodik atau manifestasi hipersensitivitas lainnya, tetapi juga kemungkinan kerusakan toksik pada saluran hepatik. Kolestasis jenis ini terjadi pada kira-kira 1% pasien yang memakai klorpromazin, dan lebih jarang dengan penggunaan fenotiazin lainnya. Cholestasis, secara umum, akut dan disertai demam dan kadar aminotransferase dan alkalin fosfatase yang tinggi. Diagnosis banding kolestasis dan obstruksi ekstrahepatik bisa menjadi sulit, bahkan berdasarkan biopsi hati. Penghapusan obat biasanya mengarah pada penyelesaian lengkap proses ini, walaupun dalam kasus yang jarang terjadi, perkembangan kolestasis kronis dengan fibrosis dimungkinkan terjadi. Mirip dengan manifestasi klinis kolestasis adalah antidepresan trisiklik, klorpropamida, fenilbutazon, eritromisin estolat dan banyak lainnya; namun kemungkinan kerusakan hati kronis belum sepenuhnya terbentuk.

Kolestasis steroid lebih merupakan hasil dari peningkatan efek fisiologis hormon seks pada pembentukan empedu daripada sensitivitas imunologis atau tindakan sitotoksik pada membran sel. Kerusakan saluran ekskretoris, disfungsi mikrofilamen, perubahan fluiditas membran, dan faktor genetik mungkin penting. Peradangan hepatoseluler mungkin kecil atau tidak ada sama sekali. Kejadiannya bervariasi dari satu negara ke negara lain, rata-rata 1-2% di antara wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Karakteristik bertahap asimtomatik awal perkembangan kolestasis. Tingkat alkali fosfatase meningkat, namun kadar aminotransferase biasanya tidak terlalu tinggi, dan biopsi hati hanya menunjukkan stagnasi empedu di zona sentral dengan lesi portal kecil atau hepatoselular. Pada kebanyakan kasus, setelah penghentian obat, perkembangan kolestasis balik secara keseluruhan terjadi, namun durasi yang lebih lama dapat terjadi.

Cholestasis selama kehamilan berhubungan erat dengan kolestasis yang disebabkan oleh obat steroid. Wanita dengan kolestasis kehamilan kemudian dapat mengembangkan kolestasis saat menggunakan kontrasepsi oral dan sebaliknya.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Berbagai reaksi akut

Beberapa obat menyebabkan beragam bentuk disfungsi hati, reaksi granulomatosa (misalnya quinidine, allopurinol, sulfonamides) atau berbagai kerusakan hati yang sulit dikelompokkan. HMGCoA reductase inhibitor (statin) menyebabkan peningkatan subklinis pada tingkat aminotransferase pada 1-2% pasien, walaupun kerusakan hati parah secara klinis jarang terjadi. Banyak agen antineoplastik juga menyebabkan kerusakan hati; Mekanisme kerusakan hati berbeda.

[12], [13], [14], [15], [16],

Penyakit hati kronis

Obat tertentu dapat menyebabkan kerusakan hati kronis. Isoniazid, methyldopa dan nitrofurantoin dapat menyebabkan hepatitis kronis. Dengan tidak adanya fibrosis, perkembangan sebaliknya biasanya terjadi. Penyakit ini bisa dimulai akut atau tak kentara. Mungkin ada perkembangan dengan perkembangan sirosis hati. Dalam kasus yang jarang terjadi, pola histologis yang serupa dengan hepatitis kronis dengan sklerosis terjadi pada pasien yang memakai parasetamol jangka panjang dengan dosis rendah, misalnya 3 g per hari, walaupun dosis yang lebih tinggi biasanya digunakan. Orang yang menyalahgunakan alkohol lebih rentan terhadap kerusakan hati kronis, kemungkinannya harus diingat saat tingkat aminotransferase yang luar biasa tinggi terdeteksi, terutama ACT (peningkatannya jarang melebihi 300 IU dengan hepatitis alkoholik saja). Amiodarone kadang-kadang menyebabkan kerusakan hati kronis dengan tubuh Mallory dan tanda-tanda histologis yang menyerupai penyakit hati alkoholik; Patogenesis didasarkan pada fosfolipidosis selaput sel.

