Efek fisiologis hormon tiroid dan mekanisme aksi mereka

Hormon tiroid memiliki spektrum tindakan yang luas, namun sebagian besar efeknya mempengaruhi inti sel. Mereka dapat secara langsung mempengaruhi proses yang terjadi di mitokondria, dan juga di membran sel.

Pada mamalia dan manusia, hormon tiroid sangat penting untuk pengembangan sistem saraf pusat dan untuk pertumbuhan tubuh secara keseluruhan.

Sudah lama diketahui efek stimulasi hormon ini terhadap laju konsumsi oksigen (efek kalori) oleh keseluruhan organisme, serta oleh jaringan individu dan fraksi subselular. Peran penting dalam mekanisme efek kalori gen fisiologis T ₄ dan T ₃ dapat memainkan stimulasi sintesis protein enzim tersebut, yang selama operasi menggunakan energi adenosin trifosfat (ATP), misalnya, sensitif terhadap oubainu membran natrium-kalium-ATPase yang mencegah akumulasi ion natrium intraseluler. Hormon tiroid dalam kombinasi dengan adrenalin dan insulin dapat langsung meningkatkan ambilan kalsium dan peningkatan konsentrasi mereka asam adenosin monophosphoric siklik (cAMP) serta asam amino dan transportasi gula melintasi membran sel.

Peran khusus dimainkan oleh hormon tiroid dalam mengatur fungsi sistem kardiovaskular. Takikardia dengan tirotoksikosis dan bradikardi dengan hipotiroidisme adalah tanda karakteristik kelainan status tiroid. Ini (dan juga banyak lainnya) manifestasi penyakit tiroid untuk waktu yang lama dikaitkan dengan peningkatan nada simpatik di bawah pengaruh hormon tiroid. Namun, sekarang telah terbukti bahwa jumlah yang berlebihan dari yang terakhir di dalam tubuh menyebabkan penurunan sintesis epinefrin dan norepinephrine pada kelenjar adrenal dan penurunan konsentrasi katekolamin dalam darah. Dengan hipotiroidisme, konsentrasi katekolamin meningkat. Data tentang perlambatan degradasi katekolamin dalam kondisi kadar hormon tiroid berlebih di tubuh tidak dikonfirmasi. Kemungkinan besar, karena langsung (tanpa mekanisme adrenergik) tindakan hormon tiroid pada jaringan, sensitivitas yang terakhir terhadap katekolamin dan mediator perubahan pengaruh parasimpatis. Memang, dengan hipotiroidisme, peningkatan jumlah beta-adrenoreseptor di sejumlah jaringan (termasuk jantung) dijelaskan.

Mekanisme penetrasi hormon tiroid ke dalam sel belum cukup diteliti. Terlepas dari apakah difusi pasif atau transport aktif terjadi di sini, hormon ini menembus sel target dengan cukup cepat. Situs mengikat untuk T ₃ dan T ₄ ditemukan tidak hanya dalam sitoplasma, mitokondria dan inti, tetapi juga pada membran sel, tetapi dalam kromatin nuklir sel mengandung daerah yang paling memenuhi kriteria reseptor hormonal. Afinitas protein yang sesuai untuk berbagai analog T ₄ biasanya sebanding dengan aktivitas biologis yang terakhir. Tingkat kerja situs semacam itu dalam beberapa kasus sebanding dengan besarnya reaksi seluler terhadap hormon. Pengikatan hormon tiroid (terutama T3) di dalam nukleus dimediasi oleh protein kromatin nonhistone, yang massa molekulnya setelah pelarutan sekitar 50.000 dalton. Untuk aksi nuklir hormon tiroid, kemungkinan besar, tidak ada interaksi awal dengan protein sitosol yang diperlukan, seperti yang dijelaskan untuk hormon steroid. Konsentrasi reseptor nuklir biasanya terutama besar dalam jaringan dikenal sensitif terhadap hormon tiroid (lobus anterior hipofisis, hati), dan sangat rendah di limpa dan testis, yang dilaporkan tidak bereaksi terhadap T ₄ dan T ₃.

Setelah interaksi hormon tiroid dengan reseptor kromatin, aktivitas RNA polimerase meningkat dengan cepat dan pembentukan RNA dengan berat molekul tinggi meningkat. Hal ini menunjukkan bahwa, selain efek umum pada genom, Ts selektif dapat merangsang sintesis RNA yang mengkode produksi protein tertentu, seperti alpha2-macroglobulin di hormon pertumbuhan hati pada sel-sel hipofisis dan mungkin enzim mitokondria alpha-glycerophosphate dehidrogenase, dan enzim malat sitoplasma . Pada konsentrasi fisiologis hormon reseptor nuklir lebih dari 90% terikat T ₃, sedangkan T4 hadir di kompleks dengan reseptor dalam jumlah yang sangat kecil. Ini membenarkan pandangan sebagai T4 prohormon dan T ₃ sebagai hormon tiroid yang benar.

