Sintesis, sekresi dan metabolisme hormon tiroid

Prekursor T ₄ dan T ₃ adalah asam amino L-tirosin. Penambahan yodium ke cincin fenolik tirosin memberikan pembentukan mono- atau diiodotyrosin. Jika cincin fenolik kedua menempel pada tirosin dengan bantuan ikatan eter, maka tyronine terbentuk. Untuk masing-masing dari keduanya atau sekaligus ke kedua cincin fenolik tyronine, satu atau dua atom yodium dapat dilekatkan pada posisi meta sehubungan dengan residu asam amino. T4predstavlyaet sebuah 3,5,3', 5'-tetraiodothyronine, dan T ₃ - .. 3,5,3'-triiodothyronine, yaitu, mengandung atom kurang dari satu yodium di "luar" (tanpa amino kelompok) cincin. Ketika menghapus atom yodium dari "internal" cincin T ₄ diubah menjadi 3,3'.5'-triiodothyronine atau terbalik (reverse) T ₃ (PT ₃ ). Diiodothyronin bisa ada dalam tiga bentuk (3 ', 5'-T ₂, 3,5-T ₂ atau 3,3'-T ₂ ). Setelah pembelahan T ₄ atau T ₃ kelompok amino terbentuk, masing-masing, dan asam triiodothyroacetic tetrayod-. Fleksibilitas yang cukup besar dari struktur ruang molekul hormon tiroid, yang ditentukan oleh rotasi cincin tironin relatif terhadap bagian alanin, memainkan peran penting dalam interaksi hormon ini dengan protein pengikat plasma darah dan reseptor seluler.

Sumber alami utama yodium adalah produk kelautan. Kebutuhan harian minimum untuk yodium (dalam hal iodida) untuk manusia adalah sekitar 80 μg, namun di beberapa daerah di mana garam beryodium digunakan untuk tujuan pencegahan, asupan iodida bisa mencapai 500 μg / hari. Kandungan iodida ditentukan tidak hanya oleh jumlah iodida yang berasal dari saluran gastrointestinal, tetapi juga oleh "kebocoran" dari kelenjar tiroid (biasanya sekitar 100 μg / hari) dan dengan distodinasi perifer dari iodothyronines.

Kelenjar tiroid memiliki kemampuan untuk berkonsentrasi iodida dari plasma darah. Jaringan lain memiliki kemampuan yang sama, misalnya mukosa lambung dan kelenjar ludah. Proses transfer iodida ke dalam epitel folikular bersifat volatil, jenuh dan dilakukan bersamaan dengan pengangkutan natrium dengan natrium-potassium adenosine triphosphatase (ATPase). Sistem transportasi iodida tidak benar-benar spesifik dan menyebabkan persalinan ke sel sejumlah anion lain (perchlorate, pertechnetate dan thiocyanate), yang merupakan penghambat kompetitif proses akumulasi iodida di kelenjar tiroid.

Seperti telah dicatat, selain yodium, komponen hormon tiroid adalah tironin, yang terbentuk di bagian dalam molekul protein - tiroglobulin. Sintesisnya terjadi pada sel tiroid. Thyreoglobulin menyumbang 75% dari semua yang terkandung dan 50% disintesis pada protein waktu tertentu di kelenjar tiroid.

Iodida yang memasuki sel dioksidasi dan secara kovalen menempel pada residu tirosin dalam molekul tiroglobulin. Oksidasi dan iodinasi residu tirosil dikatalisis oleh peroksidase yang ada di dalam sel. Meskipun bentuk aktif yodium, protein iodinat, tidak diketahui secara pasti, namun sebelum iodinasi tersebut (yaitu, proses penambahan yodium) terjadi, hidrogen peroksida harus terbentuk. Kemungkinan besar, diproduksi oleh NADH-sitokrom B- atau NADPH-sitokrom C-reduktase. Baik residu tyrosyl dan monoiodo-thyro dalam molekul tiroglobulin mengalami iodisasi. Proses ini dipengaruhi oleh sifat sejumlah asam amino yang terletak, serta konjugat tersier dari tiroglobulin. Peroksidase adalah kompleks enzim terikat membran, kelompok prostetik yang membentuk heme. Pengelompokan hematinik mutlak diperlukan untuk manifestasi aktivitas enzim.

Iodinasi asam amino mendahului kondensasinya, yaitu pembentukan struktur tirosin. Reaksi yang terakhir memerlukan kehadiran oksigen dan dapat dilakukan melalui pembentukan intermediate metabolit aktif iodotyrosin, misalnya asam piruvat, yang kemudian bergabung dengan residu iodotyrosil dalam komposisi tiroglobulin. Terlepas dari mekanisme kondensasi mana yang ada, reaksi ini juga dikatalisis oleh tiroid peroksidase.

