Diagnostik sindrom produksi ektopik ACTH

Adanya sindrom produksi ektopik ACTH dapat dicurigai dengan pesatnya pertumbuhan pada pasien kelemahan otot dan hiperpigmentasi yang khas. Sindrom ini sering berkembang antara usia 50 dan 60 tahun dengan frekuensi yang sama pada pria dan wanita, sementara penyakit Itenko-Cushing dimulai antara 20 dan 40 tahun, dan pada wanita 3 kali lebih mungkin dibandingkan pada pria. Dia dalam kebanyakan kasus sakit karena wanita setelah melahirkan. Sindrom produksi AKTG ektopik, yang disebabkan oleh karsinoma sel telur, sebaliknya, lebih sering terjadi pada perokok muda. Tidak jarang sindrom produksi ektopik ACTH diamati pada anak-anak dan orang lanjut usia.

Sebuah kasus yang jarang terjadi dari sindrom produksi ektopik hormon adrenokortikotropik, yang disebabkan oleh nefroblastoma, dijelaskan pada seorang gadis Jepang berusia 5 tahun. Dalam waktu 2 bulan anak mengembangkan obesitas cushingoid, kebulatan wajah, penggelapan kulit, perkembangan seksual tetap sesuai dengan usia. Tekanan darah arteri naik menjadi 190/130 mmHg. Kandungan potassium dalam plasma adalah 3,9 mmol / l. Kenaikan yang signifikan pada 17-ACS dan 17-CS dalam urine harian terdeteksi. Pielografi intravena menunjukkan adanya pelanggaran konfigurasi ginjal kiri, dan pada arteriografi ginjal selektif, pelanggaran sirkulasi darah bagian bawahnya terdeteksi. Operasi menghilangkan tumor - nefroblastoma, metastasis tidak terdeteksi. Tumor tersebut mensintesis aktivitas "besar" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorphin dan aktivitas melepaskan kortikotropin. Setelah diangkatnya tumor ginjal, gejala hypercorticosis mengalami regresi, dan fungsi kelenjar adrenal dinormalisasi.

Diagnosis sindrom produksi AKTH ektopik terdiri dari manifestasi klinis penyakit, penentuan fungsi sistem hipotalamus-adrenal dan diagnosis topikal tumor ektopik.

Gambaran klinis hiper-kortikosteroid, karakteristik tumor ektopik, adalah tidak adanya obesitas, kelemahan otot yang diucapkan, hiperpigmentasi pada kulit, pembengkakan wajah, ekstremitas, gejala keracunan kanker. Dalam kasus perkembangan sindrom produksi ektopik ACTH dengan manifestasi khas hiperkaportisme, penyakit ini berkembang dalam beberapa bulan dan bersifat parah. Pada beberapa pasien, penyakit ini bisa berkembang perlahan, seperti pada hipofisis. Ini varian dari perjalanan klinis sindrom sekresi ektopik ACTH dikaitkan dengan jenis sekresi tumor, karena tumor ektopik dapat mengeluarkan bentuk ACTH dengan aktivitas yang lebih besar dan lebih sedikit daripada ACTH.

Fungsi adrenal pada sindrom sekresi ektopik hormon adrenokortikotropik ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam urine 17 dan ACS 17-KS, tingkat yang sangat tinggi kortisol dalam plasma dan peningkatan tingkat corticosterone dan sekresi kortisol dibandingkan dengan bentuk-bentuk hiperkortisolisme. Jika tingkat sekresi kortisol berfluktuasi sekitar 100 mg / hari selama penyakit Itenko-Cushing, maka 200-300 mg / hari untuk tumor ektopik.

Isi plasma ACTH merupakan indikator penting untuk diagnosis sindrom ektopik. Tingkatnya biasanya naik dari 100 sampai 1000 pg / ml dan di atas. Hampir sepertiga pasien dengan sindrom sekresi ektopik ACTH dapat mengalami peningkatan yang sama pada tingkat hormon ini seperti pada kasus penyakit Itenko-Cushing.

Dalam rencana diagnostik, peningkatan kandungan kortikotropin di atas 200 pg / ml dan hasil penentuan kadar adrenokortikotropik selektif di berbagai vena sangat penting dalam sindrom produksi ACTH ektopik. Peran penting dalam diagnosis sindrom produksi ektopik ACTH adalah rasio konsentrasi ACTH yang diperoleh dengan kateterisasi sinus temporal yang lebih rendah sampai tingkat hormon yang ditentukan secara simultan di pembuluh darah perifer. Indikator untuk tumor ektopik adalah 1,5 dan lebih rendah, sedangkan pada kasus penyakit Itenko-Cushing bervariasi dari 2,2 sampai 16,7. Penulis percaya bahwa penggunaan indeks ACTH yang diperoleh pada sinus temporal inferior lebih dapat diandalkan daripada pada vena jugularis.