Peraturan sekresi. T ₄ dan T ₃ mungkin tidak hanya tergantung pada TSH hipofisis, tetapi juga pada faktor-faktor lain, khususnya konsentrasi iodida. Namun, pengatur utama aktivitas tiroid masih TSH, sekresi yang berada di bawah kontrol ganda: dari sisi TGH hipotalamus dan hormon tiroid perifer. Jika konsentrasi yang terakhir meningkat, reaksi TSH ke TRH ditekan. Sekresi TSH terhambat tidak hanya T ₃ dan T ₄, tapi faktor hipotalamus - somatostatin dan dopamin. Interaksi dari semua faktor ini menentukan regulasi fisiologis tiruan fungsi tiroid yang sangat baik sesuai dengan perubahan kebutuhan organisme.

TSH adalah glikopeptida dengan berat molekul 28.000 dalton. Ini terdiri dari 2 rantai peptida (subunit), dihubungkan oleh kekuatan non-kovalen, dan mengandung 15% karbohidrat; alpha-subunit TSH tidak berbeda dengan hormon polipeptida lainnya (LH, FSH, chorionic gonadotropin). Aktivitas biologis dan spesifisitas TSH disebabkan oleh subunit beta-nya, yang secara terpisah disintesis oleh tiroid kelenjar di bawah otak dan selanjutnya menempel pada subunit alfa. Interaksi ini terjadi dengan cepat setelah sintesis, karena butiran sekretori pada tirotrof mengandung dasarnya adalah hormon siap pakai. Namun, sejumlah kecil subunit individu dapat dilepaskan di bawah pengaruh TRH dalam rasio nonequilibrium.

Hipofisis TSH sekresi sangat sensitif terhadap perubahan konsentrasi T ₄ dan T ₃ dalam serum. Penurunan atau peningkatan konsentrasi ini bahkan sebesar 15-20% menyebabkan pergeseran timbal balik dalam sekresi TSH dan reaksinya terhadap TRH eksogen. Kegiatan T ₄ 5-deiodinase di kelenjar hipofisis sangat tinggi, sehingga serum T ₄ dalamnya berubah menjadi T ₃ lebih kuat daripada di organ lain. Ini mungkin mengapa pengurangan T ₃ (sambil mempertahankan konsentrasi normal T ₄ dalam serum), pendaftar pada penyakit netireoidnyh parah jarang menyebabkan peningkatan sekresi TSH. Hormon tiroid mengurangi jumlah reseptor TGH di kelenjar pituitari, dan efek penghambatannya pada sekresi TSH hanya sebagian tersumbat oleh penghambat sintesis protein. Penghambatan maksimum TSH sekresi terjadi lama setelah konsentrasi maksimum T ₄ dan T ₃ dalam serum. Sebaliknya, penurunan tajam pada tingkat hormon tiroid setelah pengangkatan kelenjar tiroid menyebabkan pemulihan sekresi TSH basal dan reaksinya terhadap TRH hanya beberapa bulan atau bahkan lebih belakangan. Hal ini perlu diperhitungkan saat menilai sumbu tiroid-tiroid pada pasien yang menjalani pengobatan untuk kelainan tiroid.

Stimulasi hipotalamus sekresi TSH - thyreoliberin (tripeptida pyroglutamylgystidilprolinamide) - hadir pada konsentrasi tertinggi di elevasi tengah dan nukleus arkuata. Namun, ditemukan di bagian lain otak, begitu pula di saluran cerna dan pulau pankreas, di mana fungsinya kurang dipahami. Seperti hormon peptida lainnya, TRH berinteraksi dengan reseptor membran sel pituitari. Jumlah mereka menurun tidak hanya di bawah pengaruh hormon tiroid, tetapi juga dengan peningkatan tingkat TRH itu sendiri ("peraturan penurunan"). TGH eksogen merangsang sekresi TSH tidak hanya, tapi juga prolaktin, dan pada beberapa pasien dengan akromegali dan penurunan fungsi hati dan ginjal kronis - dan pembentukan hormon pertumbuhan. Namun, peran TRH dalam regulasi fisiologis dari sekresi hormon ini tidak terbentuk. Masa paruh TRH eksogen dalam serum manusia sangat kecil - 4-5 menit. Hormon tiroid mungkin tidak mempengaruhi sekresinya, namun masalah regulasi yang terakhir tetap tidak dieksplorasi.