Berat molekuler tiroglobulin dewasa adalah 660.000 dalton (koefisien sedimentasi adalah 19). Ini rupanya memiliki struktur tersier yang unik yang mengembunkan kondensasi residu iodotyrosil. Memang, kandungan tirosin dalam protein ini sedikit berbeda dengan protein lainnya, dan iodinasi residu tirosil dapat terjadi pada salah satu dari keduanya. Namun, reaksi kondensasi dilakukan dengan efikasi yang cukup tinggi, mungkin hanya pada tiroglobulin.

Kandungan asam yodium dalam tiroglobulin asli bergantung pada ketersediaan yodium. Biasanya tiroglobulin mengandung 0,5% yodium yang terdiri dari 6 residu monoiodotyrosine (MIT), 4 - Diiodothyrosine (DIT), 2 - T ₄ dan 0,2 - molekul protein Ts. Membalikkan T ₃ dan diiodothyronine hadir dalam jumlah yang sangat kecil. Namun, dalam hal kekurangan yodium rasio ini dilanggar: rasio peningkatan MIT / DIT dan T ₃ / T ₄, yang dianggap sebagai perangkat gormogeneza aktif dalam tiroid kekurangan yodium, seperti T ₃ memiliki aktivitas metabolisme lebih tinggi dari T ₄.

Seluruh proses sintesis tiroglobulin di sel folikular kelenjar tiroid diarahkan ke satu arah: dari membran basal ke membran apikal dan kemudian ke ruang koloid. Pembentukan hormon tiroid bebas dan masuknya mereka ke dalam darah mengandaikan adanya proses invers. Yang terakhir terdiri dari sejumlah tahap. Awalnya, tiroglobulin yang terkandung dalam koloid ditangkap oleh proses mikrovili membran apikal yang membentuk gelembung pinositosis. Mereka pindah ke sitoplasma sel folikel, di mana mereka disebut tetes koloid. Pada gilirannya, mereka menyatu dengan mikrosom, membentuk fagolysosom, dan dalam komposisi mereka bermigrasi ke membran sel basal. Selama proses ini, proteolisis tiroklobulin terjadi, dimana T ₄ dan T3 _terbentuk. Yang terakhir menyebar dari sel folikel ke dalam darah. Di dalam sel itu sendiri juga merupakan deiodinasi parsial T ₄ untuk membentuk T ₃. Beberapa iodothyrozines, yodium dan sejumlah kecil tiroglobulin juga memasuki aliran darah. Keadaan yang terakhir sangat penting untuk memahami patogenesis penyakit tiroid autoimun, yang ditandai dengan adanya antibodi terhadap tiroglobulin dalam darah. Berbeda dengan pandangan sebelumnya, yang menurutnya pembentukan antibodi auto tersebut dikaitkan dengan kerusakan pada jaringan tiroid dan konsumsi tiroglobulin ke dalam darah, sekarang telah ditunjukkan bahwa tiroglobulin dikirim ke sana dan normal.

Dalam proses proteolisis intraselular tiroglobulin, sitoplasma sel folikuler tidak hanya ditembus oleh iodothyronine, tetapi juga oleh iodotyrosin yang terkandung dalam protein dalam jumlah besar. Namun, tidak seperti T ₄ dan T ₃, mereka cepat deiodinated enzim hadir dalam fraksi mikrosom, untuk membentuk iodida tersebut. Bagian yang lebih besar dari yang terakhir terkena di kelenjar tiroid menjadi reutilisasi, namun sebagian masih menyisakan sel dalam darah. Deiodination iodotyrosines menyediakan iodotyrosines 2-3 kali lebih banyak untuk sintesis hormon tiroid baru daripada pengangkutan anion ini dari plasma darah ke kelenjar tiroid, dan oleh karena itu memainkan peran penting dalam mempertahankan sintesis zat besi yodium.

Pada siang hari, kelenjar tiroid menghasilkan sekitar 80-100 μg T ₄. Waktu paruh senyawa ini dalam darah adalah 6-7 hari. Setiap hari, tubuh memecah sekitar 10% dari disekresikan T ₄. Tingkat degradasi, serta T ₃ tergantung pada mereka mengikat protein serum dan jaringan. Dalam keadaan normal, lebih dari 99,95% hadir dalam T darah ₄ dan Ts 99,5% terikat protein plasma. Yang terakhir bertindak sebagai penyangga tingkat hormon tiroid bebas dan pada saat bersamaan berfungsi sebagai tempat penyimpanan mereka. Distribusi T ₄ dan T ₃ meliputi berbagai protein yang mengikat mempengaruhi pH dan komposisi ion plasma. Dalam plasma, kira-kira 80% T ₄ dikombinasikan dengan globulin pengikat tiroksin (TSH), 15% dengan prealbumin anti-tiroksin (TSPA), dan sisanya dengan albumin serum. Mengikat TSH dan 90% dari T ₃ dan LSPA - 5% dari hormon ini. Secara umum diterima bahwa hanya sebagian kecil hormon tiroid yang tidak melekat pada protein dan mampu difusi melalui membran sel secara metabolik aktif. Secara absolut, jumlah bebas T ₄ dalam serum adalah sekitar 2 ng%, dan T ₃ - 0,2% ng. Namun, baru-baru ini sejumlah data telah diperoleh mengenai kemungkinan aktivitas metabolik dan bagian hormon tiroid yang terkait dengan TPAA. Hal ini tidak dikecualikan bahwa TSPA adalah perantara yang sangat diperlukan dalam transfer sinyal hormonal dari darah ke sel.