Untuk diagnosis topikal tumor ektopik, kateterisasi retrograde pada vena cava inferior dan superior digunakan, dan darah yang diambil dari kelenjar adrenal kanan dan kiri ditarik terpisah. Studi kandungan ACTH dalam sampel ini memungkinkan untuk mendeteksi tumor ektopik.

Sindrom ektopik ACTH yang disebabkan oleh tumor medula kelenjar adrenal dideteksi dengan menentukan kandungan ACTH pada darah vena yang diperoleh dengan kateterisasi retrograd vena kava inferior. Hal itu menunjukkan bahwa tumor tersebut mengeluarkan ACTH dan MCG. Pada pembuluh darah yang mengalir dari kelenjar adrenal yang tepat, tingkat ACTH lebih tinggi dari pada yang kiri. Diagnosis ditegakkan: tumor kelenjar adrenal yang tepat. Pemeriksaan histologis menunjukkan paraganglioma, berasal dari medula adrenal, dan hiperplasia lapisan korteks kelenjar adrenal. Pelokalan sindrom sekresi ektopik ACTH di mediastinum, kelenjar tiroid, pankreas dan organ lainnya dimungkinkan dalam penentuan ACTH dalam darah yang diperoleh dengan menguras sistem vena pulmonal dan limpa. Dengan tumor ektopik disertai dengan hiperkaportisme, biasanya tidak ada reaksi sistem hipofisis-adrenal terhadap pemberian deksametason, metameterron, dan lisin-vasopresin. Hal ini disebabkan fakta bahwa tumor secara otonom rahasia ACTH, yang pada gilirannya merangsang sekresi hormon oleh korteks adrenal dan menyebabkan hiperplasianya. Hiperkortisolemia menghambat sekresi ACTH hipofisis. Oleh karena itu, setelah pengenalan kortikosteroid eksogen (deksametason) dan stimulan ACTH (metopirona dan lisin-vasopressin) sekresi hormon adrenokortikotropik di sebagian besar pasien dengan sindrom produksi ACTH ektopik tidak diaktifkan atau terhambat. Namun, ada laporan tentang sejumlah kasus di mana pasien dengan tumor ektopik dapat mengurangi ACTH dalam darah dan 17-ACS dalam urin dengan dosis tinggi deksametason dosis tinggi dan oral. Beberapa pasien merespons pemberian methopyrone. Reaksi positif terhadap dexamethasone dan methopyrone dicatat saat tumor ektopik mengeluarkan kortikoliberin. Hal ini disebabkan dua alasan: pelestarian hubungan hipotalamus-hipofisis dan kemungkinan sel tumor primer untuk merespons metopiron, yaitu penurunan kadar kortisol dalam plasma.

Pada pasien dengan kanker usus besar, produksi kortikoliberin terdeteksi, yang pada gilirannya merangsang kortikotropik kelenjar pituitari, dan ini menyebabkan pelestarian kemampuan hipofisis untuk merespons penurunan tingkat kortisol yang disebabkan oleh pengangkatan methopyrone. Penulis juga menyarankan penjelasan kedua tentang tanggapan positif pasien terhadap obat ini. Faktor penurun kortikotropin, yang dihasilkan oleh tumor ektopik, merangsang sekresi ACTH di dalamnya, yang menyebabkan hiperplasia adrenal. Hypercortisolemia benar-benar menekan fungsi hipotalamus-hipofisis. Oleh karena itu, peningkatan ACTH dalam menanggapi metopirone tidak terjadi pada tingkat kelenjar pituitari, namun pada tumor (dalam kasus ini, untuk kanker usus besar). Skema hipotetis hubungan fisiologis yang mungkin terjadi pada tumor ektopik antara sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal dan tumor yang menghasilkan KRG-ACTH diberikan. Dengan kondisi ini, hormon tumor secara bersamaan merangsang fungsi kelenjar pituitari dan kelenjar adrenal di tubuh pasien. Dengan demikian, fungsinya dipengaruhi oleh stimulasi ganda - ACTH pituitari dan tumor. Prinsip "umpan balik" tidak dikecualikan antara tumor dan kelenjar adrenal. Kompleksitas diagnosis sindrom produksi ektopik ACTH juga bahwa pada beberapa tumor ada sekresi periodik kortikotropin dan kortikosteroid. Mekanisme fenomena ini belum sepenuhnya dipelajari, namun dikaitkan dengan perkembangan tumor yang tidak merata atau dengan perdarahan yang terjadi pada tumor ektopik. Ada beberapa kasus sekresi hormon periodik oleh sel karsinoid paru-paru, timus dan pheochromocytoma.