Sebuah sindrom yang mirip dengan sclerosing cholangitis dapat berkembang dengan kemoterapi hati intraarterial, terutama dengan floxuridine. Pada pasien yang menerima metotreksat untuk waktu yang lama (biasanya dengan psoriasis atau rheumatoid arthritis), fibrosis hati yang progresif dapat berkembang secara tak kentara, terutama bila alkohol digunakan atau kapan obat diminum setiap hari; Tes hati fungsional sering tidak informatif, dan biopsi hati diperlukan. Meskipun fibrosis yang diinduksi dengan metotreksat jarang terlihat secara klinis, kebanyakan penulis merekomendasikan biopsi hati jika dosis total obat mencapai 1,5-2 g, dan kadang-kadang setelah selesainya perawatan primer. Fibrosis hati tanpa sirosis, yang dapat menyebabkan perkembangan hipertensi portal, dapat disebabkan oleh penggunaan obat-obatan yang mengandung arsenik, dosis tinggi vitamin A (misalnya, lebih dari 15.000 U / hari selama beberapa bulan) atau asam nikotinat. Di banyak negara tropis dan subtropis, penyakit hati kronis dan karsinoma hepatoselular diperkirakan berasal dari makan makanan yang mengandung aflatoksin.

Selain terjadinya kolestasis, kontrasepsi oral terkadang juga bisa menyebabkan pembentukan adenoma jinak pada hati; Dalam kasus yang sangat jarang terjadi, karsinoma hepatoseluler terjadi. Adenoma biasanya terjadi secara subklinis, namun bisa diperumit oleh ruptur intraperitoneal mendadak dan perdarahan yang memerlukan laparotomi darurat. Kebanyakan adenoma asimtomatik dan didiagnosis secara tidak sengaja selama pemeriksaan instrumental. Karena kontrasepsi oral menyebabkan hiperkoagulasi, mereka meningkatkan risiko trombosis hepar hepatik (sindrom Badd-Chiari). Penggunaan obat ini juga meningkatkan risiko batu empedu, karena lithogenisitas cairan empedu meningkat.

[17], [18], [19], [20]

Diagnosis dan pengobatan efek obat pada hati

Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh obat dapat diasumsikan jika pasien memiliki manifestasi klinis penyakit hati yang tidak biasa (misalnya tanda kolestasis dan hepatitis yang khas atau tidak khas); dengan hepatitis atau kolestasis, jika penyebab utamanya tidak termasuk; bila diobati dengan obat dengan hepatotoksisitas yang diketahui, meski tidak ada gejala atau tanda; atau jika perubahan histologis yang mengindikasikan etiologi obat ditemukan dalam biopsi hati. Perkembangan penyakit kuning hemolitik yang disebabkan oleh obat ini dapat mengindikasikan hepatotoksisitas, namun dalam kasus seperti itu hiperbilirubinemia diamati karena bilirubin tidak langsung dengan hasil normal dari tes hati fungsional lainnya.

Tidak ada tes diagnostik yang bisa memastikan bahwa kerusakan hati disebabkan oleh obat. Diagnosis mensyaratkan pengecualian penyebab lain (misalnya, pemeriksaan instrumental untuk menyingkirkan sumbatan empedu dengan gejala kolestasis, diagnosis serologis dalam mendeteksi hepatitis), dan kaitan sementara antara minum obat dan mengembangkan hepatotoksisitas. Kambuhnya manifestasi klinis hepatotoksisitas setelah dimulainya kembali pemberian obat adalah konfirmasi yang paling penting, namun karena risiko kerusakan hati yang parah dengan dugaan hepatotoksisitas, obat tersebut biasanya tidak diberikan kembali. Terkadang biopsi diperlukan untuk menyingkirkan kondisi lain yang dapat diobati. Jika diagnosis setelah pemeriksaan tetap tidak jelas, Anda bisa membatalkan obatnya, yang akan membantu menegakkan diagnosis dan akan memiliki efek terapeutik.

Untuk beberapa obat yang memiliki hepatotoksisitas langsung (misalnya parasetamol), konsentrasi obat dalam darah dapat ditentukan untuk menilai kemungkinan kerusakan hati. Namun, jika tes tidak segera dilakukan, konsentrasi obat bisa turun. Banyak persiapan over-the-counter asal tumbuhan menyebabkan kerusakan racun pada hati; Pada pasien dengan penyakit hati dengan etiologi yang tidak jelas, anamnesis harus dikumpulkan mengenai penggunaan obat-obatan tersebut.

Pengobatan kerusakan obat pada hati terutama terjadi pada penarikan obat dan tindakan terapi pemeliharaan.

[21], [22], [23], [24]