TSG memiliki berat molekul 63.000 dalton dan merupakan glikoprotein yang disintesis di hati. Its afinitas untuk T ₄ adalah sekitar 10 kali lebih tinggi dari T ₃. Komponen karbohidrat TSG diwakili oleh asam sialat dan berperan penting dalam kompleksasi hormon. Produksi hepatik TSH dirangsang oleh estrogen dan dihambat oleh androgen dan dosis besar glukokortikoid. Selain itu, ada anomali kongenital dalam produksi protein ini, yang dapat mempengaruhi konsentrasi total hormon tiroid dalam serum darah.

Berat molekul TPAA adalah 55.000 dalton. Saat ini, struktur primer lengkap protein ini terbentuk. Konfigurasi spasialnya menentukan adanya molekul saluran yang melewati pusat, di mana dua lokasi pengikatan identik berada. Kompleksi T ₄ dengan salah satunya mengurangi afinitas yang kedua dengan hormon. Seperti TSH, LSPA memiliki afinitas lebih tinggi untuk T ₄, daripada T ₃. Aku ingin tahu apa daerah lain LSPA dapat mengikat ukuran kecil (21 000), sebuah protein yang secara khusus berinteraksi dengan vitamin A. Bergabung protein ini menstabilkan LSPA kompleks dengan T ₄. Penting untuk dicatat bahwa penyakit non-tiroid yang parah, dan juga puasa, disertai dengan penurunan kadar TBA serum yang cepat dan signifikan.

Albumin serum memiliki kadar protein yang paling kecil untuk hormon tiroid. Karena normal dengan albumin dikaitkan dengan tidak lebih dari 5% dari jumlah total hormon tiroid yang ada dalam serum, perubahan pada levelnya hanya memiliki sedikit efek pada konsentrasi yang kedua.

Seperti telah disebutkan, senyawa hormon dengan protein serum tidak hanya mencegah efek biologis dari T ₃ dan T ₄, tetapi juga sangat memperlambat laju degradasi. Hingga 80% dari T ₄ dimetabolisme oleh monodeyodirovaniya. Dalam kasus pelepasan atom yodium pada posisi 5'-th, T3 terbentuk, yang memiliki aktivitas biologis lebih banyak; Ketika yodium dipecah pada posisi 5, pT _{3 terbentuk}, yang aktivitas biologisnya sangat tidak signifikan. Monodeiodinasi T ₄ dalam satu atau posisi lain bukanlah proses yang tidak disengaja, namun diatur oleh sejumlah faktor. Namun, dalam kasus normal, deiodasi pada kedua posisi biasanya berlangsung pada tingkat yang sama. Sejumlah kecil T ₄ menjalani deaminasi dan dekarboksilasi untuk membentuk asam tetrayodtirouksusnoy serta asam sulfat dan terkonjugasi dengan asam glukuronat (dalam hati) sarat dengan ratna dengan ekskresi berikutnya dalam empedu.

Monodeyodirovanie T ₄ adalah kelenjar tiroid adalah sumber utama dari T ₃ dalam tubuh. Proses ini menyediakan hampir 80% dari 20-30 g T ₃ yang diproduksi per hari. Dengan demikian pangsa sekresi T ₃ oleh kelenjar tiroid tidak lebih dari 20% dari kebutuhan harian. Pembentukan Vnetireoidnoe Ts dari T ₄ dikatalisasi T ₄ 5'-deiodinase. Enzim dilokalisasi dalam mikrosom seluler dan membutuhkan kfaktor kelompok sulfhidril yang dikurangi. Dipercaya bahwa transformasi utama T ₄ ke Tg terjadi pada jaringan hati dan ginjal. T ₃ lebih lemah dari T ₄, terkait dengan protein serum, karena itu tunduk lebih degradasi cepat. Masa paruh hidupnya dalam darah kira-kira 30 jam, berubah menjadi 3,3'-T ₂ dan 3,5-T ₂; sejumlah kecil asam triiodothyroacetic dan triiodothyropropionic terbentuk, serta mengkonjugasi dengan asam sulfat dan glukuronat. Semua senyawa ini praktis tidak memiliki aktivitas biologis. Berbagai diiodothyronin kemudian diubah menjadi monoiodothyronines dan akhirnya untuk membebaskan tironin, yang ditemukan dalam urin.

Konsentrasi berbagai iodothyronine dalam serum orang sehat adalah, μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, tetrayodtirouksusnaya asam - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, asam triiodothyroacetic - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2.5.