Ada kemungkinan bahwa siklisitas sekresi yang diamati pada tumor dengan produksi ACTH ektopik mempengaruhi hasil pengujian dengan deksametason dan metokron. Oleh karena itu, interpretasi data yang didapat terkadang sulit, misalnya dengan peningkatan kortikosteroid yang paradoks dalam penunjukan deksametason.

Diagnosis topikal tumor ektopik sangat kompleks. Selain penentuan ACTH secara selektif, berbagai metode pemeriksaan sinar X dan tomografi dihitung untuk tujuan ini. Penelusuran harus dimulai dengan studi tentang dada sebagai wilayah lokalisasi tumor ektopik yang paling sering. Untuk menentukan kelompok utama tumor pada dada (paru-paru dan bronkus), pemeriksaan tomografi paru-paru digunakan. Seringkali fokus pada kanker ovarium pada organ ini sangat kecil, buruk dan terlambat didiagnosis, seringkali setelah dikeluarkannya kelenjar adrenal, 3-4 tahun setelah onset sindrom ini. Tumor mediastinum (thymoma, chemodectomes) biasanya terlihat pada radiografi lateral atau terdeteksi dengan menggunakan computed tomography. Tumor tiroid terdeteksi saat memindai dengan ¹³¹ 1 atau teknesium sebagai daerah "dingin". Dalam setengah kasus tumor yang dilokalisasi di dada, kanker paru-paru sel oat terdeteksi, tempat kedua dalam frekuensi tumor timus, kemudian bronchial carcinoid.

Diagnosis dan pengobatan pasien yang sindrom ACTH ektopik disebabkan oleh tumor pankreas yang kompleks. Seringkali tumor merupakan temuan yang tidak disengaja. Gejala penyakit ini memiliki sejumlah karakteristik. Dengan demikian, pada pasien dengan sindrom kanker karsinoid dan pankreas Cushing dengan beberapa metastasis dalam beberapa bulan dikembangkan gejala Cushing dinyatakan, yang salah satu manifestasi adalah alkalosis hipokalemi, hiperpigmentasi kulit, kelemahan otot yang progresif. Penurunan tajam potasium dalam serum darah dapat dijelaskan oleh tingginya tingkat sekresi kortisol (10 kali lebih banyak daripada yang sehat) dan kortikosteron (4 kali lebih tinggi dari normal).

Diagnosis banding sindrom produksi ektopik ACTH. Manifestasi klinis hypercorticism serupa untuk etiologi penyakit yang berbeda - penyakit Izenko-Cushing, tumor kelenjar adrenal - glukosteroma dan sindrom AKTG ektopik. Setelah 45 tahun Anda bisa mencurigai sumber hypercorticism lain, dan bukan penyakit Itenko-Cushing. Pigmentasi intensif dan hipokalemia yang diucapkan hampir selalu sesuai dengan sindrom produksi ektopik ACTH, walaupun pada 10% pasien hiperpigmentasi terjadi pada kasus penyakit Itenko-Cushing. Pada pasien dengan tumor korteks adrenal, tidak pernah terjadi. Dinyatakan hipokalemia dapat terjadi baik pada kasus penyakit Izenko-Cushing, dan dengan glucosteroma pada pasien berat.

Kriteria diagnostik diferensial untuk hypercortisy

Indikator	Penyakit Itenko-Cushing	Kortikosteroma	Sindrom produksi ektopik ACTH
Manifestasi klinis hypercortisy	Disajikan	Disajikan	Bisa diungkapkan tidak sepenuhnya
Usia pasien	20-40 tahun	20-50 tahun	40-70 tahun
Melasma	Sedikit terekspresikan, langka	Hilang	Intensif
Kalium dalam plasma	Normal atau dikurangi	Normal atau dikurangi	Secara signifikan berkurang
ACTH dalam plasma	Sampai 200 pg / ml	Tidak ditentukan	100-1000 pg / ml
Kortisol dalam plasma	Meningkat 2-3 kali	Meningkat 2-3 kali	Meningkat 3-5 kali
17-OC dalam urin	Meningkat 2-3 kali	Meningkat 2-3 kali	Meningkat 3-5 kali
Reaksi deksametason	Positif atau negatif	Negatif	Positif atau negatif
Reaksi terhadap metopyrone	Positif atau negatif	Negatif	Positif atau negatif