Selain efek penghambatan somatostatin dan dopamin pada sekresi TSH, itu dimodulasi oleh sejumlah hormon steroid. Jadi, estrogen dan kontrasepsi oral meningkatkan reaksi TSH terhadap TRH (mungkin karena peningkatan jumlah reseptor TRH pada membran sel pituitari anterior), membatasi efek penghambatan agen dopaminergik dan hormon tiroid. Dosis glukokortikoid farmakologis mengurangi sekresi TSH basal, reaksinya terhadap TGH dan kenaikannya pada jam malam. Namun, signifikansi fisiologis semua modulator sekresi TSH ini tidak diketahui.

Jadi, dalam sistem regulasi fungsi tiroid, tirotrof dari lobus anterior kelenjar pituitary menempati tempat sentral, mensekresikan TSH. Yang terakhir mengendalikan sebagian besar proses metabolisme dalam tiroid parenkim. Efek akut utamanya berkurang menjadi stimulasi produksi dan sekresi hormon tiroid, dan kronis - terhadap hipertrofi dan hiperplasia kelenjar tiroid.

Pada permukaan membran tirotoksik ada spesifik untuk subunit alpha dari reseptor TSH. Setelah interaksi hormon, urutan reaksi standar kurang lebih untuk hormon polipeptida terbentang bersamaan dengan mereka. Kompleks hormon-reseptor mengaktifkan adenilat siklase yang terletak di permukaan bagian dalam membran sel. Protein yang mengikat nukleotida guanyl, kemungkinan besar, memainkan peran interfacing dalam interaksi kompleks reseptor hormon dan enzim. Penentu stimulasi pengaruh reseptor siklase, mungkin (hormon 3-subunit-tsa. Banyak efek TTG, tampaknya dimediasi oleh pembentukan cAMP dari ATP oleh aksi adenilat siklase. Meskipun diperkenalkan kembali TTG terus mengikat reseptor thyrocytes, tiroid untuk dari periode tertentu adalah refrakter untuk pemberian hormon secara berulang. Mekanisme autoregulasi reaksi cAMP pada TSH tidak diketahui.

Dibentuk oleh aksi TSH cAMP berinteraksi dengan sitosol cAMP mengikat subunit protein kinase, yang mengarah ke perpisahan mereka dari subunit katalitik dan aktivasi yang terakhir, yaitu. E. Dalam fosforilasi beberapa substrat protein yang mengubah aktivitas mereka dan dengan demikian metabolisme semua sel. Di kelenjar tiroid, ada juga fosfatase fosfotrotein, yang mengembalikan keadaan protein yang sesuai. Tindakan kronis TSH menyebabkan peningkatan volume dan tinggi epitel tiroid; Kemudian jumlah sel folikel juga meningkat, yang menyebabkan tonjolan mereka menjadi koloid. Dalam budaya thyreosit, TSH mempromosikan pembentukan struktur mikrofungsional.

TSH pertama kali mengurangi kemampuan berkonsentrasi iodida kelenjar tiroid, mungkin karena peningkatan permeabilitas membran cAMP yang menyertai depolarisasi membran. Namun, efek kronis TSH secara dramatis meningkatkan penyerapan iodida, yang, tampaknya, secara tidak langsung dipengaruhi oleh peningkatan sintesis molekul pembawa. Dosis besar iodida tidak hanya menghambat transportasi dan pengorganisasian yang terakhir, namun juga mengurangi respons cAMP terhadap TSH, walaupun tidak mengubah efeknya pada sintesis protein pada kelenjar tiroid.

TTG secara langsung merangsang sintesis dan iodinasi tiroglobulin. Di bawah pengaruh TTG, konsumsi oksigen oleh kelenjar tiroid meningkat dengan cepat dan tajam, yang mungkin karena tidak begitu banyak peningkatan aktivitas enzim oksidatif karena peningkatan ketersediaan adenin diphosphate acid-ADP. TSH meningkatkan tingkat total nukleotida piridin dalam jaringan tiroid, mempercepat sirkulasi dan sintesis fosfolipid di dalamnya, meningkatkan aktivitas Ar fosfolipase, yang mempengaruhi jumlah prekursor asam prostaglandin - arakidonat.

Katekolamin merangsang aktivitas adenilat siklase dan protein kinase tiroid, tetapi efek khusus mereka (stimulasi pembentukan tetesan koloid dan sekresi T ₄ dan T ₃ ) yang jelas hanya pada konten berkurang TTG latar belakang. Selain tindakan pada thyreocytes, katekolamin mempengaruhi aliran darah di kelenjar tiroid dan mengubah pertukaran hormon tiroid di pinggiran, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi fungsi sekretoriknya.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]