Kriteria diagnostik yang lebih akurat adalah penentuan ACTH dalam plasma. Dengan penyakit Isenko-Cushing, kadar hormon sering meningkat pada siang hari dan di malam hari dan, secara umum, tidak meningkat di atas 200 pg / ml. Pada pasien dengan tumor korteks adrenal, ACTH tidak terdeteksi, atau tetap berada dalam batas normal. Dengan sindrom produksi ektopik, indeks ACTH-konten hormon adrenokortikotropik pada kebanyakan pasien di atas 200 pg / ml. Dalam kasus penyakit Itenko-Cushing, peningkatan yang signifikan pada kandungan ACTH ditemukan pada vena jugularis dan sinus temporal, sedangkan pada tumor ektopik, deteksi konsentrasi ACTH yang tinggi dalam vena bergantung pada lokasi tumor.

Kandungan kortisol dalam plasma dan urin dan 17-ACS dalam urin sama-sama meningkat pada kasus penyakit Itenko-Cushing dan glukosteroma dan meningkat secara signifikan pada pasien dengan sindrom produksi AKTH ektopik. Yang sangat penting untuk diagnosis banding adalah tes dengan deksametason dan methopyron.

Pada sebagian besar pasien dengan penyakit Isenko-Cushing, deksametason 2 mg diberikan 4 kali sehari selama 2 hari dan tingkat 17-ACS dalam urine menurun lebih dari 50%, namun pada 10% pasien, respons ini tidak diamati. Dengan glucosteromes, penurunan kandungan 17-ACS setelah pemberian dexamethasone tidak terjadi. Pada pasien dengan sindrom produksi ektopik, reaksi ACTH terhadap deksametason, seperti pada tumor adrenokortikal, bersifat negatif, namun beberapa di antaranya mungkin positif. Reaksi terhadap metopyron pada kebanyakan pasien dengan penyakit Isenko-Cushing adalah positif, namun pada 13% pasien dimungkinkan untuk memiliki reaksi negatif. Dengan glucosteroma - selalu negatif, dengan tumor ektopik, biasanya bersifat negatif, namun pada beberapa pasien ada juga yang positif.

Tidak dalam semua kasus hypercorticism adalah mudah untuk menemukan penyebab yang menyebabkannya. Sebagai contoh, sangat sulit untuk menempatkan diagnosis banding antara karsinoma kelenjar pituitari dan sindrom produksi ektopik ACTH. JD Fachinie dkk. Mengamati pasien dengan tumor ganas kelenjar pituitari, namun dengan data klinis dan laboratorium, seperti pada sindrom produksi ACTH ektopik. Pada pria paruh baya dengan latar belakang penurunan berat badan, tekanan darah meningkat, melasma umum, alkalosis hipokalemik, hiperglikemia, peningkatan kortisol bebas yang signifikan dalam urin dan ACTH dalam plasma. Tingkat kortisol dalam plasma dan 17-ACS dalam air seni meningkat secara paradoks dengan pemberian deksametason dan berubah secara normal dengan pengangkatan methopyrone. Isi ACTH pada vena jugular dan peripheral adalah sama. Pada pneumoencephalography dan angiografi karotid, tumor pelana Turki dengan pertumbuhan suprasal terdeteksi. Pada pemeriksaan histologis tumor yang diangkat, adenoma basofilik degranulasi pituitari dengan gambaran sitologis karsinoma ditemukan. Jadi, dalam kasus ini, penyakit Itenko-Cushing disebabkan oleh tumor ganas kelenjar pituitari.

Gejalanya sama seperti pada sindrom produksi AKTH ektopik. Data pneumoencephalography diperbolehkan untuk mendiagnosis dengan benar.

Sama sulitnya membedakan glucosteroma dengan sindrom produksi AKTH ektopik. DE Schteingart dkk. Menggambarkan pasien pada usia 41 tahun dengan klinik sindrom Isenko-Cushing. Penyebab hiperkortisolemia adalah tumor medulla adrenal yang mengeluarkan ACTH. Deteksi kelenjar adrenal hiperplastik dan penentuan ACTH pada pembuluh darah yang mengalir dari adrenalin memungkinkan untuk menentukan tumor medula adrenal.

Diagnosis banding antara penyakit Ithenko -Cushing, glucosteroma dan tumor ektopik terkadang sangat sulit. Pada beberapa pasien itu bisa diberikan bertahun-tahun setelah adrenalektomi. Untuk semua bentuk hypercorticism, diagnosis awal diperlukan, karena hiperkortisolemia adalah ancaman besar bagi tubuh. Tumor ektopik ditandai dengan jalur ganas dan metastasis. Diagnosis akhir sindrom produk ektopik ACTH membatasi tindakan terapeutik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]